1. visão geral
Os linfomas do sistema nervoso central podem ser divididos em duas categorias: primário e secundário. O secundário refere-se aos linfomas não-Hodgkinianos (NHL) que envolvem o sistema nervoso central, que se podem manifestar como moluscuscos linfocíticos contagiosos e sinais de compressão epidural da medula espinal. O linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) é um linfoma que se limita ao eixo da medula cranio-espinhal e não invade outros sistemas do corpo. O PCNSL representa aproximadamente 3% dos tumores intracranianos e menos de 1%-4% de todos os linfomas não-Hodgkin (NHL).
O nome PCNSL sofreu uma série de evoluções, e em 1929 Bailey utilizou o termo “sarcoma perineural celular” ao descrever dois casos de tumores cranianos caracterizados por células tumorais originárias do reticuloendotélio e distribuídas em torno de vasos sanguíneos. Do ponto de vista da origem tecidual ou celular, o tumor foi sucessivamente denominado sarcoma reticulocítico, tumor de células microgliais e sarcoma vascular periférico. Só nos anos 70 é que se verificou que a doença era histologicamente idêntica ao linfoma sistémico. Ao analisar as imunoglobulinas na superfície das células tumorais, foi demonstrado ser um tipo de NHL linfocítica B, das quais 1-3% podem ter um fenótipo de linfócitos T.
As metástases sistémicas são a causa mais comum de NHL que invadem o sistema nervoso central (SNC), mas as NHL metastáticas são mais facilmente distinguidas das PCNSL. Linfomas metástases metástases para o SNC mais tarde na doença através de metástases hematogénicas, geralmente envolvendo primeiro as meninges moles. Os linfomas metástáticos tendem a causar sintomas em todo o sistema nervoso e podem incluir hipertensão craniana, polineuropatia e múltiplas neuropatias cranianas. Raramente envolve o parênquima cerebral e é responsável por menos de 1% dos linfomas sistémicos.
A origem dos linfócitos malignos no PCNSL permanece pouco clara devido à falta de linfócitos ou vasos linfáticos no SNC; os linfócitos T podem entrar no SNC, mas os linfócitos B são raros, mas a maioria dos PCNSL são tumores linfocíticos B. Foi feita a hipótese de que as células tumorais PCNSL podem ter origem em qualquer parte do corpo e migrar para o SNC. estudos têm mostrado diferenças nos antigénios de activação de células B entre PCNSL e linfomas sistémicos, sugerindo um tropismo específico de linfócitos B em linfomas para o SNC. linfócitos no PCNSL estão principalmente concentrados no espaço perivascular, ou seja, entre a parede do vaso e a membrana do porão e a extremidade glial externa do pé, e uma vez que o Uma vez quebrada a membrana do porão, as células do linfoma podem entrar no parênquima cerebral.
2) Epidemiologia
A incidência anual de PCNSL na população imunocompetente é de aproximadamente 0,28 por 100.000; nos doentes com SIDA, a incidência anual é significativamente mais elevada, de 4,7 por 100.000. A idade média de início é de 58 anos em pessoas imunocompetentes e 43 anos em doentes com SIDA. É raro em crianças, e se se desenvolver é mais frequentemente acompanhado por imunodeficiências hereditárias, tais como doença de imunodeficiência variante, deficiência de IgA, síndrome de hiperglobulina, imunodeficiência combinada grave, e síndrome de Wiskott-Aldrich.
O factor de risco mais óbvio para a PCNSL é a presença de alterações no sistema imunitário do paciente. A incidência de PCNSL é elevada em pessoas com artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, doença nodular, e síndrome da seca. A SIDA é a imunodeficiência mais comum que contribui para o desenvolvimento da PCNSL, que ocorre em aproximadamente 5% dos doentes com SIDA e é reduzida com a terapia anti-retroviral altamente activa. Em todos os doentes imunodeficientes, a EBV acelera o desenvolvimento da PCNSL. Os linfócitos B podem ficar latentemente infectados após a infecção primária, e as células B infectadas com EBV podem causar um subtipo de células B que nunca apoptose, cujo crescimento é controlado por linfócitos T. Quando a regulação dos linfócitos T se perde devido à não-resposta do sistema imunitário, as células B infectadas com EBV crescem indefinidamente, levando eventualmente à proliferação monoclonal e à formação de tumores.
Relatórios anteriores mostraram que o PCNSL representa aproximadamente 0,85-3,3% de todos os tumores intracranianos. Os dados do Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) de 1990 e 1994 mostram que a incidência de PCNSL aumenta para 4,1%. Os factores associados incluem o aumento da incidência da SIDA, melhores técnicas de diagnóstico por imagem, técnicas de diagnóstico histológico amplamente melhoradas, e o aumento dos anos de sobrevivência dos pacientes de transplante de órgãos em medicamentos imunossupressores.
Numa grande amostra de casos de PCNSL imunocompetente, há ligeiramente mais homens, semelhante à proporção de sexo no linfoma sistémico. Não há diferença geográfica ou racial significativa na incidência da PCNSL.
3) Histologia do tumor
A olho nu, os linfomas são de textura suave, variam na cor e têm uma interface indistinta com o tecido cerebral. Os tumores crescem como massas sólidas ou folhas. O tumor é caracterizado por células localizadas em torno de vasos sanguíneos, infiltração de tecido cerebral paraneoplásico e fronteiras mal definidas. A hemorragia tumoral, degeneração cística, necrose e hiperplasia endotelial raramente são vistas. Os tumores podem invadir as paredes dos vasos sanguíneos e apresentar-se com uma aparência vasculiciosa.
A autópsia revela tumores com um efeito marcadamente dominante, invadindo ou empurrando para fora tecido cerebral normal. A ausência localizada de ocupação é rara, mas é observada uma extensa infiltração de tecidos. As margens de uma massa invasiva são frequentemente uma mistura de células tumorais, pequenos linfócitos reactivos e células gliais reactivas. Reacções gliais contendo astrocitos grandes atípicos podem por vezes ser vistas nas margens dos linfomas. Se a biopsia for retirada da área marginal do tumor, o diagnóstico de astrocitoma é frequentemente feito.
O exame microscópico da PCNSL mostra um crescimento vascular característico centrado em células tumorais e infiltração tumoral de pequenas artérias, microarterias e veias. A patologia microscópica da PCNSL é caracterizada pelo aparecimento de novas células tumorais, infiltração linfática perivascular, presença de novas células na parede do vaso e presença de reticulina. As novas células tumorais dentro da parede do vaso têm uma estrutura lamelar distinta, que não está presente em outras malignidades intracranianas, e é portanto de valor diagnóstico diferencial. A gliose reactiva variável e a invasão de linfócitos T reactivos são vistas na periferia do tumor.
Histologicamente, a maioria dos tumores PCNSL são típicos da NHL de células B, com células que expressam continuamente imunoglobulinas monotípicas, normalmente IgM kappa e o antígeno CD20 com restrição de células B. Os próximos são o tipo de células imunitárias difusas de formação de células grandes, o tipo de células difusas de divisão de células pequenas, o tipo indiferenciado e o tipo de células difusas de formação de células grandes e pequenas. Usando a classificação REAL (Revised European-American Lymphoma Classification, TEAL) para simplificar isto, aproximadamente 90% dos PCNSL são classificados como linfoma difuso de células B.
Isto independentemente de o paciente ser imunocompetente ou imunodeficiente. O linfoma primário de células T representa entre 1% e 3% do PCNSL, com uma recente descoberta de uma diminuição da idade de início em doentes diagnosticados e um aumento do número de casos notificados que ocorrem abaixo da superfície. Como a doença é rara, o seu comportamento biológico e a resposta ao tratamento permanecem pouco claros.
4. apresentação clínica
Semelhante à maioria das perturbações cerebrais, os sintomas do paciente são sobretudo determinados pelo local da lesão e pelo efeito ocupante do tumor. O PCNSL comporta-se sobretudo de forma semelhante aos tumores cranianos, sendo os sintomas mais comuns a dor de cabeça, mudanças de personalidade e pode apresentar um aumento da pressão intracraniana. Podem também estar presentes défices neurológicos focais e sintomas epilépticos. O tempo médio desde o início dos sintomas até ao diagnóstico definitivo é de dois a três meses.
O PCNSL envolve frequentemente quatro locais: o parênquima cerebral (30 a 50%), as meninges moles (10 a 25%), o olho (10 a 25%) e a medula espinal.
Os tumores estão mais frequentemente localizados nos hemisférios cerebrais, mais frequentemente nos lobos frontais, e mais frequentemente na matéria branca periventricular, nos gânglios basais, e no membro caloso. PCNSL é visto no cerebelo e no tronco cerebral, mas raramente na medula espinal. 60-70% dos casos são tumores solitários. a disseminação sistémica é vista em cerca de 7-8% dos casos avançados de PCNSL, mais frequentemente na invasão linfonodal peritoneal e retroperitoneal. Estas metástases são mais frequentemente encontradas na autópsia, têm pouco a ver com o processo da doença e não são geralmente a causa de morte dos doentes.
Há uma tendência crescente para a PCNSL envolver o olho, quer como sítio primário, quer como sítio recorrente. 10-25% dos pacientes apresentam sintomas oculares, geralmente sob a forma de distúrbios visuais indolores. A microscopia da lâmpada de fenda deve portanto ser realizada em todos os pacientes diagnosticados com PCNSL e naqueles com doença recorrente.
5. neuroimagem
A lesão está geralmente localizada nas profundezas do cérebro, principalmente na área paraventricular, e é frequentemente solitária, mas pode também envolver o olho, líquido cefalorraquidiano e medula espinal; a tomografia computadorizada mostra isointensidade ou hiperdensidade, com realce homogéneo após injecção de contraste, e o efeito de realce é óbvio; o exame de RM mostra baixo sinal em T1, e iso- e hipossinal visível em T2, com efeito de realce óbvio após injecção de agente paramagnético. O tumor é geralmente livre de necrose, hemorragia, calcificação e degeneração cística, que é um dos pontos de diferenciação de outros tumores intracranianos. Apesar da natureza invasiva do tumor, o edema peritumoral não é evidente.
Em doentes com SIDA, o tumor é multifocal com sinal de imagem variável e realce semelhante a um anel na TC ou RM, que pode estar associado a necrose central ou hemorragia.
PET e SPECT são também utilizados como instrumentos de imagem adjuvantes no diagnóstico da PCNSL associada à SIDA. A TC ou a RM não distinguem entre toxoplasmose e PCNSL, contudo, a toxoplasmose é hipometabólica on (FDG)-PET, enquanto que a PCNSL mostra uma apresentação de imagem hipometabólica. Thallium-201 SPECT também mostrou uma alta absorção no PCNSL e uma baixa absorção na toxoplasmose. Apesar da elevada sensibilidade e especificidade de ambos os testes, existem alguns falsos positivos e falsos negativos.
6. diagnóstico
O diagnóstico de tumores intracranianos pode ser feito por imagem. O diagnóstico de PCNSL requer uma base histopatológica a ser estabelecida. Os espécimes para diagnóstico patológico são melhor obtidos através de biopsia estereotáxica. Para lesões mais profundas, a biopsia estereotáxica é segura e eficaz. 15% dos doentes têm células tumorais detectadas na citologia do líquido cefalorraquidiano. A maioria dos doentes apresenta anomalias não específicas do líquido cefalorraquidiano, tais como aumento das proteínas do líquido cefalorraquidiano em 75% dos doentes. Alguns doentes que recusam a biopsia tecidual podem ser diagnosticados definitivamente através de exame do líquido cefalorraquidiano. Para além da citologia padrão, podem ser úteis no diagnóstico marcadores de tumores do líquido cefalorraquidiano, microglobulinas beta-2 específicas, imunofenótipos de células ou alinhamentos do gene da imunoglobulina clonal.
Em doentes imunodeficientes, a PCR do ADN EBV no líquido cefalorraquidiano é fiável e específica para o diagnóstico de PCNSL. Se a presença de infecção por EBV no líquido cefalorraquidiano for estabelecida, e se houver hipermetabolismo no PET ou hipercaptação no SPECT do tálio, então o PCNSL é 100% certo e uma biópsia pode ser omitida neste momento. Em doentes imunodeficientes, a biopsia de lesões intracranianas pode facilmente levar a hemorragia do SNC. Portanto, em doentes com SIDA e outros imunossuprimidos, o diagnóstico pode ser alcançado por meios indirectos.
Diagnosticamente, são necessários exames de TAC para determinar a fase da doença, punção lombar, exame oftalmológico com lâmpada de fenda e aspiração de medula óssea para determinar a extensão da doença e para excluir linfoma sistémico. O teste serológico do VIH é necessário para excluir a SIDA.
A utilização de corticosteróides antes do exame histológico pode interferir com o diagnóstico correcto, uma vez que os corticosteróides podem ser directamente citotóxicos para os linfócitos. A utilização de hormonas pode resultar na redução do tumor ou mesmo no seu desaparecimento, fazendo com que a amostra patológica obtida cirurgicamente mostre células normais ou necróticas e não sejam encontradas células linfoma. Alguns autores, contudo, consideram o desaparecimento de tumores após a utilização de hormonas como uma alteração patológica específica no PCNSL. O uso de hormonas deve ser evitado até ser efectuado um exame histológico. Embora a ressonância magnética precoce nestes doentes possa mostrar um grande tumor, a grande maioria dos doentes é estável sem hormonas até que a histologia seja realizada. Se o uso hormonal for inevitável e a histologia obtida for inconclusiva, a droga deve ser rapidamente interrompida e o paciente deve ser imediatamente re-biopsiado. Nesta altura, a condição precisa de ser acompanhada de perto, uma vez que o tumor pode crescer rapidamente após a descontinuação das hormonas.
7.Treatment
(1) Tratamento cirúrgico
Em pacientes com PCNSL, a cirurgia é limitada à biopsia estereotáxica e à cirurgia de descompressão em casos de hérnia cerebral aguda devido a efeitos de ocupação. Em pacientes não considerados pré-operatoriamente para PCNSL, as secções congeladas podem clarificar o diagnóstico e se tiver sido obtido tecido suficiente e o diagnóstico de PCNSL puder ser confirmado, então a opção de ressecção cirúrgica original deve ser abandonada. Os doentes com hidrocefalia obstrutiva ocasional devem ser rapidamente desviados; Henry relatou uma sobrevivência média de 4,6 meses apenas com ressecção do tumor, e Murray encontrou uma sobrevivência média de 1 mês apenas com ressecção do tumor. O valor da cirurgia para pacientes PCNSL é o diagnóstico e não é muito útil no tratamento.
(2) Esteróides
Alguns linfomas são muito sensíveis às hormonas esteróides. As células linfoma contêm receptores glucocorticóides que induzem a apoptose, levando ao derretimento celular e à contracção de tumores dentro de horas a dias após a aplicação de hormonas. Este efeito difere da dexametasona na redução do edema vasogénico associado a tumores. A redução do volume do tumor é temporária e recorrente após alguns meses ou logo após a descontinuação do medicamento. A dexametasona é parcial ou completamente eficaz em pelo menos 60% dos pacientes com PCNSL. Se as hormonas esteróides forem descontinuadas antes da biópsia histológica, devem ser utilizadas o mais rapidamente possível após a obtenção de tecidos para exame a fim de reduzir os sintomas neurológicos.
(3) Radioterapia
O PCNSL é muito sensível à radioterapia e a radioterapia é a base do tratamento. A maioria dos tumores encolhem ou até desaparecem num curto período de tempo após a radioterapia. A sobrevivência dos pacientes com PCNSL tratados com radioterapia após cirurgia varia entre 11,5 a 42 meses, com um tempo médio de sobrevivência de apenas 17 meses. A taxa de sobrevivência de 5 anos apenas com radioterapia é de 7%.
Em pacientes com PCNSL, mesmo que haja apenas uma única lesão na neuroimagem, a invasão tumoral espalha-se mais amplamente e a radioterapia deve ser de todo o cérebro. A recomendação actual é uma dose completa de radiação cerebral de 40-50 Gy sem reforço. Os pacientes que recebem radioterapia extensiva (4cm) são melhor controlados do que os tratados com janelas de radiação padrão. A pontuação de Karnofsky e a idade correlacionam-se com o prognóstico da radioterapia; os pacientes com uma pontuação de Karnofsky >70 e idade <60 anos têm um melhor prognóstico.
(4) Quimioterapia
A quimioterapia é a base do tratamento da PCNSL. A quimioterapia é eficaz para NHLs sistémicas, e o metotrexato de alta dose é até 80% eficaz para metástases cerebrais de NHLs sistémicas. Dados clínicos de grandes amostras de PCNSL mostraram que a quimioterapia melhora significativamente a sobrevivência mediana da PCNSL até 40 meses, e o papel da quimioterapia é cada vez mais apreciado.
É agora aceite que a eficácia da quimioterapia combinada com a radioterapia é muito melhor do que a da radioterapia isolada, com taxas de sobrevivência de 5 anos de 20-30%. Há uma preferência pelo regime e o momento da quimioterapia: a quimioterapia com doses elevadas de metotrexato é utilizada antes da radioterapia.
O uso de quimioterapia combinada sistémica com ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona (CHOP), que é eficaz em NHLs sistémicas, só tem permitido a sobrevivência a curto prazo. Embora o regime CHOP forneça paliação, o recrescimento rápido é frequentemente encontrado em locais distantes da lesão primária do SNC. O facto de a recorrência de tumores após a quimioterapia não ser in situ mas no compartimento distante sugere que o medicamento só pode entrar em áreas tumorais onde a barreira hemato-encefálica é perturbada, enquanto que as áreas tumorais com uma barreira hemato-encefálica intacta não são sensíveis à quimioterapia. Estudos preliminares da barreira hemato-encefálica em doentes com PCNSL mostraram que a área da barreira hemato-encefálica perturbada é rapidamente reparada aproximadamente 5 semanas após o primeiro tratamento quimioterápico. Por conseguinte, para melhorar a eficácia da quimioterapia, é essencial utilizar drogas que atravessem a barreira hemato-encefálica e utilizar técnicas que alterem a permeabilidade da barreira hemato-encefálica.
O metotrexato é agora reconhecido como o medicamento de eleição para o tratamento precoce da PCNSL. Inibe a diidrofolato redutase, uma coenzima essencial necessária para a síntese de purinas e timina. Doses elevadas de metotrexato (>1g/m2) podem atravessar a barreira hemato-encefálica intacta e a droga pode atingir lesões tumorais minúsculas. Esta dose de metotrexato também pode atingir concentrações terapêuticas no líquido cefalorraquidiano, sendo mais provável que concentrações elevadas sejam atingidas no líquido cefalorraquidiano por sedação rápida durante 2-3 horas do que por sedação lenta durante 24 horas, evitando assim a administração intratecal. Assim, doses elevadas de metotrexato podem tratar tumores meníngeos grandes, microscópicos e moles no SNC. Gabbai et al. trataram com 3 g/m2 de metotrexato e descobriram que o tratamento completo ou parcial foi alcançado antes da radioterapia com efeitos tóxicos mínimos. abrey relataram 52 pacientes tratados com metotrexato (3,5 g/m2) suplementado com metilbenzilhidrazina e vincristina com uma média O tempo de sobrevivência foi de 60 meses.
Os efeitos tóxicos sistémicos do metotrexato incluem a supressão da medula óssea, inflamação das mucosas e nefrotoxicidade. A nefrotoxicidade pode ser reduzida pela ingestão de água pesada e alcalinização urinária. O ácido folínico (formiltetrahidrofolato, um antagonista do folato que bloqueia o metotrexato) não antagoniza os efeitos tóxicos do metotrexato nas células malignas, mas corrige os efeitos tóxicos nas células normais. O ácido fólico tem uma fraca capacidade de penetrar na barreira hemato-encefálica e antagoniza significativamente os efeitos tóxicos do metotrexato na medula óssea e nas membranas mucosas, embora raramente afecte a eficácia do metotrexato no linfoma do SNC.
É geralmente aceite que a quimioterapia deve ser agendada antes da radioterapia. As vantagens disto incluem: a radioterapia resulta frequentemente num rápido desaparecimento da lesão num curto período de tempo, tornando difícil julgar a eficácia da quimioterapia subsequente; aqueles que não respondem à quimioterapia podem ser identificados numa fase precoce, e para tais pacientes a radioterapia pode ser escolhida e não pode ser feita quimioterapia ou ajuste de medicamentos quimioterápicos uma vez concluída a radioterapia; e o risco de efeitos secundários neurotóxicos pode ser reduzido através da administração de metotrexato antes da radioterapia.
(5) Pacientes imunossuprimidos
Em doentes imunocomprometidos (por exemplo, SIDA), a eficácia do tratamento depende da progressão dos sistemas sistémicos do doente. Alguns pacientes podem tolerar a radioterapia paliativa, que pode prolongar a sobrevivência até 5 meses. Os pacientes tendem a morrer de doenças sistémicas tais como infecções oportunistas em vez da própria PCNSL. O tratamento com doses elevadas de metotrexato é mais eficaz na minoria dos pacientes que podem tolerar a quimioterapia. Os critérios de rastreio para tolerar a terapia com doses elevadas de metotrexato incluem uma baixa carga viral no corpo; uma contagem de células T CD4 de ≥200/mm3; e a ausência de infecções oportunistas em todos os sistemas sistémicos. Relatórios recentes sugerem que a reconstituição imunitária em doentes com SIDA pode levar a uma regressão da PCNSL. Nos doentes com SIDA com PCNSL, o uso rotineiro do ganciclovir, que inibe o crescimento do EBV, é eficaz.
(6) PCNSL recorrente
A taxa de recorrência da PCNSL é de cerca de 40-60%. O tratamento da PCNSL recorrente é muito desafiante. Para a maioria dos pacientes, a terapia curativa pode aumentar a sobrevivência. A radioterapia do cérebro inteiro pode ser aplicada a pacientes que não tenham recebido radioterapia anteriormente. Há uma série de medicamentos que podem ser aplicados sistemicamente e intratecalmente para recorrência: metilbenzilhidrazina, lomustina, combinação vincristina, sepiatide, concentrações elevadas de citarabina, isociclofosfamida, carboplatina, etoposida. A terapia intratecal através da cápsula do reservatório Ommaya é eficaz em doentes com tumores meníngeos moles; esta terapia permite uma distribuição mais uniforme da droga do que a terapia intratecal através da punção lombar.
Temozolomida é uma substância alquilada citotóxica que penetra facilmente na barreira hemato-encefálica normal e é utilizada para tratar glioblastomas malignos. Em casos de insuficiência renal ou condições sistémicas que não toleram metotrexato, a temozolomida é utilizada para obter melhores resultados no tratamento da PCNSL. A melhor tolerabilidade e a relativamente baixa nefrotoxicidade da temozolomida fazem dela uma potencial alternativa aos regimes de metotrexato em alguns pacientes ou em pacientes com recaídas. Contudo, isto precisa de ser ainda mais confirmado por mais dados clínicos.
Houve estudos de quimioterapia de alta dose combinada com transplante autólogo de células estaminais para PCNSL recidivado, e Soussain et al. utilizaram leucovorina de alta dose e quimioterapia com acetonida de triamcinolona em combinação com transplante autólogo de células estaminais para tratar pacientes com PCNSL recidivado, estendendo a sobrevida mediana para 3 anos. Esta pode ser uma melhor opção para os pacientes que se encontram em melhores condições gerais.