Leucemia linfoblástica aguda do adulto



Descrição geral

Trata-se de uma doença maligna causada pela proliferação clonal de linfócitos precursores B, T ou B maduros em adultos, que se manifesta principalmente por anemia, febre, infeção e hemorragia. A causa da doença é ainda desconhecida, podendo estar relacionada com infecções virais, radiações ionizantes, exposição ao benzeno e a solventes orgânicos, etc. É tratada principalmente por terapia geral de suporte, quimioterapia sistémica e transplante de células estaminais hematopoiéticas.

Definição

A leucemia linfoblástica aguda do adulto (LLA) é uma doença hematológica maligna comum caracterizada pela proliferação anormal e agregação de linfócitos imaturos na medula óssea e no tecido linfoide.

Os doentes com anomalias genéticas recorrentes do cromossoma (9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1 são designados por LLA positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph) ou LLA negativa para o Ph.

A LLA pode ser classificada em LLA do adulto e LLA da infância, e este artigo refere-se especificamente à LLA do adulto.

Tipos de doença

Existem três critérios principais para a tipagem da LLA.

Tipagem citomorfológica (tipagem FAB)

Baseada principalmente na citomorfologia, requer uma percentagem de linfócitos primitivos na medula óssea superior a 30% e divide a LLA em três subtipos: L1, L2 e L3.

Imunofenotipagem

A LLA pode ser classificada em termos gerais em:

LLA de linhagem B.

LLA de linhagem T.

LLA com expressão de antigénio mieloide.

Tipagem da OMS

A classificação revista da OMS de 2016 sobre as principais categorias de LLA é a seguinte

Leucemia linfoblástica B/linfoma

Leucemia/linfoma linfoblastóide T

Tipagem provisória: leucemia linfoblástica precoce de células pré-T.

Nota especial] A classificação da OMS é complexa, pelo que se recomenda a consulta do médico para obter informações pormenorizadas sobre a classificação específica do doente.

Incidência

Taxa de incidência

A taxa de incidência de leucemia na China é de (3-5)/100.000, sendo a leucemia aguda mais comum do que a leucemia crónica.

A LLA representa 15% de todas as leucemias e cerca de 30% das leucemias agudas do adulto.

População prevalente

Entre as leucemias agudas, a LLA é mais frequente nas crianças.

Normalmente, é ligeiramente mais frequente no sexo masculino do que no feminino.

A LLA dos idosos representa cerca de 16% a 30% da LLA dos adultos.

Causas

Factores causais

A causa exacta da LLA é desconhecida, mas a leucemia em geral pode estar associada aos seguintes factores

Infecções

Uma variedade de retrovírus, como o vírus da leucemia aviária (ALV), o vírus da leucemia murina (MLV), o vírus da leucemia felina (FeLV), o vírus da leucemia do macaco gibão (GaLV) e o vírus da proliferação do tecido reticuloendotelial (REV) podem causar leucemia.

Na zona endémica de linfoma de Burkitt/leucemia da África equatorial, a infeção pelo EBV (vírus Epstein-Barr) demonstrou estar associada à causa da leucemia.

O vírus da célula T humana tipo I (HTLV-I) é um fator causal do linfoma/leucemia de células T do adulto.

Factores de radiação

As radiações ionizantes, como os raios X e os raios gama, são leucemogénicas, com uma maior incidência em áreas expostas a doses de radiação mais elevadas.

A probabilidade de leucemia secundária é significativamente mais elevada em doentes que necessitam de radioterapia para tumores malignos e certas doenças benignas (por exemplo, espondilite anquilosante seronegativa, etc.) do que na população em geral.

No passado, a incidência de leucemia entre o pessoal médico envolvido no diagnóstico e tratamento radiológico era relativamente elevada, mas com a melhoria das medidas de proteção, a incidência tem sido mais ou menos a mesma que a da população em geral.

Factores químicos

Benzeno: a incidência de leucemia em pessoas expostas ao benzeno é 2 a 4,5 vezes superior à da população normal.

Agentes alquilantes antitumorais: o risco de leucemia é significativamente mais elevado nas pessoas que utilizam agentes alquilantes antitumorais (mostarda nitrogenada, fenilbutirato de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, marfan, carmustina, lomustina, etc.) ou inibidores da topoisomerase II.

Factores genéticos

Embora a leucemia não seja uma doença hereditária, a ocorrência de leucemia num dos gémeos monozigóticos até aos 6 anos de idade confere ao outro uma probabilidade de 25% de desenvolver leucemia.

A incidência de leucemia em familiares em primeiro grau de doentes com leucemia é três vezes superior à da população em geral.

A incidência de leucemia aguda em pessoas com síndrome de Down é 10 vezes superior à da população em geral.

Outras doenças do sangue

Algumas doenças do sangue podem eventualmente evoluir para leucemia, como as síndromes mielodisplásicas (SMD), os linfomas, o mieloma múltiplo e a hemoglobinúria paroxística do sono (HPN).

Patogénese

A patogénese da LLA é desconhecida, mas é provável que o desenvolvimento da leucemia seja multifásico e pensa-se atualmente que pelo menos dois tipos de eventos moleculares estão envolvidos no desenvolvimento da doença, a chamada teoria do “segundo ataque”.

Sintomas

O início da leucemia aguda é variável. Nos casos agudos, pode ocorrer uma febre alta súbita, semelhante a uma “constipação”, ou podem ocorrer hemorragias graves.

Nos casos mais lentos, a doença é frequentemente detectada quando o doente procura assistência médica devido a palidez, púrpura, períodos menstruais abundantes ou hemorragia difícil de parar após uma extração dentária.

Sintomas principais

Geralmente um sinal de supressão da hematopoiese normal da medula óssea.

Anemia

A anemia é um dos sintomas mais comuns da leucemia, que surge frequentemente mais cedo e se agrava com a progressão da doença, mas alguns doentes podem não ter anemia devido à curta duração da doença.

As principais manifestações são palidez, fraqueza, tonturas, palpitações, anorexia e edema.

Febre e infeção

Mais de metade dos doentes começa com febre, que pode ser baixa ou alta. A febre alta pode atingir 39～40℃ ou mais, acompanhada de arrepios e suores.

Embora a própria leucemia possa ser febril, a febre alta sugere frequentemente uma infeção secundária.

As infecções podem ocorrer em todas as partes do corpo, sendo a estomatite, a gengivite e a faringite as mais comuns, podendo ocorrer ulceração ou necrose.

As infecções pulmonares, as infecções perianais e os abcessos perianais também são comuns e, em casos graves, podem estar presentes infecções da corrente sanguínea.

Hemorragia

A hemorragia é também uma manifestação comum, cerca de metade dos doentes podem ter diferentes graus de hemorragia.

Os locais de hemorragia estão amplamente distribuídos, sendo a pele e as membranas mucosas os mais comuns, manifestando-se como petéquias cutâneas, equimoses e hemorragias nasais, hemorragias gengivais, etc.

A hemorragia intracraniana, a hemorragia gastrointestinal e a hemorragia urinária, embora relativamente raras, têm frequentemente consequências graves.

A hemorragia do fundo do olho pode levar a uma deficiência visual e, em casos graves, a uma hemorragia generalizada em todo o corpo devido a complicações de anomalias da coagulação.

A hemorragia intracraniana pode provocar dores de cabeça, vómitos, assimetria do tamanho da pupila, ou mesmo coma e morte.

Outros sintomas

Geralmente, uma série de manifestações de infiltração proliferativa de células leucémicas.

Aumento do fígado, do baço e dos gânglios linfáticos

É frequente uma hepatoesplenomegalia ligeira ou moderada, sendo raro o baço gigante.

O aumento dos gânglios linfáticos é comum e cerca de metade dos doentes podem ser encontrados com gânglios linfáticos aumentados na altura da consulta, que podem envolver gânglios linfáticos superficiais ou profundos, como o mediastino, o mesentério e o retroperitoneu.

Dores nos ossos e nas articulações

A dor óssea é causada pela infiltração leucémica do osso e do periósteo [mais comum nas crianças do que nos adultos, mais comum na LLA do que na leucemia mieloide aguda (LMA)].

A dor óssea é frequentemente grave e variável, principalmente nos ossos dos membros, coluna vertebral e pélvis, com pouca deambulação, e é mal tratada com analgésicos comuns.

Mais de 1/3 dos doentes têm dor de pressão no esterno, que é um dos sinais comuns de leucemia (ajuda no diagnóstico).

Alguns doentes podem ter necrose da medula óssea, o que pode levar a dores ósseas graves.

Sintomas do sistema nervoso central

É o local mais comum de infiltração extramedular na leucemia, com os locais de infiltração a ocorrerem na aracnoide e na dura-máter, seguidos do parênquima cerebral, da coroide ou dos nervos cranianos.

Nos casos ligeiros, manifestam-se dores de cabeça e tonturas.

Nos casos graves, há náuseas, vómitos, visão turva, rigidez do pescoço e até convulsões e coma.

Outras manifestações e perigos incluem paralisia facial ou paraplegia progressiva.

Sintomas nos testículos

A leucemia testicular só fica atrás da leucemia do sistema nervoso central (CNSL) como fonte de recidivas extramedulares da leucemia e é também frequentemente observada em doentes com LLA em remissão.

Principais manifestações: aumento indolor do testículo, duro e não sensível; na maioria das vezes unilateral, sem aumento do outro lado.

Aumento indolor do testículo de um lado e ausência de aumento do outro lado.

A leucemia pode infiltrar-se noutros tecidos e órgãos, como os pulmões, o coração, o trato gastrointestinal e o sistema geniturinário.

Outros sintomas de infiltração

A infiltração leucémica pode também envolver vários tecidos e órgãos, como os pulmões, a pleura, os rins, o trato gastrointestinal, o coração, o cérebro, o útero, os ovários, os seios, as glândulas parótidas e os olhos.

As infiltrações acima referidas podem apresentar-se com disfunção dos órgãos correspondentes, mas também podem manifestar-se de forma assintomática.

Consulta

Recomendações

A leucemia linfoblástica aguda é principalmente diagnosticada e tratada em centros de hematologia, oncologia ou de tratamento de leucemia.

Os doentes são aconselhados a procurar assistência médica imediata quando apresentam febre inexplicável, anemia, hemorragias, dores ósseas, aumento dos gânglios linfáticos do fígado e do baço, fadiga, suores noturnos e perda de peso.

Preparação para a consulta

Registo

Antes de procurar tratamento ambulatório, é necessário registar-se no hospital ou através dos canais oficiais (por exemplo, o sítio Web oficial do hospital, a aplicação oficial, a plataforma 114, etc.).

As admissões de urgência podem ser feitas diretamente através da inscrição. As admissões de emergência pré-hospitalar geralmente não precisam de registo prévio e podem ser feitas durante o tratamento.

Preparação dos documentos

Preparar o cartão de saúde, o cartão de segurança social (cartão de seguro médico) e outros documentos médicos.

Traga documentos médicos anteriores, tais como cópias de registos médicos e relatórios de exames.

Se estiver a tomar medicamentos, prepare uma lista dos mesmos.

Perguntas que o médico pode fazer

Quais são os sintomas?

Há quanto tempo duram os sintomas?

Há fadiga?

Há hemorragias nasais ou gengivais?

Há febre? Qual é o grau mais elevado?

Dores nos ossos?

Está regularmente exposto a substâncias orgânicas voláteis como o formaldeído e o benzeno?

Foi submetido a testes? Quais são os resultados?

Foi submetido a algum tratamento? Que tipo de tratamento? Qual é o efeito do tratamento?

Que tipo de medicação tomou? Tem alguma alergia?

Perguntas que pode fazer ao seu médico

Qual é a doença?

Que exames são necessários?

Que tratamento é necessário?

Qual é o prognóstico?

Há algumas precauções a tomar?

Diagnóstico

Base do diagnóstico

Antecedentes médicos

Antecedentes de doenças hematológicas, como síndromes mielodisplásicos (MDS), neoplasias mieloproliferativas, etc.

Historial de tratamentos específicos, incluindo radioterapia e quimioterapia do tumor, etc.

Antecedentes familiares de doenças hematológicas, etc.

Apresentação clínica

Quando um doente se apresenta no consultório, pode ter as seguintes manifestações principais:

Febre: febre de tipo variável e que não se manifesta após tratamento com antibióticos, etc.

Anemia: agravamento progressivo, fraqueza frequente, palidez, falta de ar após a atividade, sonolência, etc. Ao exame, encontram-se diferentes graus de palidez na face, nos leitos ungueais e na conjuntiva das pálpebras.

Hemorragia: é um sintoma precoce comum, manifestado como manchas hemorrágicas na pele e na mucosa oral, o sangramento nasal também é mais comum, e também pode haver sangramento gastrointestinal e sangue na urina.

Em doentes com infiltração, podem ocorrer gânglios linfáticos e aumento do fígado e do baço.

Exames laboratoriais

Hemograma

Para além das análises sanguíneas de rotina, deve ser feito um esfregaço de sangue para classificação manual.

A maioria das contagens de leucócitos do sangue periférico está aumentada, mas pode estar normal ou diminuída, com um amplo intervalo de 0,1 × 10⁹/L a 1500 × 10⁹/L, com uma mediana de 12 × 10⁹/L.

Quando a contagem de glóbulos brancos é superior a 100 × 10⁹/L, as células primitivas e naïves são normalmente observadas em esfregaços de sangue, a hemoglobina e os glóbulos vermelhos estão diminuídos e as plaquetas apresentam graus variáveis de redução.

Testes bioquímicos

A função hepática e renal, a desidrogenase láctica (LDH) e os electrólitos são obrigatórios.

Os doentes com uma carga leucocitária elevada podem apresentar um aumento dos níveis de ácido úrico e de LDH no sangue.

O excesso de cálcio no sangue é observado em 0,5% dos doentes e deve-se à produção de proteínas semelhantes à hormona paratiroide pelas células leucémicas e pelo osso infiltrado pela leucemia.

Função de coagulação

Inclui PT, APTT, TT, FIB, dímero DD, FDP.

O aparecimento de leucemia pode resultar numa redução da protrombina e do fibrinogénio, levando a um prolongamento do tempo de protrombina e a hemorragias.

Exame do líquido cefalorraquidiano

O exame do líquido cefalorraquidiano é importante para o diagnóstico da LNCS e deve ser acompanhado de um método de centrifugação, para além dos testes de rotina e bioquímicos.

A CNSL é diagnosticada se a punção lombar não for invasiva e os glóbulos brancos (WBC) forem >5 x 10⁶/L e se forem observadas células naïve.

Exame citoquímico

A coloração citoquímica é uma parte importante do diagnóstico morfológico. Pode ser utilizada para diferenciar a LMA da LLA.

Nos últimos anos, foi gradualmente substituída pela imunofenotipagem, com o desenvolvimento generalizado da imunofenotipagem por citometria de fluxo.

Exame imunológico

O exame imunológico por citometria de fluxo é utilizado principalmente para a tipagem da leucemia aguda e para o diagnóstico diferencial da LMA e da LLA, de acordo com os critérios da OMS.

Testes citogenéticos e de biologia molecular

Análise da banda G ou da banda R dos cromossomas

A análise do cariótipo é efectuada através da aplicação de técnicas de bandeamento cromossómico para detetar números anormais de cromossomas e alterações estruturais, como translocações, inversões e deleções nas células leucémicas.

Mais de 90% das LLA apresentam anomalias cromossómicas clonais. Anomalias do número de cromossomas e anomalias estruturais, entre as quais as anomalias estruturais cromossómicas comuns incluem t(1;19), t(12;21), t(9;22), 11q23, etc.

Exame FISH

O exame FISH condicional deve incluir o rearranjo MLL com sondas isoladas, iAMP21.

Opcionalmente, podem ser efectuados os testes ETV6-RUNX1 (TEL-AML1), E2A-PBX1 e BCR-ABL1.

Testes genéticos por PCR

Deve incluir, pelo menos, ETV6-RUNX1, E2A-PBX1, MLL-AF4, BCR-ABL1, SIL/TAL1, rearranjo MEF2D, rearranjo ZNF384, TCF3-HLF e IKZF.

Teste de mutações ou genes Ph-like.

Imagiologia

Radiografia do tórax e ecografia abdominal: podem ajudar a compreender a função cardíaca e os órgãos abdominais.

Exame de TC e RMN: para avaliar ocupações da cabeça ou do tórax e abdómen, hemorragias ou condições inflamatórias, etc.

Diagnóstico diferencial

Existem inúmeros subtipos de LLA e, além de diferenciar cada subtipo entre si, também é necessário diferenciá-lo das seguintes doenças.

Mononucleose infecciosa

Semelhanças: ambas têm manifestações clínicas como febre, gânglios linfáticos superficiais e hepatoesplenomegalia.

Diferenças: esses pacientes não apresentam linfócitos primitivos na medula óssea e no sangue periférico, teste de aglutinação heterofílica sérica positiva e anticorpo EBV sérico positivo, que pode ser diferenciado da LLA.

LMA M0, M1 e leucemia aguda de células mistas

Semelhanças: As manifestações clínicas e os sinais são semelhantes aos da LLA e a morfologia celular é difícil de distinguir.

Diferenças: principalmente baseadas nos antigénios da superfície celular.

Anemia aplástica e trombocitopenia imune

Semelhança: o quadro sanguíneo de ambas pode ser confundido com leucemia sem leucocitose.

Diferenças: No entanto, os gânglios linfáticos do fígado e do baço não são grandes em ambas e a diferenciação deve basear-se nas características da morfologia da medula óssea (presença de células leucémicas anormalmente aumentadas), no exame cromossómico, etc.

Leucemia linfocítica crónica

Semelhanças: ambas apresentam um aumento dos linfócitos e podem apresentar um aumento do fígado, do baço e dos gânglios linfáticos.

Diferenças: a maioria tem uma evolução clínica ligeira e predominam os linfócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico, que podem ser diferenciados da LLA por imunofenotipagem celular.

Leucemia linfocítica jovem

Semelhanças: ambas se apresentam com aumento de linfócitos e aumento do fígado, baço e gânglios linfáticos.

Diferenças: a maioria tem uma evolução clínica ligeira, com predominância de linfócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico, e mais de 55% de linfócitos naïves. Pode ser diferenciada da LLA por imunofenotipagem celular.

Reação tipo leucemia

Semelhanças: As manifestações clínicas das reacções do tipo leucémico são muito semelhantes às da leucemia.

Diferenças

As reacções tipo leucemia são frequentemente complicadas por infecções graves, tumores malignos e outras doenças subjacentes, e têm as manifestações clínicas da doença primária correspondente.

As plaquetas e a hemoglobina são maioritariamente normais. Depois de a doença primária ser controlada, os glóbulos brancos voltam ao normal.

Tratamento

Princípio do tratamento

Os médicos estratificam o risco prognóstico de acordo com os resultados de tipagem e as características clínicas do doente e seleccionam e concebem um plano de tratamento completo e sistemático de acordo com os desejos e a capacidade financeira do doente.

Tendo em conta as necessidades terapêuticas e a redução da dor provocada por punções repetidas, o médico recomenda geralmente a manutenção do cateter venoso profundo.

O tratamento da LLA é geralmente efectuado por fases.

Fase 1: Terapia de indução

O objetivo é matar rapidamente as células leucémicas detectáveis e reduzir as células leucémicas residuais no organismo, de modo a conseguir o regresso a testes de rotina normais da medula óssea (classificação do esfregaço de medula óssea ou biópsia), ou seja, a remissão completa (RC).

Fase 2: Tratamento pós-remissão

O tratamento nesta fase inclui principalmente a consolidação, a terapia intensiva de manutenção e o controlo da leucemia extra-marrow, bem como o transplante de células estaminais hematopoiéticas.

O objetivo é eliminar as células leucémicas residuais que não podem ser detectadas pelos métodos de exame convencionais, de forma a reduzir as recaídas e a lutar pela sobrevivência a longo prazo.

Tratamento geral

O tratamento geral da LLA inclui

Tratamento urgente da hiperleucemia

Quando os leucócitos do sangue periférico são >100 × 10⁹/L, a hidratação deve ser administrada com urgência para evitar complicações como hiperuricemia, acidose, distúrbios electrolíticos e anomalias da coagulação.

A pré-medicação a curto prazo antes da quimioterapia pode ser utilizada, e os fármacos habitualmente utilizados são a dexametasona com hidroxiureia.

Prevenção da infeção

Os doentes com leucemia são frequentemente acompanhados por granulocitopenia ou falta de granulócitos e são propensos a infecções.

Deve ser efectuado um isolamento rigoroso à cabeceira da cama e, quando necessário, deve ser aplicado um tratamento profilático com antibióticos.

Suporte de transfusão de componentes sanguíneos

A anemia grave pode causar hipoxia grave, fraqueza e tonturas, aperto no peito e falta de ar após a atividade, e até desmaios.

Podem ser administrados tratamentos como o oxigénio e a transfusão de glóbulos vermelhos concentrados.

Tratamento de transfusão de produtos sanguíneos

Os doentes acompanhados de uma função de coagulação anormal podem receber uma infusão de produtos sanguíneos, como fibrinogénio, complexo de plasminogénio e plasma, para suplementar os factores de coagulação necessários e melhorar os sintomas hemorrágicos.

Prevenção da nefropatia hiperuricémica

Os doentes com leucemia devem beber mais água durante a quimioterapia e alcalinizar a urina de forma adequada.

Quando os doentes apresentam oligúria, anúria e insuficiência renal, devem ser tratados como insuficiência renal aguda.

Correção dos distúrbios da coagulação

Os doentes podem causar perturbações da coagulação devido a trombocitopenia ou infeção combinada, e a coagulação intravascular difusa (CID) pode ser complicada em casos graves. O tempo de coagulação deve ser monitorizado de perto e os factores de coagulação devem ser suplementados de forma adequada.

Apoio nutricional

A leucemia é uma doença de consumo grave, especialmente quando a quimioterapia e a radioterapia causam danos nas mucosas e disfunção do trato digestivo.

Os médicos costumam dar aos doentes alimentos ricos em proteínas e calorias, de fácil digestão, e suplementos nutricionais por via venosa, quando necessário.

Tratamento da LLA Ph-negativa

Terapia de indução

Tratamento por grupo etário

Doentes com idade <40 anos: são recomendados ensaios clínicos; ou quimioterapia combinada com múltiplos agentes.

Doentes com idade entre 40 ≤ idade < 60 anos: é possível a inscrição num ensaio clínico ou numa combinação de quimioterapia com múltiplos agentes.

Doentes com idade ≥60 anos: é possível a inscrição num ensaio clínico, ou quimioterapia com múltiplos agentes, ou indução com glucocorticóides.

Opções de tratamento

Medicamentos frequentemente utilizados

Vincristina (VCR) ou vincristina.

Antraciclinas/antraquinonas: por exemplo, Zoeritromicina (DNR), desmetoxi-zoeritromicina (IDA), adriamicina, mitoxantrona.

Glucocorticóides: por exemplo, prednisona, dexametasona, etc.

Regime VDP: um regime baseado numa base constituída por medicamentos de uso corrente.

Regime VDCLP: regime recomendado, geralmente composto por VDP combinado com CTX e mentolase (L-Asp).

Lembrete especial] O plano acima é apenas para referência, o tratamento específico requer um médico profissional para formular um plano personalizado de acordo com a situação real do doente.

Tratamento após a remissão

Para reduzir a recorrência e aumentar a taxa de sobrevivência, deve ser iniciado um tratamento pós-remissão consolidado e intensivo o mais rapidamente possível após a conclusão da terapêutica de indução.

Os médicos avaliarão a necessidade de um TCTH aliado de acordo com o grupo de risco do doente e os que necessitarem de um TCTH aliado devem procurar ativamente um dador.

Doentes com idade <40 anos

Continuar a quimioterapia combinada com múltiplos agentes, especialmente nos doentes com doença residual microscópica (DRM) negativa.

Efetuar também um alo-TCTH, especialmente em doentes com MRD positivo e elevada contagem de glóbulos brancos, com anomalias citogenéticas de mau prognóstico em LLA-B e LLA-T.

Doentes com 40 ≤ idade < 60 anos

Continuar a quimioterapia combinada multiagente, especialmente MRD-negativa.

Ou considerar alo-HSCT, especialmente MRD-positivo, pacientes com alta contagem de glóbulos brancos com anormalidades citogenéticas de mau prognóstico B-ALL, T-ALL.

Doentes com idade ≥60 anos

Incluindo aqueles que não são adequados para um tratamento intenso (idade avançada, pior estado físico, complicações orgânicas graves, etc.) podem ser considerados para a continuação da quimioterapia.

Terapêutica de manutenção

Nos doentes com LLA, é normalmente necessária uma terapêutica de manutenção.

Regime básico: 6-mercaptopurina (6-MP) + metotrexato (MTX), ou tioguanina (6-TG) + MTX.

Lembrete especial] O plano acima é apenas para referência, o tratamento específico requer um médico profissional para formular um plano personalizado de acordo com a situação real do doente.

Tratamento da LLA Ph-positiva

Tratamento da LLA positiva para Ph não idosa

Refere-se à população de doentes com idade inferior a 60 anos.

Terapia de indução da remissão

Uma vez confirmada a LLA Ph/BCR-ABL1-positiva por gene de fusão (método PCR) ou cariotipagem cromossómica/hibridização in situ por fluorescência (FISH), o doente entra na sequência de tratamento da LLA Ph-positiva.

Os inibidores da tirosina quinase (TKI), como o imatinib, o dasatinib, etc., podem ser adicionados (ou iniciados no dia 8 ou 15, consoante o caso) a partir da data de diagnóstico.

Para as pessoas com condições de alo-TCTH, é efectuada uma correspondência HLA e procuram-se ativamente dadores.

Recomenda-se também que se inicie a punção lombar e a injeção intratecal o mais cedo possível para prevenir o CNSL.

Tratamento pós-remissão

A terapêutica pós-remissão da LLA Ph-positiva é, em princípio, semelhante à da LLA Ph-negativa geral, mas a utilização da amidase da menopausa (L-Asp) pode ser descontinuada.

Inibidores da tirosina quinase (TKI)

Os TKI são preferencialmente recomendados para aplicação contínua até ao fim da terapêutica de manutenção.

Os doentes que não são elegíveis para a aplicação de TKI seguem o regime de tratamento para a LLA geral.

Transplante de células estaminais hematopoiéticas

Os doentes com um dador adequado podem optar por um transplante total de células estaminais hematopoiéticas e podem ser mantidos com TKI após o transplante.

Os doentes sem dador adequado continuam a quimioterapia multi-agente + TKI como planeado.

Os doentes sem dador adequado e trans-negativos para o gene de fusão BCR-ABL podem ser considerados para o TCTH autólogo e mantidos com TKI após o transplante.

Terapia de manutenção

Os doentes tratados com TKI

A terapêutica de manutenção baseada em TKI pode ser combinada com vincristina (VCR), glucocorticóides

ou 6-MP e MTX.

Ou combinada com interferão.

Pessoas que não podem aderir ao tratamento com TKI

A terapêutica de manutenção com interferão pode ser combinada com vincristina (VCR), glucocorticóides e/ou 6-MP e MTX.

Ou consultar a terapêutica de manutenção para LLA Ph-negativa.

Precauções

Durante o tratamento de manutenção, tentar assegurar uma revisão a cada 3 a 6 meses.

A revisão inclui a imagem da medula óssea, a quantificação do gene de fusão (BCR-ABL) e/ou a citometria de fluxo para detetar doença residual microscópica.

Tratamento da LLA Ph-positiva em idosos (idade ≥60 anos)

O tratamento da LLA Ph-positiva em idosos refere-se, em princípio, à LLA Ph-negativa geral em idosos, em combinação com TKI.

Recomenda-se preferencialmente a aplicação contínua de TKI até ao fim da terapêutica de manutenção.

Prevenção e tratamento do CNSL

O CNSL é uma das principais causas de recidiva da LLA, o que afecta seriamente a eficácia da leucemia.

Prevenção da CNSL

A prevenção precoce do CNSL deve ser realçada em qualquer tipo de LLA do adulto.

As medidas preventivas podem incluir: quimioterapia intratecal; radioterapia; quimioterapia sistémica em doses elevadas; e uma combinação de medidas.

Tratamento do CNSL

Tratamento farmacológico: Recomenda-se que os doentes com diagnóstico confirmado de CNSL, especialmente os que apresentam sinais e sintomas mais óbvios, sejam submetidos primeiro a uma punção lombar e a uma injeção intratecal de metotrexato (MTX) + citarabina (Ara-C) + combinação tripla de dexametasona.

Radioterapia: os medicamentos de quimioterapia podem ser injectados por via intratecal até que a contagem de glóbulos brancos no líquido cefalorraquidiano esteja normal e os sintomas e sinais melhorem, seguindo-se a radioterapia (radioterapia craniana + espinal).

[Lembrete especial

O tratamento medicamentoso, especialmente a quimioterapia, é um tratamento medicamentoso citotóxico, que mata as células tumorais ao mesmo tempo, mas também danifica as células normais do corpo. A utilização específica deve ser efectuada sob a orientação de um médico profissional para escolher o programa adequado e o tratamento individualizado.

Transplante de células estaminais hematopoiéticas

O transplante de células estaminais hematopoiéticas, designado por transplante de células estaminais, consiste na injeção de células hematopoiéticas normais de um dador ou de células autólogas em doentes para reconstruir as funções hematopoiéticas e imunitárias normais após pré-tratamentos como a irradiação sistémica, a quimioterapia e a imunossupressão.

De acordo com o facto de as células hematopoiéticas serem retiradas de um dador saudável ou do próprio doente, pode ser dividido em transplante alo-TCTH e transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas.

TCTH autólogo

O dador para este tipo de transplante de células estaminais é o próprio doente, que deve ser capaz de suportar doses elevadas de quimiorradiação e de mobilizar um número suficiente de células estaminais hematopoiéticas que não tenham sido contaminadas por células tumorais.

alo-HSCT

Seleção do dador

A primeira escolha de dador são os irmãos compatíveis com o HLA, seguidos de dadores não aparentados compatíveis com o HLA, dadores aparentados compatíveis com o haplótipo ou células estaminais do sangue do cordão umbilical.

Se estiver disponível mais do que um irmão compatível com HLA, será selecionado um irmão jovem, saudável, do sexo masculino, negativo para o citomegalovírus (CMV) e compatível com o grupo sanguíneo dos eritrócitos.

Colheita de células hematopoiéticas

O dador deve ser uma pessoa saudável, precisa de ser examinado para excluir doenças infecciosas, doenças sistémicas crónicas e outras condições inadequadas para a dádiva, e assinar um formulário de consentimento informado.

O processo de dádiva de células estaminais hematopoiéticas é seguro, não diminui a resistência do dador, não afecta a saúde do dador, os tubos de colheita e outros materiais médicos não são reutilizados e não propagam doenças.

Tratamentos de ponta

Imunoterapia celular

A terapia celular com receptores quiméricos de antigénios T (CAR-T) é uma nova tecnologia de imunoterapia antitumoral com uma eficácia específica e efeitos secundários controlados.

A terapia CAR-T é atualmente uma alternativa à radioterapia para eliminar os tumores, tendo as células CAR-T19, CAR-T20 e CAR-T22 que expressam CD19, CD20 e CD22 entrado em ensaios clínicos.

A terapia com células CAR-T foi aplicada a doentes com recidiva clinicamente refractária e espera-se que entre no tratamento de primeira linha.

Novos medicamentos

Os novos medicamentos que estão atualmente em ensaios clínicos são

Anticorpos monoclonais: rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) e epalizumab (anti-CD22), etc.

Anticorpos biespecíficos: o blinatumomab, uma construção de anticorpo biespecífico que combina a especificidade anti-CD19 e anti-CD3, foi aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda B recidivante/refractária Ph-negativa em adultos.

Estão também a ser estudados outros medicamentos novos: inibidores da FLT3, inibidores da farnesiltransferase, inibidores do proteassoma e siRNAs de interferência curta, que poderão vir a ser tratamentos futuros.

[Lembrete especial] As terapêuticas ou os medicamentos relacionados com o tratamento Frontier podem estar a ser objeto de ensaios clínicos, pelo que se recomenda que os doentes elegíveis possam escolher os ensaios clínicos adequados para conseguirem uma melhor sobrevivência.

Tratamento com medicina chinesa

Alguns tratamentos ou medicamentos da medicina chinesa podem melhorar o estado da doença na clínica, pelo que se recomenda que os doentes se dirijam a uma instituição médica regular para receberem tratamento sob a orientação de um médico.

[Lembrete especial

Não se recomenda a utilização de receitas secretas, receitas tendenciosas, remédios populares e outros métodos de tratamento que não tenham base científica, eficácia, segurança e outras dificuldades para garantir.

Prognóstico

Taxa de sobrevivência

Se TODOS os doentes não forem tratados a tempo, o período médio de sobrevivência é de apenas 3 meses, mas a maioria dos doentes pode sobreviver durante muito tempo se forem tratados de forma normalizada.

[Lembrete especial

A sobrevivência média e outros dados estatísticos são utilizados apenas para investigação clínica, não representam a sobrevivência específica dos indivíduos, a sobrevivência individual do doente tem de ser combinada com uma variedade de factores para ser determinada, pelo que se recomenda que consulte o médico.

Factores de prognóstico

Os factores de prognóstico são factores que têm um impacto na sobrevivência global e na qualidade de vida do doente.

Principais factores de mau prognóstico

Os factores de risco exactos associados a um mau prognóstico na LLA incluem principalmente os seguintes

WBC: no momento do diagnóstico, uma contagem de glóbulos brancos (WBC) no sangue periférico ≥50 × 10⁹/L.

Estado de infiltração: no momento do diagnóstico, aqueles que desenvolveram CNSL ou leucemia testicular.

Imunofenótipo: T-ALL.

Características citogenéticas e genéticas moleculares desfavoráveis

Hipodiploidia com um número de cromossomas <45 (ou índice de ADN <0,8).

t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1.

t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 ou outro rearranjo do gene MLL.

t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1), Ph-like, iAMP21, deleção de IKZF, rearranjos TCF3-HLF e MEF2D.

Remissão da medula óssea no final da terapêutica de indução da remissão

Medula óssea não em remissão (≥20% de linfócitos primitivos e naïves).

A indução da medula óssea não alcançou a remissão completa com linfócitos primitivos e naïves >5%.

Níveis de doença residual microscópica (MRD)

MRD ≥10-¹ no início da terapia de remissão de indução (d15-19) e ≥10-² após a terapia de remissão de indução (d33-d45).

ou MRD ≥10-⁴ antes do início da terapia de consolidação (por volta da semana 12).

Agrupamento de risco prognóstico para LLA em adultos

Nas Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda em Adultos (edição de 2016), os principais indicadores de um bom prognóstico são os seguintes:

WBC <30×10⁹/L no momento do diagnóstico.

Imunofenótipo: T tímico.

Genética ou perfil de expressão génica

TEL-AML1(?). .

Sobreexpressão de HOX11 (?) .

NOTCH1(?). .

Deleção 9p (?) Hiperdiploidia (?).

Hiperdiplóide (?) Resposta ao tratamento.

Resposta ao tratamento

Boa resposta ao tratamento com prednisona (?). .

Tempo para atingir CR (remissão completa): precoce.

Doença residual minúscula após CR Negativo ou <10-⁴.

Idade: <25 anos (ou <35 anos).

Outros factores: cumprimento, tolerância e resistência a múltiplos fármacos.

[Lembrete especial].

“?” representa um possível significado, mas não se chegou a um consenso.

Os factores de prognóstico acima indicados servem apenas de referência. Recomenda-se a consulta do médico assistente para condições de prognóstico específicas.

Diário

Gestão diária

Atenção plena e ajustamento emocional

O bom humor e a boa mentalidade não podem ser substituídos por medicamentos.

Após o diagnóstico, os doentes podem desenvolver um sentimento de medo e recear a dor, o abandono e a morte. Os familiares devem prestar atenção para ouvir o coração do doente, melhorar a sua capacidade mental e aliviar os sintomas de ansiedade.

Incentivar a família do doente a dar apoio para que o doente possa enfrentar a cirurgia e outros tratamentos de forma positiva e com uma boa mentalidade.

Durante o período entre tratamentos e após o tratamento, os familiares são aconselhados a encorajar o doente a fazer trabalhos e tarefas domésticas que estejam dentro das suas capacidades, de modo a reintegrar-se nos seus papéis sociais.

Habitação

O ambiente em que o doente vive deve ser mantido limpo, com ventilação suficiente, luz solar suficiente e temperatura adequada à estufa. Desinfetar regularmente o quarto para evitar infecções.

Manter uma boa higiene e limpeza para evitar lesões corporais acidentais. Lavar a boca com soro fisiológico e utilizar uma escova de dentes de cerdas macias após as refeições e antes de deitar.

Manter um estado de espírito positivo e otimista, reduzir a tensão e a ansiedade e evitar actividades e traumas excessivos para as pessoas com tendência para hemorragias.

Regulação da dieta

Estrutura alimentar equilibrada, tipos de alimentos diversificados e nutrição rica.

Devem evitar-se os alimentos em conserva, fritos e fritos em profundidade.

Consumir mais vegetais e frutas ricos em vitaminas, como brócolos, tomate, aipo, alface, kiwi, maçãs e bananas.

Coma mais alimentos ricos em proteínas, como ovos, leite, carne magra e peixe.

Recomenda-se que não coma alimentos que estimulem a secreção de ácido gástrico, como alimentos demasiado doces e picantes.

Descanso e exercício físico

Preste atenção ao descanso, evite ficar acordado até tarde ou trabalhar muito, e garanta um sono e um descanso suficientes para reduzir o esforço físico e promover a recuperação.

Quando a condição melhorar, comece com exercícios de baixa intensidade, como caminhar, e retome gradualmente as actividades normais.

Revisão e acompanhamento

Transplante de células estaminais hematopoiéticas

Os pacientes que receberam HSCT precisam de seguir rigorosamente as instruções do médico para o acompanhamento, a fim de monitorizar e prevenir complicações.

Atualmente, a maioria dos hospitais na China adopta o seguinte programa de revisão pós-transplante:

Tempo e frequência

De 3 em 3 meses

Revisão de 6 em 6 meses no 2º ou 3º ano

2º a 3º ano

De 6 em 6 meses

Após 3 anos, 1 vez por ano

Após 3 anos

1 vez por ano

ObservaçõesEm caso de desconforto, pode dirigir-se à clínica em qualquer altura.

Observações

Pode dirigir-se à clínica em qualquer altura se se sentir mal.

Programa de revisão

Os principais pontos da revisão pós-transplante incluem

Exame físico.

Análises laboratoriais, tais como análises ao sangue, análises à medula óssea e análises genéticas.

Monitorização da função dos órgãos e da função endócrina, etc.

Acompanhamento de doentes que não receberam transplante de células estaminais hematopoiéticas

Estes doentes precisam de fazer um acompanhamento rigoroso de acordo com as instruções do médico, regressando normalmente ao hospital para revisão a cada 3 a 6 meses.