O linfoma primário do sistema nervoso central é uma forma clinicamente rara de linfoma extra-nodal não-Hodgkin (linfoma não-Hodgkin, NHL) que invade principalmente o parênquima cerebral, com envolvimento raro da membrana cérebro-espinhal, medula espinal e olhos, e é responsável por 1% a 2% dos linfomas não-Hodgkin [1] e 3,10% dos tumores cerebrais primários [2]. Já sabemos isso.
(1) A imunodeficiência é um factor de risco definido para linfoma primário do SNC, e a sua incidência é milhares de vezes maior na população com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) do que na população geral [3], e é também elevada em doentes com outros tipos de imunodeficiência e em doentes com medicamentos imunossupressores a longo prazo [4].
(2) Os doentes com linfoma primário imunocompetente do SNC tendem a apresentar uma única lesão intracraniana, enquanto que quase todos os doentes com SIDA têm lesões múltiplas.
(3) Em doentes imunocompetentes com linfoma primário do SNC, o fenótipo difuso de grandes células B representa 90% de todos os tipos histológicos, sendo os restantes fenótipos das células B ou T.
(4) O prognóstico global do linfoma primário do SNC é pior que o do linfoma sistémico quando a histologia é a mesma; e alguns dos principais agentes quimioterápicos utilizados para o linfoma sistémico, como a adriamicina e a ciclofosfamida, são ineficazes para o linfoma primário do SNC. Sendo um tumor altamente maligno do sistema nervoso central, linfoma primário do SNC, a neurocirurgia é frequentemente apenas uma etapa de diagnóstico e o seu tratamento é principalmente uma combinação de drogas citotóxicas, radioterapia e imunoterapia.
Actualmente, o modelo de diagnóstico e tratamento do linfoma primário do SNC na China é um tratamento abrangente com a neurocirurgia como principal e multidisciplinar participação. Assim, a compreensão do neurocirurgião sobre a patogénese, diagnóstico, tratamento e regressão da doença terá sem dúvida um impacto directo no nível de diagnóstico e tratamento do linfoma primário do SNC. Embora o linfoma primário do SNC esteja bem documentado na literatura profissional, os clínicos podem ainda estar confusos quanto a isso.
(1) Em que é que o linfoma primário do SNC é diferente do linfoma sistémico? (1) Como é que o linfoma primário do SNC difere do linfoma sistémico? Onde ocorre e como é que entra no sistema nervoso central?
(2) É necessária uma biópsia para confirmar o diagnóstico de linfoma primário do SNC? Existe algum biomarcador específico?
(3) Como pode a MRI funcional ajudar no diagnóstico diferencial e na determinação do resultado?
(4) Qual é a escolha e combinação de radioterapia, quimioterapia e as suas novas terapias? Como podem os linfomas primários do SNC refractários e recorrentes ser remediados terapeuticamente? Este artigo tentará rever estas questões, citando os últimos avanços da investigação básica e clínica.
I. Diferenças entre o linfoma primário do SNC e o linfoma sistémico a nível celular e molecular
Embora o linfoma primário do SNC tenha algumas das características do linfoma extracraniano, tem o seu próprio padrão único de expressão genética e proteica, e a nível celular e molecular, o linfoma primário do SNC é diferente do linfoma sistémico.
1. CNSlargeB-celllymphoma (CNSLBCL) e systemiclargeB-celllymphoma (SLBCL) partilham algumas marcas fenotípicas imunomoleculares comuns, mas as suas características biológicas são diferentes. Existem dois subtipos de linfoma maligno sistémico de grandes células B: o tipo de célula B derivada do centro germinal e o tipo de célula B periférica activada [5]. Os linfomas de células B de origem central germinal expressam o imunomarcador BCL-6 (B-celllymphoma6protein) e têm um prognóstico clínico significativamente melhor do que os linfomas periféricos de células B activados. O CNSLBCL também tem uma tendência para expressar BCL-6, mas o prognóstico clínico é muito pior do que o do linfoma de células B derivado do centro germinal. Estudos de sequenciamento de ADN revelaram a presença de uma forma comum de mutação somática na região da variável imunoglobulina das células CNSLBCL, sugerindo que embora as células tumorais expressem BCL-6, uma molécula específica do linfoma de células B derivado do centro germinal, elas não expressam BCL-6. CNSLBCL também expressa frequentemente o marcador fenótipo imunomolecular MUM-1 (Mutatedmelanoma-associatedantigen1), um linfoma periférico activado do tipo de células B, enquanto A MUM-1 nunca é expressa em linfomas do tipo de células B de origem central germinal [7].
2. os grandes linfomas de células B do SNC têm padrões de expressão genética diferentes dos grandes linfomas sistémicos de células B.
O estudo microarray revelou que pelo menos 100 genes foram upregulados nos linfomas das células B do SNC em comparação com os grandes linfomas sistémicos das células B, incluindo MYC e PIM1, bem como alguns proto-oncogenes que foram mutados nos linfomas primários do SNC [8]. A expressão STAT6 também está aumentada nas células linfoma primárias do SNC e células endoteliais vasculares, e STAT6 é um mediador a jusante da sinalização da IL-4. Em pacientes com linfoma primário do SNC tratados com doses elevadas de metotrexato (MTX), a expressão STAT6 prevê a progressão precoce do tumor e a redução da sobrevivência do paciente. Alguns produtos genéticos diferentemente expressos no SNC primário e linfomas sistémicos são componentes da matriz extracelular no tecido cerebral e não são necessários para o microambiente dos gânglios linfáticos, tais como osteopontino, tipo quitinase-31, colagénio,tipoVI,alfa1 (colagénio,tipoVI,alfa1), lamina,alfa4). A upreciação diferencial do RGS13 nos linfomas primários do SNC também é notável, uma vez que esta proteína desempenha um papel regulador na resposta a factores quimiotácticos. Há também alterações genéticas específicas nos linfomas primários do SNC. Por exemplo, 40% das lesões do linfoma primário do SNC têm deleções do gene CDKN2A, que codifica a oncoproteína p14ARF14 [9]. p14ARF14 actua para promover a estabilização do gene TP53 e inactiva certas quinases dependentes do ciclo para inibir o ciclo celular. Em 20% a 40% dos doentes com linfoma primário do SNC, ocorre a inactivação do gene TP53, enquanto que as mutações do gene TP53 são raras. Isto sugere a importância da p14ARF14 na patogénese do linfoma primário do SNC [10]. Foram também observadas alterações no cromossoma 12q em doentes com linfoma primário do SNC, e genes do ciclo celular como o murinoubleminute2 (MDM2) com quinase dependente da ciclina4 (CDK4) e o oncogene GLI1 são aqui localizados [11]. 66 A eliminação do cromossoma 6q está presente em 66% das lesões do linfoma primário do SNC e está associada a uma expressão reduzida da proteintirosinefosfatase,tipo receptor,K (PTPRK), uma oncoproteína candidata. A análise de supressão heterozigótica, supressão 6q prevê uma sobrevivência mais curta em doentes com linfoma primário do SNC [12].
3, linfócitos malignos e linfócitos B têm tropismo do SNC.
Os linfomas primários e secundários do SNC diferem na sua ocorrência. É mais razoável especular que os linfomas sistémicos formam focos secundários no SNC como resultado de células malignas que se encontram e invadem o SNC, enquanto que nos linfomas primários do SNC, os linfócitos B que entram no SNC são estimulados a transformarem-se por proliferação e causam linfomas monoclonais devido à falta de supressão de células T no SNC.
O papel da Bcell-attractingchemokine-1 (BCA-1) (codificada pelo gene CXCL13) é promover a nidificação de linfócitos B em órgãos linfóides secundários, incluindo o cérebro e a medula espinal. A quimiocina BCA-1 demonstrou recentemente ser amplamente expressa em linfomas primários do SNC [13], e o gene receptor do BCA-1, CXCR5, também foi encontrado a ser coexpresso em células tumorais, sugerindo que as células do linfoma do SNC são sensíveis à sinalização do BCA-1 [14]. Além disso, os linfomas do SNC também expressam outra quimiocina, o factor-1 derivado de células estromáticas (SDF-1) (codificado pelo gene CXCL12) e o seu receptor a níveis elevados [10]. Além das quimiocinas, as células sistémicas B podem presumivelmente expressar moléculas de adesão específicas que facilitem a introdução no SNC, mas até à data nenhuma molécula de adesão específica foi identificada nos linfomas primários do SNC. A estreita associação entre o desenvolvimento do linfoma primário do SNC e o EBV é observada principalmente nos doentes com SIDA e nos que sofrem de imunossupressão a longo prazo [15]. Na SIDA, as células B infectadas com EBV desenvolvem uma proliferação descontrolada e sofrem uma transformação maligna devido à perda da supressão pelas células T normais. Não só o EBV tem um papel no tropismo do SNC nos linfomas primários do SNC na condição da SIDA, mas também os pacientes com NHL sistémica que testam positivo para EBV e também têm SIDA têm mais probabilidades de ter envolvimento do SNC em comparação com aqueles que são EBV negativos. Em doentes imunocompetentes, o linfoma primário do SNC não está associado à infecção por EBV.
II. procedimentos-chave no diagnóstico do linfoma maligno do sistema nervoso central
O linfoma maligno do SNC carece de uma apresentação clínica característica e a imagem é muitas vezes necessária para o diagnóstico diferencial. As ferramentas de diagnóstico definitivo incluem imagens cranianas de alta resolução e imagens adicionais destinadas a excluir o linfoma sistémico, análise patológica de amostras de tumor obtidas por biopsia estereotáxica de tecido cerebral, e citologia do fluxo de líquido cefalorraquidiano ou análise citológica. A biopsia vítrea ajuda a confirmar o diagnóstico de linfoma intra-ocular.
1. diagnóstico por imagem do linfoma primário do sistema nervoso central
A apresentação imagiológica do linfoma primário do SNC tem a sua própria base patológica. O linfoma primário do SNC tem fibras reticulares abundantes, um grande núcleo rico em cromatina, pouco citoplasma e falta de organelas, e ribossomas abundantes, pelo que o conteúdo de água celular é baixo. A infiltração de células tumorais do tipo manguito perivascular leva a danos endoteliais e à ruptura da barreira hemato-encefálica.
(1) Ressonância magnética convencional: linfoma primário no cérebro mostra tipicamente sinal igual ou ligeiramente baixo em T1WI e sinal ligeiramente baixo, igual ou alto em T2WI, enquanto as sequências FLAIR mostram sinal ligeiramente alto ou alto e são mais altas do que o sinal T2WI correspondente. A melhoria do contraste aparece frequentemente como uma melhoria homogénea marcada do contraste em resultado da ruptura da barreira hematoencefálica, permitindo que o contraste penetre no espaço extracelular. É importante notar que o linfoma cerebral é um tumor infiltrativo e o aumento da lesão é apenas na parte do tumor onde a barreira hemato-encefálica foi perturbada, enquanto a parte do tumor que foi infiltrada pelas células tumorais mas não causou a perturbação da barreira hemato-encefálica não mostra aumento, mesmo que os sinais T1WI e T2WI não sejam anormais. As sequências T2WI e FLAIR podem demonstrar áreas tumorais não potenciadoras e edema cerebral de origem vascular.
(2) Imagem funcional: A imagem funcional tem vindo a desempenhar um papel cada vez mais importante no diagnóstico diferencial, resultado e prognóstico de tumores intracranianos e está gradualmente a ganhar aceitação clínica.
(1) Imagem por difusão de ressonância magnética (RM): No DWI, o sinal pode ser ligeiramente elevado ou elevado, ou igual, mas o primeiro é mais comum. Os padrões DWI e ADC estão relacionados com a abundância de fibras reticulares nos linfomas primários do SNC, a grande razão nucleo-plasmática, e a difusão restrita de moléculas de água devido à densidade de células tumorais e ao pequeno espaço extracelular. Como as células do linfoma maligno estão bem organizadas e as lesões não tratadas com hormonas esteróides raramente sofrem degeneração cística e necrose, os seus valores de ADC são geralmente inferiores aos dos tumores neuroepiteliais de alto grau, e embora ainda não exista um limiar aceite de ADC para distinguir entre os dois, as lesões com valores de ADC mais baixos tendem a ser diagnosticadas como linfomas malignos do cérebro. Num modelo rato de linfoma não-Hodgkin, os valores de ADC estão associados à proliferação de células tumorais e também a alterações na densidade de células tumorais induzidas durante o tratamento e resposta ao tratamento [16]. valores baixos de ADC indicam uma alta densidade de células tumorais e uma sobrevivência curta no linfoma primário do SNC [17]; os valores de ADC também podem ser usados para prever a eficácia da quimioterapia em pacientes com linfoma primário do SNC.
Imagem de perfusão: Tanto a perfusão por TC como a MRI (PWI) ponderada pela perfusão podem reflectir as alterações hemodinâmicas causadas pelo tumor, e os indicadores normalmente utilizados incluem o volume de sangue cerebral (CBV) e a superfície permeável (PS). A perfusão por TC é mais precisa do que a PWI, mas a PWI é mais amplamente utilizada devido à utilização pré-operatória da RM para tumores cerebrais. Histologicamente, o linfoma primário do SNC caracteriza-se por uma infiltração vascular-centrada das células tumorais, frequentemente combinada com a oclusão de pequenos vasos e danos no endotélio, resultando na ruptura da barreira hemato-encefálica. Isto pode ser distinguido de tumores neuroepiteliais de alto grau.
(iii) Espectroscopia de ressonância magnética: Linfomas primários do SNC mostram diminuição do N-acetilaspartate (NAA) e aumento dos picos de lípidos, lactato e colina na magneticresonancepectroscopia (MRS), mas não são específicos, tornando a MRS por si só difícil de distinguir de outras malignidades. outras malignidades. O MRS e o PET podem ser utilizados como um complemento à imagem anatómica em caso de tumor residual ou de regressão da doença.
Com o tratamento do linfoma primário do SNC, a elevação do DWI devido à limitação da difusão das moléculas de água pode resolver-se em poucos dias, e a intensidade e extensão do aumento do contraste da RMN é reduzida e depois desaparece ou pequenos fragmentos permanecem, enquanto as imagens FLAIR, embora reduzidas em extensão, continuam a mostrar evidência de doença nas imagens FLAIR mesmo anos após a cura do tumor. Portanto, a presença de pequenas manchas residuais de melhoramento e de imagens FLAIR torna difícil concluir que houve uma “resposta completa” ao tratamento.
2. biopsia do tecido e certeza do diagnóstico citológico
A biopsia do tecido é uma ferramenta essencial no diagnóstico do linfoma primário do SNC. No entanto, existe um risco de 4% de hemorragia intracraniana com biopsia cerebral estereotáxica [18], e a biopsia ainda não confirma o diagnóstico em 8%-9% dos doentes com lesões intracerebral [19]. Além disso, como o tratamento com corticosteróides causa uma resposta transitória e eficaz ao linfoma primário do SNC e reduz a capacidade diagnóstica da biopsia cerebral estereotáxica, esta deve ser evitada antes da biopsia ou adiada para 2 semanas após a descontinuação do medicamento [20]. Em alguns casos excepcionais, o diagnóstico também pode ser feito por imagem e LCR, sem necessidade de biopsia de tecidos. Linfomas primários do SNC que têm tendência a desenvolver-se nos ventrículos e meninges adjacentes sugerem que o tumor é propenso a disseminar através do líquido cefalorraquidiano; os linfomas meníngeos ocorrem em aproximadamente 10% a 20% dos doentes com linfoma primário do SNC. Portanto, a punção lombar é obrigatória em todos os pacientes, excepto nos casos em que o aumento da pressão intracraniana está contra-indicado. A citologia repetida do LCR também é benéfica no diagnóstico do linfoma primário do SNC, mas apenas 15-31% dos doentes são definitivamente diagnosticados por este método [21].
Estudos proteómicos do fluido cerebroespinhal identificaram aproximadamente 80 proteínas que estão quantitativamente elevadas no fluido cerebroespinhal de doentes com linfoma primário do SNC, das quais os níveis de expressão de antitrombina III estão associados a uma reduzida sobrevivência global em doentes que regrediram, e é uma proteína biomarcadora potencial para linfoma primário do SNC que pode ser usada como indicador de um diagnóstico não invasivo [22]. O desenvolvimento do linfoma primário do SNC em doentes com SIDA está intimamente relacionado com a infecção por EBV, e os testes PCR para EBV têm um elevado valor preditivo positivo para o linfoma primário do SNC [23]. Se um doente com SIDA tiver um teste PCR positivo para EBV, e se os resultados PET ou SPECT forem consistentes com os de um doente com linfoma primário do SNC, e uma infecção como o Toxoplasma gondii puder ser excluída, o diagnóstico de linfoma primário do SNC pode ser confirmado directamente sem uma biopsia de tecido [24].
3. excluindo o diagnóstico de linfoma sistémico
Noventa por cento dos pacientes com linfoma do SNC não têm linfoma sistémico simultâneo, mas uma avaliação sistémica é ainda essencial, uma vez que a presença de linfoma sistémico é fundamental para o diagnóstico e a escolha do tratamento. Os doentes com linfoma primário do SNC devem ser diagnosticados com NHL fase IV com envolvimento do SNC se se descobrir que têm evidências de linfoma maligno sistémico simultâneo. o NCCN recomenda a TAC do tórax, abdómen e pélvis, com imagens PET consideradas, se necessário. O rastreio do linfoma sistémico também inclui biopsia da medula óssea, e evidências recentes sugerem que rearranjos clonais do gene da cadeia pesada da imunoglobulina (IgH) sugerem o envolvimento da medula óssea subclínica [25]. A ultra-sonografia testicular sugere que aproximadamente 30% dos linfomas testiculares metástases para o cérebro. Também devem ser efectuados testes de rotina ao sangue e à função hepática. Como o linfoma primário do SNC está associado ao VIH, o rastreio do VIH também é importante e fornece uma pista para o tratamento de pacientes com linfoma primário do SNC co-mórbido e VIH. Os níveis elevados de lactato-de-hidrogenase (LDH) são indicativos de um mau prognóstico [26]. Os principais factores de influência foram
Princípios de tratamento do linfoma do sistema nervoso central
O linfoma do sistema nervoso central tem um curso curto, progressão rápida, mau prognóstico e é altamente letal. Os doentes com linfoma primário do SNC recentemente diagnosticado têm uma sobrevivência média de apenas 3 meses se não forem tratados. A doença é difusamente infiltrativa na natureza e a cirurgia por si só não é eficaz, com recidiva e progressão ocorrendo rapidamente após a cirurgia. Contudo, foi estabelecido que algumas intervenções terapêuticas são eficazes no linfoma primário do SNC, tais como a terapia com corticosteróides esteróides, a irradiação externa, a quimioterapia e a imunoterapia. Como resultado da implementação de novas terapias combinadas, a taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com linfoma primário do SNC aumentou para 30-40% [27]. Contudo, em geral, não existe um tratamento óptimo para o linfoma primário do sistema nervoso central.
A gestão médica do estado clínico estável de tumores de ocupação do cérebro e medula espinal pode causar crises clínicas com consequências catastróficas. Portanto, dependendo da gravidade da condição clínica, os pacientes com linfoma primário do SNC podem necessitar de intervenção farmacológica ou descompressão cirúrgica atempada para salvar as suas vidas e ganhar tempo para o diagnóstico e gestão posteriores. As lesões do linfoma primário do SNC são sensíveis aos corticosteróides, que não só matam células tumorais como também reduzem o edema induzido por tumores com uma taxa de resposta de até 70% [20]. Contudo, os tumores só podem manter uma resposta temporária aos esteróides, e os esteróides também podem reduzir a eficácia diagnóstica da biopsia cirúrgica devido à desintegração das células tumorais, o que pode, em vez disso, atrasar a confirmação do diagnóstico e a adopção do tratamento definitivo. Portanto, em doentes com um diagnóstico proposto de linfoma maligno, os esteróides devem ser administrados após a biópsia ter sido concluída, se a condição o permitir. A biopsia cirúrgica só pode abordar o diagnóstico, mas a intervenção cirúrgica directa também pode ser realizada quando o linfoma primário do SNC tem efeitos de ocupação proeminentes, levando a um aumento da pressão intracraniana, hérnia cerebral aguda ou outra crise neurocirúrgica. Deve ficar claro, contudo, que a cirurgia, quer seja de ressecção total ou parcial, não resulta num benefício global de sobrevivência para o paciente. A sobrevida média apenas para o tratamento cirúrgico é semelhante à dos pacientes não tratados [28].
2. medidas de tratamento de primeira linha
(1) Radioterapia: A irradiação externa de todo o cérebro foi outrora o tratamento básico para o linfoma primário do sistema nervoso central. Os resultados de um estudo retrospectivo mostraram que a taxa de resposta global à radioterapia foi de 90%, com uma taxa de resposta completa de 60%. A sobrevida média dos pacientes com linfoma primário do SNC que receberam apenas a irradiação externa do cérebro inteiro foi de 12-18 meses [29]. Devido à natureza infiltrativa e multifocal das lesões linfoma primárias do SNC, a radioterapia de radioterapia integral (WBRT) é o tratamento de radioterapia preferido. A irradiação da medula espinal, onde não são encontradas lesões, não tem provas que sustentem um benefício global do tratamento; a maioria das lesões repete-se na área irradiada, sugerindo que o fracasso do tratamento se deve às limitações da própria radioterapia, e não a um campo inadequado [30]. Doses mais baixas de irradiação de todo o cérebro também reduzem a eficácia antitumoral, com uma diminuição tanto da sobrevivência sem progressão como da sobrevivência global quando a dose é reduzida de 45 Gy para 30,6 Gy. Um efeito secundário comum da irradiação cerebral total é a disfunção neurocognitiva. Aproximadamente 2/3 dos pacientes que receberam irradiação cerebral completa desenvolvem neurotoxicidade retardada, levando à disfunção cerebral, demência progressiva e incontinência urinária.
(2) Combinação de radioterapia e quimioterapia: A combinação de irradiação cerebral total e quimioterapia sistémica melhora a taxa de resposta ao tratamento e a sobrevivência do paciente no linfoma primário do SNC, mas a incidência de neurotoxicidade relacionada com o tratamento é também elevada. Um regime de combinação em pacientes sem SIDA com linfoma primário do SNC, começando com MTX sistémico e intratecal, seguido de dois cursos de quimioterapia sistémica com citarabina após tratamento de irradiação cerebral total, mostrou uma sobrevida global mediana de 42,5 meses, muito mais longa do que em pacientes tratados apenas com radioterapia [27]. A neurotoxicidade ocorreu em 24% dos pacientes no acompanhamento e aumentou ao longo dos anos. Um relatório clínico europeu sobre a combinação de metotrexato e irradiação cerebral total mostrou que 63% dos doentes desenvolveram uma deficiência cognitiva apesar de uma resposta completa ao tratamento [31]. Num estudo conduzido pelo Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) sobre radioterapia combinada para linfoma primário do SNC, foram administrados aos pacientes cinco cursos de quimioterapia com doses elevadas de metotrexato + vincristina + procarbazina sistemicamente e metotrexato intratecal antes de uma dose total de 45Gy de irradiação cerebral total. e administração intratérmica do metotrexato [32]. Os pacientes tiveram uma taxa de resposta completa de 36% à quimioterapia, uma taxa de resposta de 94% a todo o regime combinado, uma sobrevida mediana de 24 meses e uma sobrevida global de 36,9 meses, com uma melhoria mais significativa na sobrevida global dos pacientes com menos de 60 anos (sobrevida mediana de 50,4 meses). A incidência de neurotoxicidade retardada neste grupo foi de 15% e foi frequentemente a causa de morte [32]. Outro estudo subsequente conduzido por esta organização visou reduzir a dose de irradiação cerebral total através de quimioterapia por indução para reduzir a toxicidade e prolongar a sobrevivência do paciente. Os pacientes que se inscreveram receberam primeiro cinco a sete doses de rituximab + metotrexato + procarbazina + vincristina (R-MPV) combinadas com quimioterapia; a dose de irradiação subsequente do cérebro inteiro foi reduzida para 23,4 Gy em pacientes que responderam completamente à quimioterapia, enquanto a irradiação do cérebro inteiro permaneceu na dose padrão de 45 Gy em outros pacientes; após a radioterapia, os pacientes receberam mais duas doses de quimioterapia de ciarabina de alta dose. Os pacientes tiveram uma taxa de resposta global de 93% a este regime combinado de quimioterapia e uma taxa de resposta completa de 78% à quimioterapia. As taxas de sobrevivência de 2 anos para pacientes com respostas completas e incompletas à quimioterapia de indução antes da radioterapia foram de 67% e 57%, respectivamente [33]. Outros regimes de indução de quimioterapia pré-radiação foram tenipósido + carmustina + metilprednisolona + quimioterapia sistémica com citarabina e metotrexato intratérmico seguido de irradiação 45Gy do cérebro inteiro. A taxa de resposta global dos doentes a este regime foi de 81%, com uma sobrevida global mediana de 46 meses, mas a mortalidade relacionada com o tratamento foi elevada a 10% [34].
Num regime combinado de radioterapia e quimioterapia, deve a radioterapia ou quimioterapia ser administrada primeiro? A quimioterapia administrada antes da radioterapia é o regime preferido pelas seguintes razões: os regimes de quimioterapia-primeira combinação são menos neurotóxicos que os regimes de radioterapia-primeira combinação; a ruptura da barreira hemato-encefálica nos linfomas primários do SNC facilita a distribuição de fármacos, enquanto que a retracção do tumor e o fecho da barreira hemato-encefálica devido à radioterapia-primeira redução da distribuição de fármacos no cérebro; e a quimioterapia-primeira facilita o julgamento da eficácia da quimioterapia na ausência de variáveis de radioterapia co-ocorrentes (2) Quimioterapia apenas: Embora a quimioterapia por si só não seja um tratamento para o tumor, não é um tratamento para o cérebro.
(3) Quimioterapia apenas: Embora os linfomas primários do SNC partilhem muitas das características patológicas dos linfomas sistémicos, a resposta dos linfomas primários do SNC aos agentes quimioterápicos conhecidos difere marcadamente da dos linfomas sistémicos. Por exemplo, a quimioterapia sistémica combinada com ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e corticosteróides é altamente eficaz no linfoma sistémico de grandes células B, mas não no linfoma primário do SNC, e mesmo quando combinada com irradiação cerebral total não aumenta o benefício de sobrevivência para pacientes com linfoma primário do SNC [35]. Embora os estudos sugiram diferenças moleculares significativas entre linfoma primário do SNC e linfoma sistémico, a diferença na resposta ao tratamento entre os dois é largamente atribuível à baixa permeabilidade dos agentes quimioterápicos à barreira hemato-encefálica. A distribuição de medicamentos e a farmacocinética são fundamentais para a eficácia do linfoma primário do SNC. Em doentes com leucemia meníngea ou carcinoma meníngeo, o nível de metotrexato no SNC é apenas 1/30 do nível sistémico. Os métodos para ultrapassar a barreira à entrada no SNC incluem o metotrexato intratecal, doses elevadas de metotrexato administrado sistemicamente, e drogas osmolíticas para abrir a barreira hemato-encefálica. Dados clínicos e farmacocinéticos sugerem que a administração sistémica de doses elevadas de metotrexato é melhor para manter as concentrações de fármacos citotóxicos no líquido cefalorraquidiano [36]. Estudos retrospectivos também não encontraram nenhum benefício adicional de sobrevivência da administração intratecal de metotrexato em pacientes com linfoma primário do SNC que já estavam a receber terapia sistémica de alta dose de metotrexato. Uma avaliação dos regimes de quimioterapia apenas à base de metotrexato concluiu que os regimes de quimioterapia isolada eram também altamente eficazes e podiam reduzir os efeitos adversos da terapia combinada com irradiação cerebral total. Num estudo realizado no Sloan-Kettering Memorial Cancer Centre, Nova Iorque, de 13 pacientes idosos (idade média de 74 anos) que receberam regimes de quimioterapia à base de metotrexato, 12 responderam ao tratamento e 11 mostraram uma melhoria do estado; dos nove pacientes que tinham uma deficiência cognitiva antes do tratamento, oito mostraram uma melhoria da função cognitiva e apenas um desenvolveu uma nova cognição numa condição de doença progressiva pode ter ocorrido encefalopatia induzida por metotrexato de matéria branca [37]. Em 1999, o Massachusetts General Hospital avaliou a eficácia, toxicidade e qualidade pós-tratamento de pacientes com linfoma primário do SNC tratados com monoterapia de alta dose de metotrexato [38]. 31 pacientes imunocompetentes com linfoma primário do SNC receberam monoterapia de alta dose de metotrexato a 8gMm2 cada 2 semanas; a dose foi reduzida em pacientes com função renal deficiente. Os resultados mostraram que todos os pacientes responderam ao tratamento, com 65% dos pacientes a terem uma resposta completa; o estado comportamental dos pacientes melhorou significativamente, com uma pontuação mediana de Carlsbad a aumentar de 40 para 90; a sobrevida global mediana foi >30 meses; e 90% dos pacientes com uma resposta completa ao tratamento estavam vivos aos 2 anos de tratamento. A toxicidade das drogas incluía a leucopenia, a insuficiência renal aguda não poligúrica e a mucosite, mas era pouco comum. Uma observação de 2 anos da qualidade de sobrevivência e do desempenho cognitivo de um grupo de 11 pacientes com uma resposta completa mostrou que todos os pacientes tinham preservado a função cognitiva e de memória. Uma vez que os regimes de quimioterapia de alta dose à base de metotrexato são menos tóxicos que a radioterapia e as combinações de radioterapia, foram propostas combinações de metotrexato de alta dose e outros agentes, tais como metotrexato de alta dose, temozolomida, combinação de quimioterapia rituximab (MTR) seguida de quimioterapia contínua combinada com citarabina e etoposido; outros regimes incluem metotrexato sistémico de alta dose e intratecal metotrexato, isociclofosfamida, ciclofosfamida, cictarabina, prednisona, e vincristina.
O regime de tratamento indicado para o linfoma intra-ocular é essencialmente semelhante ao do linfoma intracraniano primário do SNC. 24 horas de metotrexato intravenoso contínuo de alta dose pode levar o medicamento a níveis citotóxicos na câmara anterior do olho no prazo de 7 horas. Tanto o metotrexato como a citarabina são eficazes nos linfomas intra-oculares [39]. Um estudo clínico de aplicação sistémica de metotrexato para linfoma intra-ocular mostrou que sete de nove pacientes tiveram uma resposta objectiva e quatro mantiveram uma resposta medicamentosa durante 8 a 36 meses de seguimento. A radioterapia ocular é igualmente eficaz [40], mas tal como a radioterapia para linfoma primário intracraniano do SNC, são comuns as reacções incapacitantes à radioterapia, tais como cataratas, danos na retina, e perda de visão. Dados clínicos usando múltiplas injecções intravitreais de metotrexato mostraram que quase todos os 36 pacientes com linfoma ocular conseguiram remissão clínica, e nenhum deles teve recidiva. O rituximab intravitreal foi utilizado para tratar linfoma ocular numa concentração de >10 ngMml durante 72 dias, e o rituximab mostrou-se também objectivamente eficaz em dois pacientes com linfoma ocular que não podiam tolerar o metotrexato intravitreal [41].
Para pacientes com lesões refractárias ou recorrentes, as medidas de remediação podem incluir um novo tratamento com doses elevadas de metotrexato, terapia com temozolomida ou regimes de quimioterapia combinados; terapia de remediação com irradiação cerebral total; imunoterapia; e quimioterapia de remediação intensiva + transplante de células estaminais autólogas. Os pacientes tratados com doses elevadas de metotrexato no Massachusetts General Hospital alcançaram uma elevada capacidade de resposta ao tratamento, remissão sustentada e tolerância à toxicidade dos medicamentos [42]. 22 pacientes (idade média de 58 anos) foram tratados com doses elevadas de metotrexato após a primeira recidiva da lesão, 20 dos quais alcançaram remissão completa, com uma sobrevida global mediana de 61,90 meses. Num estudo, sete pacientes recaídos receberam um regime de quimioterapia combinada incluindo procarbazina + lomustina + vincristina com uma taxa de resposta global de 86% e quatro permaneceram em sobrevida sem progressão 1 ano após a recaída. Um ensaio clínico que analisou os efeitos da quimioterapia curativa temozolomida mostrou uma taxa de resposta global de 31% e uma taxa de sobrevivência de um ano de 31% em 36 pacientes [43]. O tratamento curativo com 36 Gy de irradiação cerebral total em pacientes que falharam na terapia de indução de dose elevada de metotrexato resultou numa taxa de resposta global de 74% e uma sobrevida global mediana de 10,90 meses. Dos nove pacientes tratados com radiocirurgia estereotáxica curativa, cinco tinham lesões recorrentes em locais distantes irradiados e quatro sobreviveram durante um ano [44]. A imunoterapia é um tratamento promissor para linfomas primários do SNC refractários e recorrentes. O Rituximab é um anticorpo monoclonal contra CD2O, uma proteína de superfície celular expressa apenas em células B maduras e não em neurónios ou células gliais. Os ensaios clínicos demonstraram plenamente a eficácia do rituximab no tratamento do linfoma sistémico de células B e um regime de combinação com rituximab tornou-se o padrão de cuidados. O principal problema com o uso de rituximab no tratamento dos linfomas primários do SNC é a sua baixa biodisponibilidade no SNC central, sendo as concentrações de fármacos no líquido cefalorraquidiano apenas 0,1% das concentrações séricas [45], mas verificou-se que rituximab mantém altas concentrações de fármacos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com linfoma meníngeo. Num ensaio clínico fase I de rituximab intratecal em nove pacientes com linfoma primário recorrente do SNC, quatro casos alcançaram uma resposta completa e dois casos mostraram uma resposta parcial; destes, dois casos tratados com 50 mg de rituximab desencadearam uma reacção tóxica dose-limitando e desenvolveram hipertensão de grau III [46]. Contudo, a combinação de rituximab intratecal e agranulocitose mediada por lipossomas em 14 pacientes com meningite linfomatosa não revelou toxicidade adicional com eficácia moderada desta combinação. A combinação de rituximab e temozolomida é também uma das medidas terapêuticas curativas. O transplante autólogo de células estaminais é uma nova modalidade de tratamento que foi clinicamente reconhecida para o tratamento de pacientes com linfoma sistémico recaído e de alto risco e foi aplicada ao tratamento do linfoma primário do sistema nervoso central. É particularmente eficaz em doentes jovens com recaídas, mas o tratamento de doentes mais velhos pode desencadear uma maior mortalidade relacionada com o tratamento. Num estudo clínico concebido para observar a eficácia de quimioterapia correctiva reforçada seguida de transplante autólogo de células estaminais em pacientes com linfoma primário do SNC refractário e progressivo, foram administradas duas doses de etoposida + citarabina, seguidas de pré-tratamento com leucovorina + cetápide + ciclofosfamida em pacientes sensíveis à quimioterapia e, finalmente, transplante autólogo de células estaminais. 27 dos 43 pacientes incluídos receberam pré-tratamento e transplante autólogo de células estaminais e 26 estavam em completa remissão; a sobrevida média global foi de 18,30 meses para todos os pacientes em comparação com 58,60 meses para aqueles que receberam quimioterapia melhorada e resgate de células estaminais; três deles morreram de reacções tóxicas relacionadas com o tratamento após terapia correctiva, dois de sepse, um de reacções neurotóxicas e um de biópsia cerebral após terapia correctiva resultando em hemorragia. Os resultados deste ensaio sugerem que tal terapia correctiva não deve ser utilizada em doentes com idade >60 anos. Um estudo anterior mostrou que de sete pacientes idosos que receberam este tratamento, cinco morreram de causas relacionadas com o tratamento. Num outro estudo, 28 pacientes com linfoma primário do SNC foram tratados com dois dias de quimioterapia por indução com metotrexato (3,5 gMm2) e citarabina (3 gMm2), seguido de pré-tratamento com carmustina + etoposido + citarabina + melfalano, e finalmente resgatados com transplante autólogo de células estaminais. Um estudo clínico de 2008 deu tratamento curativo e transplante de células estaminais a pacientes que necessitavam de irradiação cerebral total e que não respondiam completamente ao tratamento de primeira linha. Transplante de células estaminais. Três dos 23 pacientes morreram durante o tratamento, todos devido a reacções neurotóxicas retardadas após irradiação de todo o cérebro. A taxa de sobrevivência global de dois anos foi de 48%, comparada com 61% para aqueles que receberam transplante de células estaminais autólogas [48].
Os medicamentos citotóxicos e a radioterapia actualmente utilizados para tratar linfoma primário do SNC são neurotóxicos, especialmente a irradiação cerebral total, pelo que é importante investigar novas terapias e estratégias de tratamento mais eficazes e menos tóxicas. As opções em avaliação incluem o uso de quelante pemetrexado (um antagonista do ácido fólico recentemente aprovado), o uso de metotrexato, procarbazina e vincristina em combinação com rituximab, e a avaliação da abertura da barreira hemato-encefálica.