A insuficiência hepática aguda é uma síndrome de doença hepática grave com uma taxa de morbilidade e mortalidade muito elevada e, em 2005, a Academia Americana de Doenças do Fígado emitiu recomendações para o tratamento da insuficiência hepática aguda. Em 2005, a Associação Americana de Hepatologia publicou recomendações sobre o tratamento da insuficiência hepática aguda. A fim de satisfazer as necessidades do trabalho clínico e normalizar o diagnóstico e o tratamento da insuficiência hepática na China, a Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa (CMA) e a Secção de Hepatologia da Associação Médica Chinesa (CMA) organizaram peritos nacionais para formular as primeiras “Directrizes sobre o diagnóstico e o tratamento da insuficiência hepática” em 2006. No entanto, as recomendações e directrizes acima referidas foram formuladas para a insuficiência hepática dos adultos, enquanto a etiologia e as manifestações clínicas da insuficiência hepática nas crianças são bastante diferentes das dos adultos. De 28 a 30 de agosto de 2008, realizou-se em Xangai a Nona Conferência Académica Nacional sobre Doenças Hepáticas Pediátricas. A conferência foi organizada pela Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa (CMA), co-patrocinada pela Sociedade de Doenças Hepáticas de Xangai e pela Sociedade de Doenças Infecciosas da Associação Médica de Xangai, e realizada pelo Grupo de Doenças Hepáticas e Infecções Pediátricas da Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa (CMA) e pelo Hospital Pediátrico Afiliado da Universidade de Fudan. Com o objetivo de melhorar o diagnóstico e o tratamento da insuficiência hepática aguda em crianças, o académico Li Lanjuan, Presidente da Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa, e o Professor Anil Dhawan, Diretor de Hepatologia Pediátrica do King’s College Hospital e Presidente do Comité Europeu de Doenças Hepáticas Pediátricas, foram convidados a fazer apresentações sobre as questões relevantes. Os últimos progressos registados nessa reunião em matéria de insuficiência hepática infantil são aqui resumidos. Definição de insuficiência hepática em crianças A insuficiência hepática aguda foi inicialmente definida como necrose hepática maciça com encefalopatia hepática nas 8 semanas seguintes ao seu início em doentes sem doença hepática crónica. Desde então, tem sido sugerido que alguns doentes com doença hepática crónica previamente assintomática, incluindo hepatomegalia, infeção pelo VHB adquirida verticalmente ou hepatite autoimune, podem já ter cirrose, pelo que os doentes com início agudo da doença devem ser incluídos na categoria de insuficiência hepática aguda. Em 2005, a Academia Americana de Doenças do Fígado definiu a insuficiência hepática aguda como o desenvolvimento de disfunção da coagulação (INR ≥1,5) e vários graus de atraso mental (encefalopatia hepática) no prazo de 26 semanas após o início da doença em doentes sem cirrose, incluindo o início agudo de manifestações do núcleo pulposo da legião hepática, etc. Na China, o termo insuficiência hepática aguda tem sido utilizado para designar doentes com cirrose hepática. No passado, a China referia-se à insuficiência hepática como hepatite grave, mas a nomenclatura, a classificação e a definição não eram coerentes com o termo internacional para insuficiência hepática. A insuficiência hepática é definida nas Directrizes para o Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Hepática como uma síndrome clínica em que os danos graves nos hepatócitos são causados por uma variedade de factores, levando a uma disfunção na síntese, desintoxicação e biotransformação, sendo a iterícia, a disfunção da coagulação, a encefalopatia hepática e a ascite as principais manifestações clínicas. Clinicamente, pode ser dividida em 4 tipos: insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática subaguda, insuficiência hepática lenta mais aguda e insuficiência hepática crónica. A insuficiência hepática aguda é definida como insuficiência hepática no prazo de 2 semanas após o início da doença e a insuficiência hepática subaguda é definida como insuficiência hepática entre 15 dias e 24 semanas após o início da doença, o que equivale a hepatite aguda ou subaguda grave anterior, respetivamente. A insuficiência hepática lenta e aguda é o desenvolvimento de insuficiência hepática aguda ou subaguda com base na doença hepática crónica, o que é novo neste critério de insuficiência hepática. A insuficiência hepática crónica é a descompensação progressiva da função hepática ou que resulta em descompensação com base na doença hepática crónica e é o resultado de cirrose crónica, que é a mesma que a definição internacional. A caraterística comum das definições acima referidas é o facto de a encefalopatia hepática ser um requisito para o diagnóstico de insuficiência hepática. No entanto, nos últimos anos, muitos estudiosos reconheceram que a encefalopatia hepática aparece tardiamente nas crianças com insuficiência hepática e que alguns bebés e crianças mais jovens chegam mesmo a entrar diretamente na fase terminal sem encefalopatia hepática. De acordo com alguns dados, a encefalopatia hepática ocorre em apenas 51% das crianças com insuficiência hepática aguda. Em segundo lugar, o diagnóstico de encefalopatia hepática em crianças é difícil, especialmente em crianças pequenas ou bebés. Por conseguinte, a definição atualmente mais aceite de insuficiência hepática aguda em crianças é uma perturbação multissistémica com insuficiência hepática aguda grave numa criança sem doença hepática crónica conhecida, com ou sem encefalopatia associada a necrose hepatocelular. De acordo com esta definição, a encefalopatia não é um requisito para a insuficiência hepática aguda em crianças, e a ausência de doença hepática crónica conhecida significa que o início agudo de hepatomegalia, hepatite autoimune ou hepatite B de duração desconhecida da infeção podem ser incluídos. 2, a etiologia da insuficiência hepática aguda em crianças e a importância do diagnóstico etiológico Existe uma grande diferença na etiologia entre a insuficiência hepática aguda em adultos e a insuficiência hepática aguda em crianças. No Reino Unido, foi demonstrado que cerca de 53% dos doentes adultos são causados por overdose de acetaminofeno (APAP), enquanto apenas 9% e 17% são causados por hepatite B e hepatite não-A-E, respetivamente; nas crianças, a overdose de APAP representa uma proporção menor. Num estudo multicêntrico realizado na Europa e nas Américas, a sobredosagem de APAP foi responsável por menos de 20% de 331 crianças com insuficiência hepática aguda e a causa era desconhecida em 50% das crianças; outras causas mais comuns incluíam doenças metabólicas, doenças auto-imunes, hepatite infecciosa e infeção primária por herpesvírus em bebés. É importante definir a causa da insuficiência hepática aguda, uma vez que toda a evolução da doença pode ser alterada em resultado disso. A apresentação clínica da insuficiência hepática aguda nas crianças, especialmente nos bebés, é menos típica do que nos adultos, o que dificulta o diagnóstico e justifica uma avaliação exaustiva. A história clínica inclui sintomas de início (por exemplo, iterícia, alterações mentais, tendências hemorrágicas, vómitos e febre), história de exposição a hepatite, história de transfusões sanguíneas, utilização de medicamentos com e sem receita médica e história de medicamentos intravenosos, bem como história familiar de degenerescência do núcleo do feijão hepático, deficiência de alfa-1 antitripsina, hepatite infecciosa, mortalidade infantil e doenças auto-imunes. Deve ser efectuada uma avaliação precoce da doença metabólica se houver evidência de atraso de crescimento ou convulsões. A presença de prurido, ascite ou atraso de crescimento deve ser considerada a possibilidade de doença hepática crónica. As análises laboratoriais devem incluir um painel sanguíneo completo, electrólitos, testes de função renal, glicose no sangue, cálcio no sangue, fósforo no sangue, aminoácidos, perfil de coagulação, bilirrubina total, bilirrubina direta e hemoculturas. O transplante hepático é o tratamento mais importante para a insuficiência hepática aguda, mas não é adequado para crianças com insuficiência hepática aguda causada por certas patologias, como linfohistiocitose hemofagocítica, leucemia, linfoma, certos tipos de doenças de armazenamento, doença mitocondrial, etc. Essas doenças devem ser tratadas para a patologia primária, em vez de transplante de fígado. 3, microecologia intestinal e insuficiência hepática O académico Li Lanjuan, da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang, liderado por um grupo de investigadores sobre a relação entre o desequilíbrio microecológico intestinal e a insuficiência hepática numa série de estudos. O equilíbrio microecológico é um indicador importante da saúde humana e é um “órgão” indispensável para fornecer nutrição humana, regular o desenvolvimento epitelial e a imunidade inata. Em pediatria, a utilização abusiva de medicamentos antimicrobianos é a causa mais importante de desequilíbrio microecológico intestinal. As experiências com animais e os estudos clínicos a nível celular, molecular e metabolómico revelaram que, na insuficiência hepática, as bactérias benéficas do trato intestinal do doente são significativamente reduzidas, as bactérias nocivas aumentam significativamente e o efeito de barreira da mucosa intestinal é destruído, aumentando assim o nível de endotoxina no sangue e agravando a lesão hepática através de uma série de vias de citocinas. Por conseguinte, a lesão hepática pode ser reduzida até certo ponto, ajustando o ambiente microecológico do organismo. A metabolômica é uma tecnologia recentemente desenvolvida nos últimos anos, combinando genômica, proteômica e métodos de pesquisa em ciências ambientais, e tem sido usada no estudo de perfis metabólicos de pacientes com insuficiência hepática, que pode ser usada como um meio importante para a descoberta de biomarcadores, diagnóstico clínico, julgamento de prognóstico e pesquisa de mecanismos. 4 . Valor da biópsia hepática no diagnóstico etiológico da insuficiência hepática aguda A fim de esclarecer a etiologia da insuficiência hepática aguda, muitos centros realizam biópsia hepática sob abdômen aberto sob visão direta (biópsia hepática) ou biópsia de perfuração hepática transjugular com base na transfusão de plasma liofilizado fresco (FFP) ou fator VII e outros agentes para corrigir as anormalidades da coagulação para obter a amostra para exame patológico. Alguns estudiosos consideram que a biópsia hepática não é útil para definir a etiologia da insuficiência hepática aguda. A razão é que, na insuficiência hepática aguda, o fígado do doente apresenta-se como uma necrose maciça e, na amostra a granel, algumas partes são nódulos e outras partes estão colapsadas, pelo que a biópsia hepática não consegue visualizar a imagem completa do fígado e, dependendo do local da biópsia, apresentará características diferentes ao microscópio. Alguns académicos estrangeiros efectuaram um estudo retrospetivo de 211 casos de crianças com insuficiência hepática aguda entre 1989 e 2004. 111 dos 211 casos tinham amostras de tecido hepático armazenadas, principalmente fígados doentes ressecados na altura do transplante em casos submetidos a tratamento de transplante hepático. As películas foram lidas às cegas por um patologista sem informação clínica e foram dadas recomendações de diagnóstico. De acordo com os dados clínicos, cerca de 53% dos casos tinham um diagnóstico etiológico clínico e apenas 47% eram de causa desconhecida, enquanto os patologistas deram um diagnóstico etiológico sugestivo em apenas 32% dos casos e em 68% dos casos não houve sugestão da etiologia. Os casos em que o patologista deu um diagnóstico sugestivo de uma causa etiológica foram aqueles em que a causa etiológica foi sugerida apenas por outros dados clínicos. O tecido hepático ressecado aquando do transplante hepático é mais informativo do que a biopsia hepática. Uma vez que a patologia de pedaços tão grandes de tecido hepático não fornece mais informações para o diagnóstico etiológico da insuficiência hepática aguda, a biópsia hepática em casos de insuficiência hepática aguda fornecerá ainda menos ajuda no diagnóstico e tratamento do caso. Atualmente, muitos hepatologistas pediátricos não recomendam a biopsia hepática em crianças com insuficiência hepática aguda, dado o risco acrescido de hemorragia. 5 TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA AGUDA DO FÍGADO EM CRIANÇAS 5.1 GESTÃO GERAL E TRATAMENTO DA ETIOLOGIA A gestão da insuficiência hepática aguda em crianças inclui medidas gerais, tratamento relacionado com a etiologia, gestão de complicações específicas e consideração das indicações para transplante hepático. O plano de tratamento deve ser adaptado à situação específica da criança, tendo em conta os recursos médicos locais e a necessidade de encaminhamento para um centro de transplante, e especialmente tendo em conta a etiologia da doença, que tem um prognóstico muito diferente. Em termos de tratamento geral, o doente deve ser internado na unidade de cuidados intensivos para garantir um ambiente calmo e evitar estímulos desnecessários. Monitorizar de perto a entrada e a saída de sangue. Evitar a hipoglicemia e os distúrbios electrolíticos. O pessoal de enfermagem deve verificar a criança várias vezes ao longo do dia para detetar alterações do estado mental ou indícios de encefalopatia hepática, tais como aumento da respiração e da frequência cardíaca e alterações da pressão arterial, que podem ser sinais de infeção, agravamento do edema cerebral ou distúrbios electrolíticos. A função cardiopulmonar e a saturação de oxigénio são monitorizadas. A ventilação assistida é necessária se a So2 for <95%, se o coma for do G3-4, se o coma for do G1-2 com agitação ou se estiver a ser considerado o transporte a longa distância. A nutrição da criança também é muito importante. O ponto de vista tradicional é que as proteínas devem ser administradas com moderação nos doentes com insuficiência hepática, mas vários dias com uma dieta sem proteínas resultarão num balanço negativo de azoto e causarão a falência do organismo, pelo que o ponto de vista atual é que deve ser garantido pelo menos 1 g/kg de peso corporal por dia como fornecimento de proteínas de alta qualidade. Se o doente desenvolver obstipação, esta pode ser tratada com lactulose. Atualmente, pensa-se que a utilização de tioglicolato de alumínio (Sucralfate) e de ranitidina previne as úlceras de stress e a hemorragia péptica, mas isto ainda precisa de ser apoiado por provas da medicina baseada em evidências. Medidas como a biopsia hepática e a sedação (exceto a ventilação mecânica) devem ser evitadas, se possível. Alguns casos com uma causa clara podem ser tratados através da identificação da causa: o envenenamento agudo por APAP pode ser tratado com N-acetilcisteína (NAC); a insuficiência hepática aguda devida a envenenamento por cogumelos, definitivo ou suspeito, pode ser tratada com penicilina G e silimarina; a tirosinemia pode ser tratada com 2-(2-nitro-4-trifluorofenilmetil)-1,3 ciclohexanona (NTBC); e a galactosemia pode ser tratada com uma dieta sem lactose; A infeção por herpesvírus pode ser tratada com aciclovir; a insuficiência hepática aguda devida a hepatite autoimune pode ser tratada com glucocorticóides, etc. 5.2 Tratamento dos distúrbios da coagulação Os doentes com insuficiência hepática aguda têm os mecanismos de coagulação comprometidos, com proteínas procoagulantes e anticoagulantes reduzidas. No entanto, uma redução equilibrada das proteínas pró-coagulantes e anticoagulantes raramente conduz a hemorragias graves na ausência de factores provocadores como a infeção ou a pressão portal hepática elevada. Verificou-se que o TP/INR não está relacionado com o risco de hemorragia, embora reflicta uma redução dos factores de coagulação derivados do fígado. Os doentes com hemorragias activas ou que se preparam para procedimentos cirúrgicos invasivos devem receber plasma ou outros produtos pró-coagulantes, como o fator de coagulação VII recombinante, para corrigir a PT/INR plasmática. Não se recomenda a utilização profiláctica de plasma fresco congelado (PFC) ou de fator de coagulação VII recombinante para corrigir distúrbios da coagulação. A utilização profilática de PFC tem o benefício de reduzir a hemorragia e a infeção; no entanto, estudos controlados demonstraram que não melhora a sobrevivência dos doentes. Uma vez que o TP/INR é um indicador importante da função hepática sintética, o uso profilático de PFC interfere com a monitorização da função hepática, e o seu uso pode também causar sobrecarga de fluidos e síndrome de hiperviscosidade. A utilização de complexos de plasminogénio complexos também deve ser evitada na insuficiência hepática. As preparações de complexos de protrombinogénio contêm uma pequena proporção de trombina activada, que pode induzir o desenvolvimento de coagulação intravascular difusa (CID) devido a disfunção hepática que não permite a sua remoção atempada e eficaz. 5.3 Tratamento da pressão intracraniana elevada O aumento da pressão intracraniana é comum em doentes com insuficiência hepática aguda e é uma das principais causas de morte. 80% dos doentes que morrem de insuficiência hepática aguda têm edema cerebral. Devido à coagulopatia grave, a colocação de um monitor de pressão intracraniana é arriscada. Pode ser efectuada uma troca de plasma para corrigir a coagulopatia antes de colocar um monitor de pressão intracraniana. As crianças que apresentem um aumento da pressão intracraniana devem ter a sua pressão craniana reduzida e a perfusão cerebral mantida. A hipotermia demonstrou, em estudos com animais, ser benéfica na redução da pressão intracraniana elevada e está agora a ser testada em crianças. 5.4 Terapia de suporte com fígado artificial A necrose hepática de grandes dimensões na insuficiência hepática é muitas vezes difícil de tratar com fármacos. A tecnologia do fígado artificial pode substituir temporariamente a função hepática, o que pode fazer com que algumas células hepáticas se regenerem na insuficiência hepática aguda ou subaguda e, ao mesmo tempo, pode também ganhar tempo para o transplante hepático para aqueles que não conseguem regenerar as suas células hepáticas. Existem três tipos principais de fígados artificiais: abióticos, biológicos e híbridos. A tecnologia abiótica está bem estabelecida e inclui a hemoperfusão, a adsorção de plasma e a troca de plasma. A troca selectiva de plasma pode reduzir a quantidade de plasma utilizada e evitar a hipoproteinemia. Podem ser utilizadas diferentes técnicas em combinação para personalizar o tratamento de acordo com a doença. O fígado artificial não biológico pode remover substâncias tóxicas e repor substâncias biologicamente activas, o que tem sido habitualmente utilizado em doentes adultos com insuficiência hepática, mas a sua aplicação em crianças com insuficiência hepática necessita de mais investigação. O fígado artificial biológico é um ponto quente da investigação no país e no estrangeiro, utilizando biorreactores de hepatócitos exógenos que podem substituir as funções do fígado de uma forma mais abrangente, incluindo o metabolismo e a secreção, etc. Tem sido aplicado em modelos animais e outras aplicações, e os resultados preliminares são encorajadores. O fígado artificial híbrido, que combina tipos abióticos e bióticos, está também em fase de investigação. A diálise de hemodiafiltração contínua (CHDF) e o sistema de recirculação por adsorção molecular (MARS) são novas técnicas de purificação do sangue sucessivamente utilizadas no tratamento da insuficiência hepática aguda nos últimos anos, podendo remover de forma abrangente as toxinas ligadas às proteínas e as toxinas solúveis em água, reduzir a pressão intracraniana, melhorar a função renal e ajudar a prevenir e controlar o edema cerebral, a síndrome hepatorrenal e a insuficiência de múltiplos órgãos. O Sistema de Recirculação de Adsorventes Moleculares (MARS) utiliza membranas com locais de ligação associados à albumina para separar o sangue do doente do dialisado de albumina. As substâncias ligadas à albumina, como a bilirrubina, os aminoácidos aromáticos e os produtos endógenos de benzodiazepina, são transferidas para os locais de ligação da membrana e subsequentemente removidas para o dialisado de albumina. No entanto, as informações sobre a aplicação desta técnica em crianças são muito limitadas e ainda se encontram em fase de investigação clínica. 5.5 Transplante de fígado e transplante de hepatócitos As técnicas de transplante de fígado desempenham um papel importante no tratamento da insuficiência hepática aguda. Nos últimos anos, o desenvolvimento de técnicas como o transplante de fígado vivo, o transplante de fígado dividido e o transplante de fígado parcialmente assistido permitiu atenuar eficazmente a escassez de fontes de fígado e aumentar o número de doentes que podem receber um transplante de fígado. Atualmente, o transplante de fígado tem uma das taxas de sobrevivência mais elevadas após o transplante de órgãos sólidos em doentes pediátricos. Nos países ocidentais, 10-15% das crianças com insuficiência hepática aguda são submetidas a um transplante de fígado. A taxa de sobrevivência após o transplante hepático em doentes com insuficiência hepática aguda depende de três factores: a idade do recetor, a idade em que a operação foi realizada e o tamanho adequado do enxerto. A taxa de sobrevivência a 10 anos após o transplante hepático é de 65% em crianças com menos de 1 ano de idade, em comparação com 79% em crianças mais velhas. A taxa de sobrevivência é mais elevada nas crianças que foram submetidas a transplante hepático após 1993 do que nas que foram submetidas a transplante antes de 1993. O transplante de hepatócitos é uma técnica de engenharia celular desenvolvida na década de 1970. O aumento do número de hepatócitos sobreviventes ou funcionais através do TC também pode ser utilizado como medida transitória antes do transplante hepático ou para a recuperação do próprio fígado. Além disso, a atenção tem-se centrado no transplante de células estaminais. No futuro, o transplante de hepatócitos e o transplante de células estaminais poderão tornar-se meios importantes de tratamento da insuficiência hepática aguda. 6. prognóstico O prognóstico imediato das crianças com insuficiência hepática aguda depende da etiologia, da idade e da extensão da encefalopatia, entre outros factores. A taxa de sobrevivência de crianças com insuficiência hepática aguda sem transplante hepático é mais elevada nas crianças com APAP (94%), outras drogas (41%), distúrbios metabólicos (44%) e causas não especificadas (43%). A taxa de mortalidade aumenta à medida que o grau de encefalopatia aumenta. Noutro estudo, verificou-se que 20% das crianças sem encefalopatia morreram ou foram submetidas a transplante hepático. Em conclusão, o espetro etiológico e as características clínicas da insuficiência hepática aguda em crianças são diferentes dos adultos, e o tratamento deve ser orientado por uma abordagem multidisciplinar e abrangente da etiologia, bem como pela monitorização, previsão e tratamento das complicações multissistémicas. Em geral, o resultado a curto prazo da insuficiência hepática aguda nas crianças é melhor do que nos adultos, mas isso também depende do diagnóstico correto e atempado e da gravidade da encefalopatia.