Antiviral é um importante avanço no tratamento da hepatite B lenta. Na edição de 2006 das Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B da Associação Médica Chinesa, o objectivo geral do tratamento da hepatite B lenta é “maximizar a supressão ou eliminação a longo prazo do HBV, reduzir a necrose inflamatória hepatocelular e a fibrose hepática, retardar e parar a progressão da doença e reduzir e prevenir a descompensação hepática, cirrose, carcinoma hepatocelular e os seus complicações, melhorando assim a qualidade de vida e prolongando a vida”. O objectivo geral estabelecido nas directrizes é uma formulação muito realista e científica, uma vez que a terapia antiviral do HBV tem sido capaz até agora de suprimir, até certo ponto, a replicação viral e induzir a remissão de doenças hepáticas. Na sequência da publicação das directrizes, os médicos, incluindo os da unidade do autor, estudaram-nas cuidadosamente e administraram activamente terapia antiviral a doentes com hepatite B crónica de acordo com as directrizes, com resultados promissores. O HBeAg e mesmo a seroconversão do HBsAg não é o mesmo que uma cura para a hepatite B. Cerca de 55% dos pacientes que recuperam da hepatite B aguda com um HBsAg negativo têm HBVDNA de longa data no seu soro, e há relatos de genomas virais que permanecem no fígado 30 anos após a hepatite aguda. Os soros HBsAg-negativos são infecciosos e podem causar hepatite pós-transfusão e transmissão mãe-filho em pacientes com HBsAg-positivo de hepatite crónica que tenham tratado espontânea ou negativamente o HBsAg. As razões para o HBVDNA positivo apesar do HBsAg negativo incluem: mutação viral; rearranjo dos genes de superfície após integração viral ou alterações antigénicas nas proteínas expressas em vírus; sensibilidade inadequada das técnicas de detecção do HBsAg; antigénios escondidos em complexos de HBsAg; integração viral no tecido hepático factores exógenos como o álcool, co-infecção com o vírus da hepatite C, etc., que interferem com a expressão do antigénio do HBV Os pacientes com cirrose pré-existente podem ter complicações como a hipertensão portal, apesar das respostas bioquímicas e virológicas após o tratamento. Verificou-se que não há diferença na incidência de complicações de cirrose entre o grupo de controlo e o grupo tratado com interferão, ou entre HBeAg negativo ou não-negativo. Mesmo nos seroconversores HBsAg-HBsAb, o HBV pode ser reactivado se a imunossupressão for causada por quimioterapia ou transplante de órgãos, e o HBV ainda está presente em reservatórios extra-hepáticos (gânglios linfáticos) e extra-hepatocelulares (células do ducto biliar). O efeito do tratamento anti-HBV ainda não é satisfatório e não pode eliminar completamente o vírus pelas seguintes razões: factores virais: o HBV tem uma meia-vida de cerca de 24 horas no soro e cerca de 100 biliões de vírus são libertados do fígado todos os dias, e a meia-vida da infecção pelo HBV dos hepatócitos é de 10-100 dias. O HBVDNA utiliza o cccDNA como modelo original para replicação durante o processo de replicação, e o cccDNA tem uma longa meia-vida e não é facilmente degradado naturalmente. Não é facilmente degradado naturalmente e os actuais medicamentos antivirais não têm qualquer efeito sobre o cccDNA. Uma vez parado o medicamento, o cccDNA pode ser utilizado como um modelo para replicação do HBV e pode ser usado novamente para transcrever e replicar, tornando-o uma importante causa de recaída. Sob pressão de drogas, os vírus da hepatite como o HBV e o HCV são propensos à mutação, e os vírus mutantes são frequentemente resistentes a drogas antivirais ou não são eficazes, tais como a infecção com variantes promotoras do HBV pré-região C e região C, que são mal tratadas com interferão. As infecções por estirpes mutantes YMDD após tratamento com lamivudina podem desenvolver resistência aos medicamentos, etc. Para além das células parenquimatosas hepáticas, o HBV reproduz-se noutros tecidos, tais como os canais biliares, o pâncreas e os linfócitos, onde a terapia antiviral actual não tem efeito; o HBV prolifera continuamente utilizando as suas proteínas estruturais e não estruturais e pode escapar à intervenção imunológica humana; o HBV forma um modelo transcripcional estável fora do cromossoma hospedeiro e pode adaptar-se a alterações subtis no microambiente para regular a sua transcrição O HBV forma um modelo transcripcional estável fora do cromossoma hospedeiro e pode adaptar-se a alterações subtis no microambiente para regular os seus níveis de transcrição. A maioria dos pacientes tem frequentemente uma história de décadas de infecção crónica pelo HBV antes da depuração do HBsAg, e os danos hepáticos crónicos ou a integração do vírus no tecido hepático causados por tal infecção podem ser o mecanismo primário que leva à cirrose e ao carcinoma hepatocelular, complicações que podem ocorrer independentemente ou raramente associadas ao HBVDNA em si. Factores hospedeiros: pacientes com diferentes graus de tolerância imunológica, um grupo definido como pacientes com hepatite B com alanina aminotransferases normais, títulos elevados de HBeAg, HBVDNA >105 cópias/ml e ligeiras alterações inflamatórias na histologia hepática. a incapacidade do HBV de ser limpo imunologicamente, ou a fraca eficácia do medicamento favorecem a retenção e replicação a longo prazo do vírus no organismo. Estudos da genética da hepatite B crónica sugerem que pode haver defeitos e diferenças na expressão de genes e sistemas de sinalização de interferão associados à susceptibilidade. O HBVDNA pode integrar-se com o ADN cromossómico da célula hospedeira e o HBVDNA integrado não é facilmente eliminado por medicamentos antivirais. A maioria dos casos de hepatite B na China provém da transmissão vertical de mãe para filho. Os doentes com hepatite B são infectados com HBV numa idade jovem (alguns são infectados in utero) e tornam-se portadores crónicos do vírus, frequentemente devido a características genéticas e raciais que determinam a susceptibilidade à hepatite B e a natureza a longo prazo da hepatite B. Quando infectados com HBV numa idade jovem, o sistema imunitário do organismo não está bem desenvolvido e não consegue reconhecer o vírus. A integração gradual do HBV com hepatócitos, o elevado estado de tolerância imunitária do corpo e as múltiplas integrações genéticas que ocorrem entre o ácido desoxirribonucleico HBV e os hepatócitos determinam a dificuldade e a dureza do tratamento da hepatite B. Não há tratamento antiviral eficaz para a hepatite B lenta com transaminases normais. Tanto o interferão alfa como os vários análogos nucleósidos utilizam transaminases elevadas como indicação de tratamento, enquanto os “portadores” assintomáticos com transaminases séricas normais não têm efeito significativo com a terapia antiviral disponível e, por conseguinte, geralmente não são tratados com terapia antiviral. Contudo, as transaminases normais não significam necessariamente uma estrutura normal do tecido hepático e não é invulgar a ocorrência de cirrose e carcinoma hepatocelular nestes casos, e aqueles que desenvolveram cirrose e carcinoma hepatocelular não têm necessariamente transaminases elevadas na sua história médica. O melhor momento para o tratamento antiviral da hepatite B é actualmente considerado quando a inflamação do fígado está presente e os níveis de aminotransferase estão elevados, mas este é raramente o caso para os muitos pacientes com uma infecção actual por hepatite B. As contra-indicações à terapia antiviral são numerosas e muitos pacientes não a toleram. Para além do tratamento antiviral, é dada ênfase ao tratamento anti-fibrótico. A fibrose hepática é uma via comum no desenvolvimento de várias doenças hepáticas crónicas, incluindo a hepatite B lenta. É também um caminho necessário para uma maior progressão para uma cirrose irreversível. O processo de desenvolvimento da hepatite B crónica está intimamente relacionado com a proliferação do tecido conjuntivo fibroso. À medida que a doença progride, o ECM no fígado aumenta progressivamente, o tecido colagénio é formado em grandes quantidades, estirando-se nos lóbulos hepáticos, invadindo o parênquima hepático, juntando-se na área confluente, formando septos fibrosos, a circulação sanguínea hepática é destruída, os hepatócitos tornam-se degenerativos e necróticos, formam-se nódulos hepáticos regenerativos e atinge-se o grau de cirrose hepática, pelo que a interrupção da formação e desenvolvimento da fibrose hepática é também a forma de prevenir As células esteladas hepáticas (células esteladas hepáticas) são o tipo mais comum de hepatócitos. A activação de células esteladas hepáticas (HSC) é um evento central na fibrose hepática, e existem duas vias para a activação das HSC. matriz (ECM), que é chamada “via parácrina”; em segundo lugar, os HSCs sintetizam várias citocinas após a activação e activam-se ainda mais, o que é chamado “via autocrina”, e uma vez aberta a via autocrina, mesmo sem mais estímulos da etiologia, a fibrose hepática pode ainda Uma vez aberta a via autócrina, a fibrose hepática pode ainda progredir activamente mesmo sem mais estímulos da causa. Por conseguinte, o tratamento etiológico e primário não é um substituto completo para o tratamento anti-fibrótico. O falecido Professor Hans Popper, um pai fundador da hepatologia moderna e uma autoridade líder em hepatologia, afirmou uma vez claramente que “quem conseguir parar ou atrasar a fibrose hepática será capaz de curar a maioria das doenças hepáticas crónicas”. A descoberta da activação do HSC fornece uma rede importante para identificar o ponto de acção para as terapias anti-fibróticas. Estas terapias incluem: 1. tratamento da doença primária para prevenir lesões; 2. atenuação da inflamação ou resposta do hospedeiro para evitar a estimulação da activação das células esteladas hepáticas; 3. desregulação directa da activação das células esteladas; 4. contra a proliferação de células esteladas, formação de fibrilhas, retracção e/ou resposta à inflamação; 5. estimulação da apoptose das células esteladas; 6. estimulação da produção de metallo-matriz protease pelas células, desregulação dos inibidores de metallo-matriz protease ou administração directa de proteases metalosubstrato para aumentar a degradação da matriz extracelular. O processo de reversão da fibrose hepática envolve a degradação e remodelação do colagénio, um componente importante do ECM, e, em última análise, um regresso a uma estrutura hepática normal. A questão central neste processo é a redução ou eliminação significativa de números HSC excessivos e activados. A apoptose das HSC activadas é central para a inversão da fibrose hepática e nenhum dos medicamentos antivirais do HBV disponíveis tem este efeito farmacológico. As marcas da reversão bem sucedida da fibrose hepática são: controlo eficaz da resposta inflamatória e inibição da activação mediadora das células esteladas hepáticas; modulação das células esteladas hepáticas e redução da transcrição do gene da matriz extracelular; e aumento da actividade e níveis de colagenase nos tecidos hepáticos para promover a lise e reabsorção do colagénio. A conclusão de cada um destes objectivos terapêuticos é um processo bastante moroso, o que torna impossível alcançar o tratamento anti-fibrótico de um dia para o outro. A terapia antiviral e a terapia anti-fibrótica não são substitutos um do outro, mas sim complementares e reforçam-se mutuamente. A terapia anti-fibrótica pode funcionar em sinergia com a terapia antiviral, e as duas complementam-se mutuamente, facilitando tanto a supressão e eliminação do vírus como a melhoria e reparação de danos patológicos no tecido hepático, atrasando ou prevenindo a formação de cirrose.