Como se escolhe realmente entre 8 drogas imunitárias? I. Os imunológicos PD-1/PD-L1 têm sido o tópico mais quente no campo anti-cancerígeno durante vários anos. Esta classe de medicamentos tem recebido muita atenção devido à grande variedade de pessoas de que beneficiam e ao potencial de trazer super sobreviventes clinicamente curáveis. Até agora, oito novos medicamentos desta classe têm sido comercializados na China, com exactamente metade importados e metade nacionais. Medicamentos importados: Ondivol, Corydal, Infinavon, Taishengqi Medicamentos domésticos: Tuoyi, Daboxu, Erika, Bazedan Os quatro importados têm dois anticorpos PD-1 e dois anticorpos PD-L1, enquanto os quatro domésticos são todos anticorpos PD-1. Face a 8 medicamentos imunológicos listados, como escolher tornou-se uma grande dor de cabeça. Quase todos os dias alguém me pergunta: “Ananás, qual é o melhor medicamento imunitário?”. É uma pergunta boa e realista, mas não há uma resposta fácil. Por um lado, os oito medicamentos imunitários não são exactamente os mesmos, e cada um tem as suas próprias características, tanto em termos de eficácia como de efeitos secundários, e não são certamente apenas intercambiáveis; só porque o medicamento A funciona bem no cancro do pulmão, não significa necessariamente que o medicamento B também funcione bem. Por outro lado, embora tenham diferenças, pertencem basicamente à mesma classe de fármacos. Muitos dos seus dados clínicos são muito próximos. Por exemplo, os três medicamentos imunológicos aprovados na China para o tratamento da terceira linha do linfoma clássico de Hodgkin tinham taxas de remissão objectiva muito semelhantes de 80,4% para Daboxu, 77,3% para Erika e 76,9% para Bazedan em estudos clínicos. Em resumo, estes 8 medicamentos são ambos semelhantes e não são exactamente os mesmos. Ninguém tem uma resposta sobre qual é a melhor, uma vez que não existem estudos que comparem directamente estes fármacos. A realidade, então, é que o paciente deve fazer uma escolha. O que devem eles fazer? Para além da palavra “cumprimento”, o meu conselho pessoal é que olhem para dois pontos-chave: primeiro, dados clínicos e segundo, preço. Ao escolher um medicamento imunitário, a primeira coisa a considerar são as indicações e dados clínicos aprovados, especialmente para a população chinesa, e depois o preço do medicamento e a sua capacidade financeira. Cientificamente falando, o primeiro passo na escolha de um medicamento anti-cancerígeno deve ser olhar para as indicações aprovadas, dando prioridade àquelas já aprovadas na China. Compilei uma lista das indicações aprovadas para os medicamentos imunológicos comercializados na China até à data. Como podem ver, a gama dos oito fármacos aprovados varia muito. Ser aprovado para comercialização significa que o medicamento obteve um sucesso significativo em ensaios clínicos contra este tipo de cancro e obteve o reconhecimento oficial. A escolha de um medicamento deste tipo comporta o menor risco. Se existem algumas indicações para as quais apenas um fármaco é actualmente aprovado, deve ser-lhes dada prioridade. Por exemplo, tratamento de segunda linha para cancro do pulmão de células não pequenas (Ondivol); tratamento de primeira linha para cancro do pulmão de células não pequenas (Corydal); tratamento de manutenção de consolidação para cancro do pulmão de células não pequenas (Infiban) de fase III; tratamento de primeira linha para cancro do pulmão de pequenas células (Tesenac); tratamento de segunda linha para carcinoma hepatocelular (Ereka); tratamento de segunda linha para carcinoma uroepitelial (Bazedan), etc. Note-se que este quadro está sempre a ser actualizado, uma vez que cada medicamento PD-1 tem indicações adicionais à espera de aprovação e um grande número de ensaios clínicos em curso. Só no mês passado, três novas indicações foram aprovadas na China para o Corydal e Ereka. Dar-vos-ei actualizações regulares sobre isto mais tarde. Em segundo lugar, se um medicamento não for aprovado para uma indicação na China, isso significa necessariamente que não pode ser utilizado? Não necessariamente. O uso de um medicamento sem aprovação é conhecido como “uso de sobre-indicação”. Este é um tema muito complexo, envolvendo não só a ciência, mas também a economia, a ética social e muitos outros aspectos. A rigor, os peritos não podem recomendar o uso de um medicamento para uma super-indicação, nem as empresas farmacêuticas o podem promover. Contudo, na realidade, por várias razões, é muito comum que os pacientes oncológicos chineses utilizem medicamentos para além das suas indicações. A minha opinião pessoal é que a “super-indicação” não deve ser a norma. Se os pacientes oncológicos não tiverem outra escolha e houver provas claras de apoio à eficácia do medicamento em pacientes chineses, então pode ser considerado com cautela, mas deve salientar-se que deve ser apoiado por dados, caso contrário pode facilmente tornar-se abusivo. Que provas sugerem que um novo medicamento seria eficaz em pacientes chineses? Isto inclui o seguinte: estudos clínicos em grande escala em pacientes chineses foram bem sucedidos, e foram mesmo apresentados pedidos de comercialização. As directrizes clínicas oficiais na China recomendaram-no. A indicação já está aprovada noutros países e não existem diferenças étnicas significativas. Foram observados múltiplos casos de pacientes com benefícios significativos nos primeiros estudos clínicos em pacientes chineses. De acordo com este princípio, para pacientes com cancro colorrectal com elevada instabilidade por microsatélite (MSI-H)/ reparação de desajustes defeituosos (dMMR), embora ainda não existam agentes imunológicos aprovados na China, os agentes imunológicos podem ser considerados como já aprovados na Europa e nos EUA e já são recomendados nas directrizes clínicas chinesas. Já em 2017, Corydal ou Ondivol já foram aprovados nos EUA para esta indicação, respectivamente. Vários estudos descobriram que cerca de 40% dos doentes com cancro colorrectal com MSI-H/dMMR sofrem uma contracção tumoral significativa com o uso de drogas imunitárias, com alguns até a desaparecerem completamente. É importante salientar que existem dados de doentes chineses (ou pelo menos da Ásia Oriental). Só porque são aprovados no estrangeiro, não significa que sejam necessariamente adequados para os doentes chineses. Porquê? Porque alguns tumores que parecem semelhantes na superfície podem não ter a mesma patogénese em doentes chineses e europeus e americanos. Isto pode levá-los a responder de forma diferente à imunoterapia. Tomemos o melanoma, por exemplo. A maioria dos melanomas na Europa e nos Estados Unidos estão associados à exposição solar excessiva e são do subtipo danificado pelo sol, enquanto que os melanomas na China raramente são danificados pelo sol e têm outras causas, principalmente o subtipo da mucosa ou límbico, que é responsável por mais de 70% dos casos. Os diferentes mecanismos provocam mecanismos de fuga imunológica e eficácia dos medicamentos muito diferentes. Os tipos de melanomas europeus e americanos danificados pelo sol respondem melhor à imunoterapia em geral. Se os diferentes grupos de doentes com melanoma na China podem beneficiar da imunoterapia é uma questão científica muito importante. O facto de Topeka ter sido aprovado na China para a indicação de melanoma é porque demonstra directamente que os doentes chineses também podem beneficiar dela. Outro exemplo é o cancro gástrico. O cancro gástrico pode ser dividido em distal e proximal, e também pode ser dividido em diferentes subtipos, tais como intestinal, difuso e misto. O cancro gástrico distal é mais comum na China e o tipo intestinal é mais comum, enquanto que o cancro gástrico proximal é mais comum na Europa e nos EUA. Portanto, após a aprovação de medicamentos imunológicos para indicações de cancro gástrico na Europa e nos EUA, não se pode assumir que os pacientes chineses também sejam adequados, e devem ser feitos estudos separados para os pacientes chineses. Ondivol foi o primeiro a ser aprovado para o cancro gástrico na China, principalmente porque foi o primeiro a fazer um grande ensaio clínico de fase III para doentes asiáticos. Em geral, a maior vantagem dos medicamentos importados é que têm mais dados clínicos e uma ampla cobertura global de indicações. Em particular, Ondiva (O-drug) e Corydal (K-drug), a chamada combinação OK, foram comercializados no estrangeiro já em 2014 e foram aprovados para mais de 10 indicações, acumulando uma grande quantidade de estudos clínicos e dados do mundo real. Tanto a eficácia como os efeitos secundários são muito bem conhecidos. Antes do seu lançamento na China, muitas pessoas já tinham ido a Hong Kong e a outros locais para a comprar e utilizar, e os médicos estavam mais familiarizados com ela. Em contraste, os medicamentos chineses são muito mais jovens e requerem mais aprendizagem, tanto para médicos como para pacientes. Em terceiro lugar, para além da eficácia clínica, o custo é também uma consideração muito importante na realidade. Esta é a maior vantagem competitiva dos fármacos domésticos. A China é ainda um país em desenvolvimento e o rendimento disponível per capita não é elevado, com o número recentemente divulgado de 600 milhões de pessoas a ganhar apenas cerca de 1000 RMB por mês. Combinado com o facto de muitas pessoas não terem seguro, o custo do tratamento oncológico, especialmente para novos fármacos, está muito fora do próprio bolso, pelo que o dinheiro é uma questão que tem de ser considerada. Embora o preço dos medicamentos imunológicos importados na China seja já essencialmente o mais baixo do mundo, os medicamentos nacionais ainda têm normalmente alguma vantagem de preço. O cancro do pulmão de células não pequenas é uma das áreas mais competitivas da imunoterapia. Com múltiplos imunológicos importados e imunológicos nacionais aprovados, esta é uma batalha inevitável. Por exemplo, com a recente aprovação do Ereka, existem agora duas combinações muito semelhantes para o tratamento de primeira linha do cancro de pulmão não-químico: um regime importado (Corydal + quimioterapia) e um regime doméstico (Ereka + quimioterapia). O que irão escolher os médicos e os doentes? Veremos. Mas não há dúvida que, para além dos dados clínicos, o preço será um factor muito importante. Para os pacientes, é bom que haja competição por medicamentos, uma vez que isto significa muitas vezes melhores preços e políticas de medicamentos complementares. Outra questão que é frequentemente colocada é: quando é que os imunologistas oncológicos estarão cobertos pelo seguro de saúde? Até ao momento, apenas uma indicação de um medicamento imunológico o transformou num seguro de saúde. Em 2019, o Daboxu para o linfoma clássico de Hodgkin tornou-se o único medicamento anticorpo monoclonal PD-1 a ser incluído na lista do seguro nacional de saúde. O preço de mercado de um frasco foi reduzido de RMB 7.838 para RMB 2.843, uma redução de mais de 60%. Se a política for implementada, Daboxu tornar-se-á certamente uma escolha prioritária para muitos pacientes com linfoma clássico de Hodgkin. Serão introduzidos mais medicamentos imunitários nos cuidados de saúde no futuro? Sem dúvida, mas pessoalmente sinto que é provável que o ritmo seja mais lento e o âmbito mais restrito do que as pessoas pensam. Por um lado, a imunoterapia é muito eficaz no linfoma de Hodgkin clássico, com taxas de remissão objectivas próximas dos 80%, tornando-o um medicamento milagroso; por outro lado, o número de pacientes que necessitam de tratamento de terceira linha é pequeno, apenas cerca de 1000 por ano. Com uma boa eficácia e poucos pacientes, juntamente com uma redução significativa do preço, torna-se rentável para os seguros de saúde e as probabilidades de sucesso das negociações são muito elevadas. Infelizmente, não há muitos tipos de tumores deste tipo. O maior problema que a classe PD-1 de medicamentos imunológicos enfrenta neste momento é que a eficiência global não é elevada. Se os pacientes não forem rastreados, a taxa de remissão objectiva para um único medicamento é muitas vezes apenas 15%-20% nos tipos comuns de cancro, tais como cancro do pulmão, fígado e gástricos, e a população de pacientes encontra-se frequentemente nas altas centenas de milhares. Se for confrontado com um tipo de cancro com baixa eficiência de tratamento e um grande número de pacientes, é bastante difícil entrar num seguro médico, quer se trate de medicamentos importados ou domésticos, dado o conjunto limitado de fundos de seguro médico. Se quisermos promover a inclusão de medicamentos imunológicos nos seguros de saúde, receio que tenhamos de fazer mais investigação e contar com biomarcadores para segmentar ainda mais a população de doentes e aumentar a probabilidade de beneficiar os doentes. Por exemplo, a taxa de resposta global para o cancro do pulmão de células não pequenas não é elevada, mas os pacientes com uma forte positividade PD-L1 não são maus; a taxa de resposta global para o cancro gástrico não é elevada, mas os pacientes com MSI-H/dMMR não são maus. Subgrupos de doentes como estes podem ter mais hipóteses de serem cobertos por seguros de saúde. O conceito de medicina de precisão também tem implicações significativas para os seguros de saúde. Em quarto lugar, para resumir, os oito medicamentos imunológicos actualmente no mercado pertencem à mesma classe de medicamentos como um todo e têm muitas semelhanças, mas não são idênticos. Quando as pessoas escolhem, o principal a ter em conta deve ser a força das provas que apoiam a sua eficácia nos pacientes chineses e não a sua utilização cega através das indicações. Se vários medicamentos são elegíveis, então a escolha dependerá em grande parte do preço do medicamento e da própria situação financeira. Pessoalmente, sinto que não é realista ou razoável incluir os medicamentos imunológicos nos seguros de saúde em grande escala neste momento, devido à sua falta de eficiência global. A promoção de programas filantrópicos de doação por empresas farmacêuticas ou a participação activa em ensaios clínicos fiáveis com medicamentos gratuitos pode ser uma melhor forma de poupar dinheiro por agora. No entanto, com mais investigação sobre imunidade tumoral e maior segmentação dos pacientes, espera-se que os grupos de pacientes que beneficiariam verdadeiramente de medicamentos imunológicos (por exemplo, o linfoma clássico de Hodgkin, subtipos de tumores MSI-H, etc.) recebam em breve apoio de seguros de saúde e outras fontes para reduzir significativamente a carga financeira. Ainda temos muitos doentes oncológicos que não podem beneficiar dos medicamentos imunológicos disponíveis, pelo que a investigação e o desenvolvimento de novos medicamentos não podem definitivamente parar e ainda temos todos de trabalhar em conjunto.