O Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), é um tipo raro de tumor, mas é também o tumor de origem mesenquimatosa mais comum do tracto gastrointestinal. Os primeiros conhecimentos sobre esta doença datam de meados do século passado, mas a verdadeira profundidade da investigação começou em 1998. Seguiu-se a descoberta serendipital de pequenos fármacos orientados para moléculas que poderiam tratar a doença com sucesso, o que impulsionou ainda mais o desenvolvimento e teste de tais fármacos em grande escala. Como resultado, a investigação e o tratamento desta doença está a ser actualizado a um ritmo rápido, com a Rede Americana Global contra o Cancro (NCCN) a actualizar as suas directrizes para o tratamento desta doença pelo menos duas vezes por ano, e o número de artigos de investigação publicados sobre esta doença tem vindo a aumentar de ano para ano ao longo da última década.
Não há diferença geográfica significativa na incidência estatística de GIST nos países ocidentais, enquanto a incidência de GIST na China não é elevada, mas a grande base populacional também torna os doentes com GIST na China uma minoria. Deve dizer-se que a investigação e a atenção ao GIST na China está basicamente de acordo com as normas internacionais. Para este conceito relativamente novo de tumor, é de grande importância a actualização de conhecimentos e a normalização do tratamento. Por conseguinte, no final de 2007, foram publicadas opiniões consensuais sobre a patologia, medicina e cirurgia de GIST no Chinese Journal of Pathology e no Chinese Journal of Oncology, e o consenso é regularmente revisto pelos peritos que o escrevem. A publicação do consenso nacional é propícia à sensibilização dos clínicos para a doença e, por conseguinte, à normalização do seu diagnóstico e gestão.
Características clínicas.
A incidência de GIST é baixa, cerca de 1,4 por 100.000 pessoas nos países ocidentais e a prevalência é de cerca de 12,9 por 100.000 pessoas, projectando-se para cerca de 30.000 casos na China. GIST tem um início insidioso e os sintomas dos pacientes são frequentemente inespecíficos. A hemorragia gastrointestinal é mais comum e alguns presentes com desconforto abdominal ou massas abdominais. As descobertas assintomáticas ou incidentais são comuns e podem ser responsáveis por cerca de 20% dos doentes. A doença pode ocorrer em qualquer parte do tracto gastrointestinal, mas mais frequentemente no estômago (~50%) e no intestino delgado (~25%). A recorrência e metástase da doença estão frequentemente confinadas à cavidade abdominal, manifestando-se como metástases hepáticas e/ou metástases disseminadas para a cavidade abdominal. Mesmo em pacientes muito avançados, as metástases fora da cavidade abdominal, tais como metástases pulmonares e ósseas, são raras, tal como as metástases dos gânglios linfáticos.
Diagnóstico de GIST.
Os métodos habituais de diagnóstico de tumores do tracto gastrointestinal são também aplicáveis ao GIST, mas apenas o diagnóstico patológico é o único meio de confirmar o diagnóstico de GIST. Contudo, como o GIST tem origem no tecido mesenquimatoso da parede luminal do tracto gastrointestinal abaixo da mucosa (e não no epitélio da mucosa), é por vezes difícil obter uma biopsia patológica pré-operatória para confirmar o diagnóstico. Isto é particularmente verdade para o GIST do intestino delgado, onde a textura frágil e o fornecimento abundante de sangue podem facilmente levar a hemorragias tumorais e disseminação durante a biopsia, e portanto a biopsia pré-operatória não é necessária como rotina.
Para aqueles que necessitam de um diagnóstico patológico definitivo para o tratamento neoadjuvante, pode ser escolhida a biópsia por aspiração endoscópica por ultra-sons, que minimiza o risco de implantação e metástase, tem uma elevada taxa de confirmação e é superior à biópsia por punção percutânea. De facto, em alguns pacientes com GIST gástrico, devido à combinação de úlceras de mucosa, o tecido tumoral também pode ser obtido com sucesso através de biopsia com pinça gastroscópica simples para confirmar o diagnóstico; além disso, tumores mesenquimais retais baixos podem ser obtidos por punção de massa transanal. A nossa própria experiência demonstrou que para os pacientes que não podem ser biopsiados por estes métodos, é de facto bastante seguro seleccionar um local apropriado para a punção percutânea guiada por ultra-sons, com um baixo risco de hemorragia e implantação do tracto de agulha.
Como não existe um critério definitivo para classificar GIST como benigno ou maligno, a única classificação acordada internacionalmente é o risco de malignidade (risco), e a importância da divisão nuclear conta como um dos dois principais factores na classificação do risco é clara. Um relatório patológico normalizado e detalhado pode fornecer aos clínicos o máximo de informação sobre as tendências benignas e malignas de um tumor e ajudar na selecção e planeamento do tratamento. O relatório de patologia actual do GIST deve incluir pelo menos o tamanho do tumor, localização e imagens da divisão nuclear. As imagens da divisão nuclear devem ser seleccionadas a partir das células tumorais onde ocorre a maior concentração de divisões nucleares e deve ser acumulado o número total de divisões nucleares em 50 vistas de alta ampliação. Desde que Fletcher propôs a escala de risco de malignidade para GIST em 2002, esta permaneceu a mais amplamente aceite e fácil de usar e lembrar, uma vez que o tamanho do tumor e o número de divisões nucleares continuam a ser os indicadores mais aceites de malignidade de GIST. Contudo, com a análise retrospectiva de casos a granel nos Estados Unidos, verificou-se que a malignidade do GIST em locais diferentes não era inteiramente consistente para o mesmo tamanho de tumor e número de divisões nucleares. Por conseguinte, foram propostos novos critérios de classificação incorporando o local de ocorrência do GIST e gradualmente aceites pelos clínicos com a seguinte escala de classificação (Tabela 1):
A nova escala de classificação baseia-se num estudo retrospectivo de um grande número de casos e mostra que, para além do tamanho do tumor e da divisão nuclear, o local do tumor é um preditor independente de recorrência após ressecção primária de GIST (a maior taxa de recorrência após GIST do intestino delgado) [6]. Além disso, os GISTs com claro crescimento infiltrativo e a ocorrência de metástases recorrentes são completamente malignos e não requerem uma classificação de risco. Além disso, um número crescente de departamentos de patologia estabeleceu centros de patologia molecular, e a patologia molecular (KIT de células tumorais e testes de mutação genética PDGFRA) deve ser executada, se disponível. Mesmo que o seu hospital não esteja equipado para realizar os testes, existem centros especializados em Pequim, Xangai e Guangzhou, respectivamente, e estes centros realizaram um grande número de amostras com resultados fiáveis. Os testes de mutação são necessários para os GISTs, especialmente aqueles com um risco elevado de malignidade. Isto porque os testes genéticos podem esclarecer melhor o diagnóstico em doentes com CD117 negativo em imuno-histoquímica; podem prever a eficácia da terapia com medicamentos específicos, e os testes de mutação para lesões progressivas resistentes a medicamentos específicos podem informar melhor a escolha das opções de tratamento seguintes.
Tratamento cirúrgico de GIST.
1. GIST limitado.
A cirurgia continua a ser a base do tratamento de GIST primário e limitado. A cirurgia minimamente invasiva é realizada para GISTs de até 5 cm de diâmetro.
A terapia neoadjuvante de Imatinib (IM, Gleevec) deve ser considerada para GIST primário, limitado nos casos em que 1. ressecção completa é difícil e margens negativas são difíceis de obter, 2. GIST que pode requerer ressecção combinada de órgãos, 3. GIST com alto risco cirúrgico e alta taxa de complicações pós-operatórias, e 4. ressecção de GIST com sacrifício da função dos órgãos. Por exemplo, GIST do duodeno descendente e GIST do recto inferior, onde o tratamento radical pode requerer pancreaticoduodenectomia ou Mile, têm alto risco cirúrgico e também resultam numa qualidade de vida pós-operatória mais baixa para o paciente devido à incapacidade de preservar a função dos órgãos. Neste momento, o tratamento neoadjuvante com IM pode ser dado primeiro se for obtida confirmação patológica. Relatos de casos de tratamento neoadjuvante de GIST mostraram que o tratamento neoadjuvante de IM pode beneficiar a maioria dos pacientes reduzindo a extensão da ressecção cirúrgica e reduzindo o risco de cirurgia, e estão em curso ensaios clínicos multicêntricos no estrangeiro. Quanto ao tratamento neoadjuvante, as alterações tumorais devem ser acompanhadas de perto durante o tratamento neoadjuvante. Em pacientes eficazes, o efeito terapêutico máximo da IM é geralmente alcançado em 4-6 meses, após os quais o tumor deixa em grande parte de encolher. No entanto, a resposta individual do paciente à IM varia muito e a duração da terapia neoadjuvante não pode ser generalizada. A cirurgia deve ser realizada quando se espera uma ressecção completa do tumor sem comprometer a função dos órgãos; se a intervenção cirúrgica for atrasada, há o risco de os pacientes poderem desenvolver resistência IM e progressão do tumor entre as avaliações CT e perderem as suas hipóteses de cura. Deve-se também notar que um pequeno número de pacientes presentes com resistência aos medicamentos IM no início e a terapia neoadjuvante pode ser ineficaz e a intervenção cirúrgica atempada é fundamental. A droga deve ser parada durante 3-7 dias antes da cirurgia, caso contrário, o edema da parede gastrointestinal pode aumentar a incidência da fístula pós-operatória.
2. tratamento de GIST pós-operatório.
Os pacientes com GIST primário têm uma taxa de ressecção cirúrgica de aproximadamente 85%, uma taxa de recidiva pós-operatória global de >50% e uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de aproximadamente 50%. O tempo médio de recidiva pós-operatória para pacientes com GIST de alto risco é de 2 anos após a cirurgia. Por conseguinte, a terapia adjuvante é importante para o GIST. Com base num grande ensaio clínico norte-americano multicêntrico fase III (ACOSOG Z9001), a terapia adjuvante pós-operatória de 1 ano teve uma taxa de recorrência inferior à do grupo placebo para GIST >3cm de diâmetro, e numa análise de subgrupo, a maior diferença na sobrevivência pós-operatória sem recorrência foi encontrada entre os grupos IM e placebo para pacientes com GIST de alto risco com diâmetros tumorais >6cm (96% no grupo IM e 67%-86% no grupo placebo ). Consequentemente, a FDA dos EUA aprovou também a indicação de adjuvante IM para o tratamento adjuvante de GIST. O nosso consenso é que a terapia IM adjuvante deve ser dada a doentes com GIST de risco intermédio a elevado. A duração da terapia adjuvante deve ser de pelo menos 1 ano, e a duração da terapia adjuvante deve ser prolongada em doentes de alto risco.
3. tratamento de GIST recorrente e metastático.
A reexcisão cirúrgica do GIST recorrente e/ou metastático não melhora a sua taxa de sobrevivência. Em contraste, IM, um novo inibidor da tirosina cinase (TKI), revolucionou o tratamento do GIST progressivo e tornou-se o paradigma da terapia orientada para tumores sólidos. A sua selecção de alvos relativamente elevada levou a efeitos precisos e a baixos efeitos secundários. Actualmente, o ensaio clínico de fase II de acompanhamento mais longo (B2222) mostrou que 147 pacientes com GIST metastásico avançado tinham uma taxa efectiva objectiva de 68,1%, uma taxa de controlo da doença de 83,7% e uma sobrevida média de 58 meses desde o momento da inscrição em 2002 até ao presente. Com a utilização de IM num número crescente de pacientes, a sua eficácia e segurança para o tratamento de GIST progressivo tem sido amplamente aceite como o tratamento de primeira linha para GIST progressivo. No país e no estrangeiro, muitos casos e experiências foram acumulados na aplicação de IM para GIST, cerca de 65%-70% podem atingir PR, 15%-20% SD e alguns (5% ou menos) podem atingir CR, com uma taxa de benefício global próxima dos 90%. Os ensaios clínicos estrangeiros ainda recomendam 400 mg/dia como dose inicial de tratamento, e também que o benefício do tratamento não deve ser interrompido sem um crescimento rápido do tumor. Contudo, a monitorização genética dos pacientes nos ensaios e a reavaliação da eficácia mostraram que os pacientes com mutações exon 9 (KIT) a partir de 800mg/dia tiveram uma sobrevida sem progressão melhor do que o grupo de dose mais baixa, ao passo que não se verificou tal diferença para os outros tipos de mutação. As directrizes NCCN dos EUA recomendam, portanto, que se iniciem os pacientes com mutações exon 9 a 800mg/dia. Os efeitos secundários da IM são geralmente leves e fáceis de gerir sintomaticamente, e a dose pode ser reduzida em doentes com toxicidade moderada. Os pacientes com GIST progressivo devem tomar IM continuamente até à progressão do tumor.
4. tratamento da progressão da doença de GIST (PD) sob terapia orientada.
Embora a MI seja certamente eficaz, uma minoria de pacientes exibe resistência aos medicamentos no início, e muitos pacientes que começam o tratamento com benefícios desenvolvem gradualmente resistência aos medicamentos à medida que tomam MI durante um período de tempo mais longo, com um tempo médio de aproximadamente 2 anos após a toma de MI. Os estudos de intervenção cirúrgica em doentes que desenvolvem uma progressão resistente aos medicamentos têm vindo a aumentar nos últimos anos, e os ensaios clínicos já estão em curso no estrangeiro. Relatórios preliminares sugerem que a excisão cirúrgica de lesões progressivas ou a procura de ressecção R0 em casos de progressão limitada pode prolongar a sobrevivência sem progressão após a cirurgia, enquanto que o tratamento cirúrgico em pacientes com resistência generalizada aos medicamentos e progressão completa das lesões não é eficaz. No entanto, as modalidades, o calendário e os resultados da intervenção cirúrgica para o GIST progressivo continuam por determinar pelos resultados de ensaios clínicos maiores. Actualmente, para a progressão da resistência ao tumor na terapia IM, a dose de tratamento da IM deve ser aumentada ou mudada para malato de sunitinibe (Sunitinib, SU, Sutent), ou a intervenção cirúrgica para remover a progressão limitada do tumor pode ser cuidadosamente considerada para pacientes apropriados.
O TKI sunitinib (SU), que tem sido comercializado na China, é um inibidor de múltiplas tirosinases e actua simultaneamente no receptor do factor de crescimento endotelial vascular. Um ensaio clínico aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de SU em pacientes com GIST que tinham falhado ou eram intolerantes à terapia IM anterior mostrou que os SU prolongaram significativamente a sobrevivência sem progressão e melhoraram as taxas de remissão global (PR) em pacientes tratados. Contudo, o SU tem mais efeitos secundários do que a MI, incluindo o potencial para hipertensão, deficiência cardíaca e outros efeitos adversos que não ocorrem com a MI, mas que ainda são geralmente bem tolerados pelos pacientes. Existem actualmente dois regimes de dosagem disponíveis para SU, 37,5mg/dia de dosagem contínua ininterrupta ou 50mg/dia com 4 semanas de repouso oral durante 2 semanas (regime 4/2). Na nossa experiência, a população nacional parece tolerar melhor os SU de dose baixa com menos efeitos secundários e menos graves, e os resultados preliminares dos ensaios clínicos estrangeiros mostram também que a duração do benefício (PFS) é melhor no grupo de dosagem contínua de dose baixa do que no regime 4/2. SU é agora um tratamento de segunda linha para GIST, oferecendo uma nova esperança aos pacientes de GIST. Com mais novos medicamentos baseados em TKI em ensaios clínicos ou desenvolvimento, o tratamento de GIST progressivo está destinado a evoluir no futuro.
Em resumo, as opiniões de consenso do NCCN e da China fornecem uma boa orientação sobre a gestão do GIST em termos de patologia, medicina e cirurgia, respectivamente. Contudo, como um tipo de tumor relativamente novo, muitas questões continuam por investigar; a detecção precoce, o diagnóstico precoce e o tratamento cirúrgico precoce podem realmente melhorar o resultado do GIST. Acredita-se que à medida que a compreensão do tumor mesenquimal gastrointestinal se aprofunda e o padrão de tratamento toma gradualmente forma, o prognóstico dos pacientes com GIST também irá melhorar ainda mais.