A amiloidose de cadeia ligeira de imunoglobulina é uma doença pouco comum, e a incidência exacta é desconhecida. Nos Estados Unidos, a incidência parece ser estável em cerca de 9 a 14 casos por milhão de pessoas-ano. É uma doença dos idosos. Tal como com outras doenças dos plasmócitos, a incidência específica da idade aumenta a cada década após os 40 anos de idade. A idade média no diagnóstico é de 64 anos e menos de 5% dos doentes têm menos de 40 anos. Os homens são responsáveis por 65% a 70% dos doentes. Apresentação clínica ● Síndrome nefrótica – O envolvimento renal ocorre em aproximadamente 70% dos doentes, apresentando-se na maioria das vezes como proteinúria assintomática ou síndrome nefrótica clinicamente significativa (50%). ● Cardiomiopatia restritiva – O envolvimento cardíaco ocorre em aproximadamente 60% dos doentes e caracteriza-se tipicamente pelo espessamento do septo ventricular e das paredes ventriculares. Isto pode levar a disfunção sistólica ou diastólica e a sintomas de insuficiência cardíaca. Outras manifestações que podem ocorrer incluem morte súbita ou síncope devido a arritmias ou bloqueio cardíaco e, raramente, angina ou enfarte devido à acumulação amilóide nas artérias coronárias. Neuropatia periférica – neuropatia periférica mista sensorial e motora (20%) e/ou neuropatia autonómica (15%) é uma característica proeminente da amiloidose AL. Sintomas de dormência frequente, sensação anormal e dor, como em muitas outras causas de neuropatia periférica. A compressão dos nervos periféricos, particularmente do nervo mediano no túnel do carpo, pode levar a alterações sensoriais mais localizadas. Sintomas de disfunção intestinal ou da bexiga e achados de hipotensão postural podem ser devidos a danos no sistema nervoso autonómico. ● Hepatomegalia com níveis elevados de enzimas hepáticas – até 70% dos doentes presentes com hepatomegalia com ou sem esplenomegalia. Um padrão colestático de enzimas hepáticas elevadas é observado em aproximadamente 25% dos doentes. O envolvimento gastrointestinal clínico parece ser menos comum do que outras formas de amiloidose, com apenas 1% dos doentes a apresentarem uma doença clinicamente significativa. Como a amiloidose é uma doença sistémica, a taxa de biopsias gastrointestinais positivas é muito mais elevada; a biopsia rectal é considerada um método seguro e simples de diagnóstico da amiloidose sistémica, com uma sensibilidade de 75%. Em doentes sintomáticos, as potenciais manifestações gastrointestinais incluem hemorragia (devido à fragilidade vascular e perda da resposta vasodilatadora à lesão), gastroparese, obstipação, crescimento bacteriano excessivo, má absorção e pseudo-obstrução do intestino devido a perturbações da motilidade. ● Língua gigante e outro envolvimento muscular – a infiltração amilóide do músculo esquelético pode resultar em aumento visível (ou seja, pseudo-hipertrofia). O alargamento da língua (ou seja, megalingue) ou uma forma de vieira no lado da língua devido a dentes impactados é uma característica da amiloidose AL. A artropatia pode ser devida a depósitos amilóides nas articulações e estruturas circundantes. O sinal de “ombro” é devido a fluido na articulação glenumeral e/ou infiltração amilóide da membrana sinovial e estruturas circundantes, com um acentuado alargamento do ombro anterior. Púrpura e outras manifestações cutâneas – A púrpura é uma púrpura característica causada pela manobra de Valsalva ou trauma menor na distribuição periorbital (olhos de guaxinim) e está presente apenas numa minoria de pacientes mas é altamente característica da amiloidose AL. Outros sinais de envolvimento da pele incluem espessamento ceroso, contusões fáceis (petéquias), e nódulos ou placas subcutâneas. Os infiltrados subcutâneos de gordura são geralmente assintomáticos, mas proporcionam um local conveniente para biopsia. ● Qualidades hemorrágicas – a amiloidose pode estar directamente relacionada com qualidades hemorrágicas. Os mecanismos incluem deficiência de factor X devido à ligação a fibrilhas amiloidogénicas principalmente no fígado e baço; síntese reduzida de factores de coagulação em doentes com doença hepática avançada; e aquisição de hemofilia vascular. No entanto, alguns doentes com hemorragia anormal não apresentam anomalias em qualquer teste de coagulação. Nestes doentes, a infiltração amilóide dos vasos sanguíneos pode contribuir para as qualidades hemorrágicas. Amiloidose AL associada à IgM – amiloidose AL é uma complicação rara da imunoglobulina M (IgM)-associada à gamopatia monoclonal, como a macroglobulinemia de Waldenstr?m. Em comparação com a amiloidose AL não associada à IgM, a amiloidose AL associada à IgM parece ser uma condição clínica distinta com menor envolvimento cardíaco e uma maior incidência de envolvimento de gânglios linfáticos e tecidos moles (por exemplo, lesão hepática, neuropatia periférica e autonómica). ● Rim (68%) ● Tecido mole (35%, incluindo 20% dos gânglios linfáticos) ● Fígado (17%) ● Sistema nervoso periférico (15%) ● Sistema nervoso autónomo (13%) ● Sistema gastrintestinal (9%) Amiloidose AL associada a IgD – Pacientes com amiloidose AL raramente apresentam imunoglobulina monoclonal D (IgD) ao diagnóstico.3955 A maior série de casos retrospectivos de um centro de pacientes com amiloidose de cadeia ligeira IgD identificou a proteína monoclonal IgD do soro em 53 pacientes (1,3%). Os doentes pareciam ter uma menor frequência de envolvimento renal e cardíaco em comparação com a amiloidose não IgDAL. Na altura da apresentação, os sinais e sintomas mais comuns eram fadiga (60%), edema dos membros inferiores (43%), anomalias sensoriais (32%), perda de peso (32%), dispneia por esforço (28%) e síndrome do túnel cárpico (26%). As taxas de sobrevivência foram semelhantes às da amiloidose não IgDAL. Selecção do local da biopsia – O diagnóstico de amiloidose AL requer confirmação da presença de fibrilhas amiloidogénicas no órgão afectado (por exemplo, rim, fígado) ou na avaliação histológica do local de substituição (por exemplo, almofada de gordura abdominal, medula óssea). A utilização de aspirado de gordura abdominal e biópsia da medula óssea é recomendada para avaliação inicial devido à simplicidade, conveniência e alto rendimento. As biópsias renais ou hepáticas são positivas em mais de 90% dos casos; no entanto, taxas elevadas de sucesso também podem ser alcançadas com procedimentos minimamente invasivos, tais como aspiração de almofada de gordura abdominal (60% a 80%), biopsia rectal (50% a 70%), biopsia de medula óssea (50% a 55%) ou biopsia de pele (50%). A biópsia da gengiva não é realizada porque é desconfortável para o doente e a biópsia de pele é geralmente negativa, a menos que haja envolvimento clínico ou que haja muita gordura na pele. Além disso, alguns pacientes têm um corpo hemorrágico (por exemplo, deficiência de factor X adquirido), o que pode limitar a segurança das biópsias dos principais órgãos internos. Biópsia unilateral por aspiração de medula óssea, coloração imunohistoquímica para kappa e lambda, e coloração vermelha do Congo para amilóide. Evidência de proteína M monoclonal Se a proteína M for detectada no soro ou na urina, pode assumir-se uma doença proliferativa monoclonal de plasmócitos. aproximadamente 35% da proteína M na amiloidose AL é IgG, 10% é IgA, 5% é IgM, 1% é IgD e os restantes doentes têm cadeias ligeiras (λ ou kappa). A maioria dos pacientes com amiloidose AL tem pouca ou nenhuma imunoglobulinas monoclonais intactas, mas caracterizam-se pela presença de cadeias de luz monoclonais livres. Em aproximadamente 70% dos casos, o tipo de cadeia ligeira monoclonal é λ, 25% é kappa e 5% é biclonal. A imunofixação do soro e da urina e a avaliação da análise da relação da cadeia leve sem soro fornecem as medidas mais sensíveis desta proteína M. Critérios de diagnóstico: ● Presença de síndrome sistémica associada à amilóide (por exemplo, envolvimento renal, hepático, cardíaco, gastrointestinal ou do nervo periférico). Para ser utilizado como critério diagnóstico, os danos de órgãos devem ser considerados relacionados com a deposição amilóide e não com outras condições comuns, tais como diabetes ou hipertensão. ● Coloração amilóide positiva para vermelho Congo em qualquer tecido (por exemplo, aspirado de gordura, medula óssea ou biopsia de órgãos) ou a presença de fibrilas amilóides sob microscopia electrónica. ● As provas de que a amilóide está associada a cadeias de luz são estabelecidas através do exame directo da amilóide usando análise proteómica baseada em espectroscopia ou microscopia imunoeléctrica. (Ver “Determining the type of amyloid” acima.) ● Evidência de doença proliferativa com plasmócitos monoclonais (por exemplo, presença de soro ou proteína M da urina, relação sérica anormal de cadeia leve livre de soro ou plasmócitos clonais na medula óssea). Aproximadamente 2% a 3% dos doentes com amiloidose AL não preenchem os requisitos acima referidos para a evidência de doença plasmocelular monoclonal; é necessário ter cuidado ao fazer o diagnóstico de amiloidose AL nestes doentes. Dada a prevalência da gamopatia monoclonal de importância indeterminada (MGUS) na população geral, particularmente nos idosos, a presença de proteínas monoclonais com evidência de depósito amilóide pode nem sempre indicar que a amiloidose é do tipo AL. Por exemplo, um doente pode ter amiloidose transtiretina do tipo selvagem e concomitantemente MGUS não relacionada, que pode ser mal diagnosticada como amiloidose AL. Portanto, o diagnóstico de amiloidose AL deve ser feito pelo exame directo das cadeias de luz da própria amiloidose, em vez de assumir um diagnóstico de amiloidose AL baseado na presença de cadeias de luz monoclonais no soro de pacientes com amiloidose. Diagnóstico diferencial Outras formas de amiloidose – Outras formas de amiloidose incluem a amiloidose de transtiretina do tipo selvagem, amiloidose hereditária e amiloidose AA. Todas estas entidades mostrarão coloração vermelha do Congo (característica da amiloidose), mas o exame directo do material amilóide não revelará cadeias ligeiras de imunoglobulina (como visto na amiloidose AL). O diagnóstico de amiloidose AL não pode ser assumido com base na presença de cadeias de luz monoclonais no soro de doentes com amiloide, uma vez que não é invulgar que doentes com outra forma de amiloide também tenham uma gamopatia monoclonal não relacionada de importância desconhecida (MGUS). . ATTRwt amiloidose (amiloidose relacionada com a idade) – a amiloidose de transtítina do tipo selvagem (ATTRwt) refere-se à deposição da proteína normal (tipo selvagem) de transtítina (TTR) no miocárdio e outros locais nos idosos. A ATTRwt tem sido historicamente referida como amiloidose relacionada com a idade ou amiloidose senil. Os doentes podem apresentar insuficiência cardíaca ou arritmias. O reconhecimento é importante porque a sobrevivência é melhor do que na amiloidose AL e a quimioterapia ou transplante de células hematopoiéticas está contra-indicada. Ao contrário da amiloidose AL, o exame directo do amiloide em ATTRwt não mostrará cadeias leves de imunoglobulina, mas sim depósitos de TTR. Amiloidose hereditária (familiar) – amiloidose hereditária, autossómica dominante, é causada por mutações em genes que codificam várias proteínas diferentes. As “proteínas amilóides” mais comuns associadas à amiloidose hereditária são formas mutantes de proteína transportadora de tiroxina (TTR), a cadeia alfa do fibrinogénio A, as apolipoproteínas AI e AII, a lisozima e a aglutinina. A amiloidose AL sistémica hereditária não devida a malignidade plasmocitóide foi descrita numa família [65]. Amiloidose AA-A Amiloidose AA (anteriormente conhecida como amiloidose secundária) é uma complicação de várias doenças inflamatórias crónicas, tais como artrite reumatóide e suas variantes, bronquiectasia, doença de Crohn e outras doenças inflamatórias intestinais, osteomielite e febre mediterrânica familiar. A inflamação leva ao aumento da produção hepática do soro reagente de fase aguda amiloide A, que é depois degradado em macrófagos circulantes em fragmentos menores de amiloide A, que são depois depositados como protofibrilas nos tecidos. A distinção entre amiloidose AA e amiloidose AL pode basear-se na identificação de cadeias ligeiras de imunoglobulina ao examinar directamente a amiloide na amiloidose AL, que é uma amiloidose secundária na qual Uma característica não vista na amiloidose secundária. Amiloidose localizada – A amiloidose localizada é definida como depósitos amilóides localizados em tecidos como a árvore traqueobrônquica, o tracto urinário ou a pele; estes depósitos são derivados de cadeias ligeiras monoclonais mas não são devidos a doença plasmocelular clonal sistémica subjacente. Os doentes com amiloidose localizada não progridem para doença sistémica (isto é, envolvimento cardíaco, renal, hepático ou neurológico) e não necessitam de quimioterapia. A amiloidose AL focal é mais frequentemente encontrada nas vias respiratórias superiores (nasofaringe), bexiga, cólon, pele e unhas, e no olho. Na maioria destes doentes, não se encontram imunoglobulinas monoclonais no soro ou na urina, embora as fibrilhas amilóides sejam geralmente derivadas de cadeia ligeira. Estas cadeias ligeiras são geralmente derivadas de múltiplas famílias variáveis de cadeias ligeiras e podem não ser clonadas. Embora possam ocorrer danos na área afectada (por exemplo, hemorragia nasal ou cólica, obstrução traqueobrônquica, hematúria), o curso clínico é geralmente benigno e a excisão cirúrgica pode ser o único tratamento necessário. Se houver evidência de proteínas monoclonais circulantes em doentes com amiloidose localizada, é importante assegurar uma gestão adequada, investigando outros locais da doença (por exemplo, testes de função hepática, proteína da urina 24 horas, creatinina sérica e ecocardiografia). Outras formas de doença de deposição de imunoglobulina monoclonal sistémica – A doença de deposição de imunoglobulina monoclonal (MIDD) é um grupo de perturbações caracterizado pela acumulação de imunoglobulinas anormais intactas ou fragmentadas em órgãos internos e tecidos moles, levando a danos nos órgãos.MIDD é uma massa maligna de plasmócitos com um componente anómalo de imunoglobulina segregado por tumores plasmócitos ou linfoplasmáticos. Existem quatro categorias principais de MIDD: ● amiloidose AL ● doença de deposição em cadeia ligeira ● doença de deposição em cadeia ligeira e pesada ● doença de deposição em cadeia pesada Todas estas entidades terão provas de doença proliferativa monoclonal de plasmócitos e muitas apresentarão cadeias ligeiras no soro. No entanto, apenas a amiloidose de AL mostrará coloração vermelha do Congo. Doença de deposição em cadeia ligeira – A doença de deposição em cadeia ligeira (LCDD) é uma doença de deposição de imunoglobulina monoclonal associada à amiloidose AL em que não ocorre a formação de protofibrilas, mas em que fragmentos de cadeia ligeira monoclonal são depositados nos tecidos. A LCDD apresenta geralmente síndrome nefrótica e/ou insuficiência renal. A maioria dos doentes com envolvimento renal progride para uma doença renal em fase terminal que requer diálise. Menos frequentemente, o envolvimento hepático pode estar associado a hepatomegalia e disfunção hepática, sozinho ou em combinação com o envolvimento renal. Raramente, o LCDD pode envolver o coração e levar a cardiomiopatia e insuficiência cardíaca, ou envolver os nervos periféricos, glândulas salivares, tracto gastrointestinal e/ou pele. Os doentes podem progredir para um mieloma múltiplo evidente; alguns doentes podem ter mieloma múltiplo coexistente no momento do diagnóstico inicial. Ao contrário da amiloidose AL, o LCDD não mancha com vermelho Congo). Doença de depósito em cadeia pesada – A doença de depósito em cadeia pesada (HCDD) é uma doença rara de depósito de imunoglobulina monoclonal com características clínicas semelhantes às da amiloidose AL e do LCDD. Os depósitos em HCDD são pesados ou curtos (truncados) de cadeias pesadas, são granulares e não mancham positivamente para o vermelho Congo.