O sucesso do desenvolvimento de terapêuticas específicas para a hepatite crónica C é evidente. três novos antivirais directos (DAAs) foram lançados na Europa no primeiro semestre de 2014, em resposta aos quais a Academia Europeia de Doenças Hepáticas (EASL) publicou novas directrizes para a hepatite C. Antes da introdução dos DAAs, o interferão peguilado Peg-IFN em combinação com a ribavirina (RBV) era há muito o regime padrão para o tratamento do CHC como um antiviral indirecto.
Enquanto os DAAs são concebidos para visar directamente as proteínas do vírus da hepatite C (HCV), algumas das quais não são estruturais, os medicamentos que foram ou se espera que sejam aprovados incluem.
Sofosbuvir (SOF): um inibidor dos análogos de RNA polimerase nucleotídica dependente do HCV, é o primeiro medicamento antiviral pan-genético aprovado e tem sido aclamado como “superbomba” para o tratamento da hepatite C.
Simeprevir (SMV): uma proteína não estrutural de segunda geração (NS)3/4A inibidor para o tratamento da genotipagem do HCV (GT)I e 4 infecções pelo HCV. Os polimorfos são comuns nas infecções GT1a, que são resistentes ao SMV in vitro e, portanto, têm uma resposta diminuída. Recomenda-se que os doentes com infecção pelo HCV GT1 sejam rastreados para o Q80K e que outros medicamentos sejam considerados, se presentes.
(iii) Daclatasvir (DCV): inibidor NS5A, eficaz nas infecções por GTI, GT2 e GT3 pelo HCV e mais susceptível de ser utilizado em regimes sem interferão (IFN).
I. Escolha do regime de tratamento CHC
As directrizes EASL 2014 fornecem uma vasta gama de opções de tratamento para todos os pacientes com CHC primários e tratados, com base em dados de ensaios clínicos actuais de DAAs, divididos em duas categorias principais: regimes baseados em IFN/RBV e regimes isentos de IFN. A escolha do regime baseia-se na genotipagem/subtipos de HCV, grau de fibrose hepática, resposta ao tratamento anterior e presença de polimorfismos de aminoácidos associados a DAAs. Além disso, a tolerância ou não-tolerância IFN e RBV são também factores a considerar na selecção do regime.
GT1 e 4: Em geral, GTI e 4 são CHC refractários. Os tipos GTI são na sua maioria subtipos 1b na China, enquanto que os tipos GT4 são comumente encontrados no Egipto e noutros países árabes. Há seis opções de tratamento disponíveis (Tabela 1): as três primeiras são baseadas em IFN/RBV, com uma combinação tripla de SOF, SMV e DCV sobre IFN/RBV, respectivamente; as outras três são regimes isentos de IFN, ou seja, dois DAAs em combinação com ou sem tratamento RBV. Sem considerar questões económicas, o regime difásico mais eficaz é Peg-IFNα + RBV + SOF, e o mais atractivo dos regimes sem IFN é provavelmente SOF mais SMV ou DCV (em combinação ou sem RBV).
(1) Regime 1: Peg-IFNα + RBV (dose de 1000 mg/d para doentes com peso <75 kg e 1200 mg/d para os que pesam ≥75 kg, a dose de RBV é consistente em todos os regimes e não se repete) combinada com SOF (400 mg/d) durante 12 semanas. A taxa de resposta sustentada (RVS) para pacientes primários foi de 89%, com 92% para o subtipo la, 82% para o subtipo Ib e 96% para o tipo 4, com uma RVS significativamente mais elevada nos pacientes sem cirrose do que nos pacientes com cirrose (92% vs. 80%). Este regime é o regime preferido baseado em IFN+RBV, mas não há provas médicas baseadas em provas para o tratamento de pacientes com CHC de GTlb primários não reactivos ou recauchutados.
(2) Opção 2: Terapia Peg-IFNα+RBV+SMV (150mg/d). Estudos têm demonstrado que a terapia tripla SMV é significativamente mais eficaz do que o regime padrão apenas em pacientes com recaídas do tipo GTI primária e tratada.
No entanto, há várias advertências para a aplicação deste regime de tratamento.
(i) pacientes com CHC do subtipo GTla tratados com uma sequência positiva de protease Q80K de NS3 detectada por métodos de sequenciação directa na linha de base não foram tratados com este regime de combinação, uma vez que o estudo mostrou uma SVR de 85% nos pacientes com CHC do subtipo GTlb, 84% nos negativos para a substituição Q80K do subtipo GTIA e apenas 58% nos positivos, em comparação com 89% nos pacientes com tratamento primário do tipo GT4 por cento.
(ii) O grau de fibrose de base em pacientes com fibrose (F) graus 0-2 no sistema de pontuação da biopsia hepática (METAVIR), 73% no grau F3 e apenas 60% no grau F4.
(iii) Todos os pacientes foram tratados com terapia tripla durante as primeiras 12 semanas, com pacientes com GTI primários e recaídas (incluindo fibrose hepática) continuando Peg-IFNα+RBV até 24 semanas e pacientes com GTI anteriores com resposta parcial ou sem resposta (incluindo fibrose hepática) e pacientes GT4 com necessidade de Peg-IFNα+RBV até 48 semanas. O estudo mostrou que a RVS de novo tratamento foi de 70% para pacientes recidivados do subtipo Ib, 78% para os negativos para a substituição Q80K do subtipo La e apenas 47% para os positivos; a RVS de novo tratamento foi de 69,7% para os respondedores parciais anteriores e 43,6% para os não-respondedores; enquanto para os pacientes GT4, a RVS foi de 86% para os recidivados, 100% para os respondedores parciais anteriores e 75% para os não-respondedores. os pacientes eram 75%.
O regime de tratamento é ajustado através da monitorização dos níveis de RNA do HCV durante o tratamento e o tratamento deve ser interrompido imediatamente se o RNA do HCV for ≥25 IU/ml a 4, 12 ou 24 semanas.
(3) Regime 3: Peg-IFNα+RBV+DCV (60mg/d) durante 24 semanas. Este regime só é utilizado para doentes com GT4 e subtipo 1b. Não há evidência de evidência para o subtipo la. O regime foi 100% SVR para o GT4 primário e 87% SVR para o subtipo 1b, em comparação com 58% para os doentes com la. Todos os pacientes foram tratados com terapia tripla durante as primeiras 12 semanas e continuaram com terapia tripla até à semana 24 para aqueles com RNA HCV ≥25 UI/ml na semana 4 e aqueles com RNA HCV detectável na semana 10.
SOF em combinação com SMV ou DCV é o regime preferido na ausência de IFN, e a sua combinação com RBV depende da resposta de tratamento anterior do paciente (recidiva, resposta parcial ou sem resposta).
(4) Regime 4: SOF (400mg/d) combinado com SMV (150mg/d) durante 12 semanas. O estudo mostrou que este regime foi utilizado para tratar 96% e 93% SVR em pacientes F0-F1 anteriormente não respondedores (com ou sem RBV) e 100% e 93% SVR em pacientes F3-F4 anteriormente não respondedores (com ou sem RBV), respectivamente, e 100% SVR em pacientes F3-F4 primários, com a adição de RBV. A diferença no RBV também não foi estatisticamente significativa. os pacientes com o subtipo GTla precisam de ser testados para a presença de Q80K positivo se este regime for utilizado.
(5) Regime 5: SOF (400 mg/d) combinado com VCD (60 mg/d) durante 12 semanas para pacientes primários e 24 semanas para pacientes repetidos. e nenhuma diferença significativa entre os subtipos genéticos (la/1b). Estes últimos (não respondedores e com cirrose) tinham RVS de 100% e 95% às 24 semanas de tratamento (com ou sem RBV), respectivamente, pelo que a directriz ainda recomenda a adição de RBV para pacientes (com ou sem fibrose hepática) que não responderam ao tratamento anterior.
(6) Opção 6: Na ausência de SMV ou DCV, SOF (400 mg/d) em combinação com RBV durante 24 semanas é ainda uma opção, que é a próxima melhor opção no regime livre de IFN. A SVR foi apenas 68% em pacientes do tipo primário GTI e 10% em pacientes tratados durante 12 semanas.
2. GT2, 3, 5 e 6: Os restantes tipos GT (2, 3 e 5 e 6) são mais bem tratados do que GT1 e 4, e continuam a ser aceitáveis mesmo na ausência de DAAs com o regime padrão. As SVR altas podem ser alcançadas com regimes sem IFN para tipos GT2 e especialmente para pacientes sem cirrose.
(1) GT2: O regime mais recomendado para pacientes com GT2 CHC é o regime sem IFN: SOF (400 mg/d) em combinação com RBV durante 12 semanas, com um curso prolongado de 16 ou 20 semanas recomendado para pacientes com fibrose hepática, especialmente em pacientes que falharam o tratamento.
Estudos demonstraram que os pacientes em tratamento inicial alcançam uma RVS de 95% às 12 semanas, aumentando para 97% em pacientes sem fibrose hepática, e uma extensão para 16 semanas em pacientes com fibrose hepática aumenta a RVS de 60% para 93%. Contudo, em doentes que falharam os regimes padrão anteriores, especialmente aqueles com fibrose hepática, a RVS é de 73% se o SOF for continuado durante 16 semanas em combinação com o RBV. Portanto, recomenda-se que 12 semanas de tratamento com Peg-IFNα+RBV+SOF resultem num SVR de 96%.
(2) GT3: Embora ambos GT2 e GT3 sejam considerados tipos de tratamento relativamente eficazes, os pacientes com GT3 têm um resultado relativamente mais fraco em comparação com o GT2. Portanto, o regime de tratamento mais recomendado é a terapia tripla baseada em IFN (o regime primário recomendado para homozigotos tipo 1/4): a sua SVR é de 90%, e mesmo na presença de cirrose, a sua SVR continua a atingir os 83%. O regime secundário recomendado é o mesmo que o regime sem IFN para o GT2 mas com eficácia prolongada até 24 semanas: o SOF combinado com RBV durante 24 semanas atinge uma SVR de 94% nos doentes sem fibrose hepática primária, 92% nos doentes com fibrose hepática primária, 87% nos doentes com fibrose hepática tratada e 60% nos doentes com fibrose hepática tratada. É evidente que o GT3 com um regime livre de IFN requer um tratamento mais longo para alcançar os mesmos resultados que o GT2.
Para pacientes com anemia relacionada com o VBR, recomenda-se a utilização de SOF (400 mg/d) combinado com VCD (60 mg/d) no regime sem IFN durante 12 semanas para pacientes primários e 24 semanas para pacientes repetidos. Tanto os ensaios in vitro como in vivo demonstraram a eficácia do VCD no tratamento do genótipo 3 CHC, com uma SVR de 89% em pacientes primários tratados com estes regimes.
(3) GT5 e 6: Os pacientes com GT5 e 6 CHC existem na região sul da China, bem como no Sudeste Asiático, e o regime de tratamento óptimo é desconhecido. Embora no estudo NEUTRINO fase III, um GT5 e seis pacientes GT6 tratados com SOF combinados com Peg-IFN e RBV tenham obtido SVR, a classificação recomendada é B1 devido ao pequeno número de casos; para pacientes intolerantes, o regime livre de IFN é o mesmo que o GT3, mas não existe literatura relevante que sustente isto, pelo que a classificação recomendada é C2.
II. controlo do tratamento e ajustamento do regime
O controlo da eficácia é necessário durante o tratamento. Os doentes que recebem terapia tripla durante 12 ou 24 semanas devem ser testados para o HCVRNA na linha de base, 4 e 12 semanas (ou 24 semanas) e 12 ou 24 semanas após o final do tratamento; os doentes tratados com o regime livre de IFN devem ser testados para o HCVRNA na linha de base, 2 (avaliação de conformidade), 4, 12 ou 24 semanas (final do tratamento) e 12 ou 24 semanas após o final do tratamento; e todo o tempo de avaliação acima referido Os nós devem utilizar um método de PCR em tempo real com um limite inferior de detecção de níveis de RNA de HCV <15 IU/ml.
Com a introdução da terapia de combinação com DAAs, a directriz acrescenta o princípio da descontinuação (futilidade). Isto baseia-se no facto de que os vírus HCV RNA, com a sua rápida replicação e falta de actividade polimerase correctiva, podem gerar mutantes virais no genoma viral, sendo os mutantes primários insensíveis a DAAs antes do tratamento, e os mutantes virais em pacientes com descobertas virológicas ou não-respondedores durante o tratamento, comprometendo assim a eficácia antiviral. Portanto, se o RNA do HCV não for rapidamente suprimido com DAAs, deve ser aplicado o princípio da descontinuação e os DAAs devem ser descontinuados para evitar a resistência cruzada aos medicamentos subsequentes. Este princípio aplica-se a toda a terapia tripla e deve ser descontinuado se o RNA do HCV for ≥25 IU/ml às 4, 12 ou 24 semanas.
Os pacientes tratados com Peg-IFNα+RBV devem ser avaliados quanto à segurança clínica em cada visita de acompanhamento. Os efeitos adversos relacionados com IFN e RBV (por exemplo, hemocitopenia periférica) devem ser avaliados nas semanas 2 e 4 de tratamento e a intervalos de 4 semanas. a função renal deve ser monitorizada regularmente em doentes tratados com SOF e erupção cutânea e bilirrubina elevada pode ocorrer em doentes tratados com SMV.
Tratamento individualizado
O tratamento individualizado neste artigo dirige-se a pacientes com cirrose compensada, àqueles com indicações para transplante hepático (cirrose descompensada e carcinoma hepatocelular) e populações especiais. É importante notar que
① A terapia antiviral deve ser administrada em todos os casos se não houver contra-indicações ao tratamento e se forem preferidos regimes livres de IFN;
② Recomenda-se em primeiro lugar o tratamento com RBV em combinação com SOF sob estreita vigilância num centro experiente.
(iii) Para o VHC co-infectado com o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou vírus da hepatite B (HBV), as indicações de tratamento são as mesmas que para a infecção pelo VHC apenas, e o regime de tratamento é o mesmo que para aqueles sem co-infecção pelo VIH ou HBV;
④ Os doentes em hemodiálise e com hemoglobinopatias devem de preferência ser excluídos dos regimes com RBV.
IV. Resumo
Não existem DAAs disponíveis na China, mas foram realizados dois ensaios clínicos fase III com SMV em combinação com tratamento primário de doentes GT1 e VCD em combinação com doentes intolerantes ao GT1b, este último com um SVR de mais de 80% num estudo japonês sobre factores maléficos. Embora os DAAs totalmente orais sejam uma grande vantagem para os pacientes CHC, a sua recente utilização generalizada em pacientes chineses tem sido dificultada pelo seu elevado preço e resistência. Os doentes com genótipo dominante IL-28B e subtipo refractário 1b do genótipo HCV têm melhores resultados com regimes padrão, e os doentes reincidentes têm mais probabilidades de serem tratados com um regime inicial abaixo do padrão (não combinado com RBV ou utilizando IFN regular). Portanto, o tratamento actual do CHC não deve apenas esperar pela combinação de DAAs, mas deve ser padronizado e monitorizado com as ferramentas disponíveis tanto quanto possível, e no futuro os pacientes que realmente precisam de ser tratados com a combinação de DAAs ou regimes isentos de IFN são na sua maioria pacientes de CHC refractários.