O refluxo gastro-esofágico é uma série de síndromes clínicas causadas pelo refluxo frequente do conteúdo gástrico para o esófago através do esfíncter esofágico inferior, enquanto que a asma brônquica é uma doença inflamatória causada por uma variedade de causas. Só nos últimos anos, com o advento de medicamentos eficazes para a supressão de ácidos e testadores portáteis de pH, é que têm sido feitos progressos significativos nesta área de investigação e o reconhecimento de que o refluxo gastro-esofágico pode ser um factor desencadeante da asma está a emergir. Apresentamos uma revisão dos mecanismos actuais, diagnóstico e tratamento da ligação entre asma e refluxo gastro-esofágico. I. Mecanismos de refluxo gastro-esofágico que levam à asma 1. Reflexos vagamente mediados: A árvore traqueobrônquica tem a mesma origem embrionária que o esófago, com o esófago distal a desenvolver-se a partir dos botões pulmonares embrionários, ou seja, do sistema respiratório, e ambos são autonomamente estimulados pelo nervel vaginal4]. Em estudos humanos, verificou-se que o ácido intra-esofágico aumentou a resistência respiratória total em 10%, particularmente durante o início dos sintomas de refluxo, até 72%, e em experiências utilizando cães como modelo, verificou-se que este aumento da resistência respiratória devido ao ácido intra-esofágico foi eliminado por dissecção bilateral do nervo vagal. Field et al. analisaram dados de 312 asmáticos e verificaram que o VEF, o pico de fluxo expiratório (PFE) e as alterações da resistência das vias aéreas foram de 3%, 35% e 42%, respectivamente, quando estavam presentes sintomas de refluxo gastro-esofágico, e que estas alterações foram geralmente bloqueadas parcialmente por atropina e nervo vagal Estas alterações são normalmente bloqueadas parcialmente por atropina e corte vagal. É evidente que os reflexos vagamente mediados desempenham um papel importante no refluxo gastro-esofágico que conduz à asma. Descobertas recentes sugerem também que os doentes asmáticos com refluxo gastro-esofágico são frequentemente acompanhados por perturbações autoregulatórias da hiper-responsividade vagal, que levam a uma diminuição da pressão esfincteriana inferior do esófago e a um frequente relaxamento esfincteriano transitório inferior, o principal mecanismo pelo qual ocorre o refluxo. 2. hiperresponsividade brônquica: O ácido intra-esofágico pode aumentar a hiperresponsividade brônquica a outros estímulos como a acetilcolina. wu et al. l6] realizaram perfusão intra-esofágica com ácido clorídrico a 0,1% e soro fisiológico em sete pacientes com asma voluntária e depois avaliaram a resposta das vias aéreas com alterações induzidas pela acetilcolina na função respiratória. A concentração de acetilcolina era significativamente mais baixa do que no grupo de infundidos salinos. Em contraste, Bagnato et al. realizaram um teste de provocação de acetilcolina em 30 pacientes com DRGE sem asma e 30 pacientes normais ao mesmo tempo, utilizando a concentração de acetilcolina que causou uma diminuição de 20% no VEF. como indicador de resposta das vias aéreas, e descobriram que 11 dos 30 pacientes eram iguais ou inferiores a este indicador, enquanto apenas dois dos controlos eram iguais ou inferiores a este indicador. Vincent et al. também demonstraram uma relação entre o número de refluxos esofágicos e a reactividade brônquica. Existe uma associação entre o número de refluxos e a reactividade brônquica. Embora não haja provas de que o tratamento anti-refluxo possa melhorar a hiper-responsividade das vias aéreas, estes dados sugerem que a hiper-responsividade das vias aéreas devido ao refluxo esofágico desempenha um papel importante no desenvolvimento da asma. 3. Microinhalização: Estudos com animais demonstraram que o aumento da resistência das vias aéreas devido à acidificação da traqueia é várias vezes superior em comparação com a acidificação do esófago. Tuchman et al. observaram em gatos adultos que 10 ml de ácido no esófago poderia causar um aumento de 1,5 vezes na resistência pulmonar total, enquanto 0,5 ml de ácido na traqueia poderia causar um aumento de 5 vezes na resistência pulmonar total. Do mesmo modo, em doentes asmáticos que monitorizaram tanto o pH traqueal como esofágico, Jack et al. demonstraram que o ácido intra-esofágico causou uma diminuição de 8% do FEP, e quando o ácido intra-esofágico causou uma diminuição do pH traqueal, o FEP diminuiu 84%. Os estudos acima referidos mostram que se houver inalação de vestígios, esta aumentará significativamente a reactividade das vias aéreas. 4. inflamação das vias aéreas: Alguns estudos confirmaram que, num modelo de cobaia, o ácido intra-esofágico pode activar o reflexo axonal local, ou seja, o ácido intra-esofágico causa a libertação de substâncias inflamatórias como a substância P da mucosa brônquica através dos reflexos nervosos locais, resultando em edema das vias aéreas. Verificou-se também que a inalação de ácido cítrico causava um aumento dependente da dose na resistência pulmonar, acompanhada pela activação de nervos sensoriais e libertação de neuroquinina periférica, e o aumento da resistência pulmonar total foi eliminado pelos antagonistas dos receptores da quinina NK-2.l8 J. Isto sugere que a resposta inflamatória das vias aéreas também desempenha um papel importante no mecanismo da asma devido à DRGE, o que fornece uma justificação para o uso de antagonistas da quinina e bradicinina no tratamento da asma com DRGE. Isto fornece uma justificação para a utilização de antagonistas parentes e bradicinídeos no tratamento da asma com GERD. 5. alterações de ventilação: Embora tenham sido feitas muitas experiências em que o ácido intraesofágico causou broncoespasmo, houve relatos de ácido intraesofágico que não causaram alterações no FEV. nem broncoespasmo. field et al. L5 J reviram 18 ensaios de 312 doentes asmáticos com respostas das vias aéreas ao ácido intraesofágico de 1966 a 1997 e descobriram que 35% dos doentes sofreram alterações no FEV. e 42% sofreram alterações na resistência das vias aéreas. As alterações na resistência das vias aéreas ocorreram em 42% dos pacientes e nenhuma alteração no VEF. Em 90% dos pacientes, concluíram que o broncoespasmo não desempenha um papel importante no desenvolvimento da asma e não está presente em todos os asmáticos. Estas descobertas levaram Field et al. a tentar encontrar outras possíveis explicações para os sintomas da asma associados à DRGE, e verificou-se que o ácido intra-esofágico poderia causar alterações significativas na microventilação e na frequência respiratória, pelo que se levantou a hipótese de que esta poderia ser outra explicação para os sintomas da asma associados à DRGE. II. Mecanismos da asma que causam refluxo gastro-esofágico A obstrução das vias aéreas durante o início da asma aumenta a pressão negativa na cavidade torácica, aumentando assim o gradiente de pressão no diafragma e predispondo o doente ao refluxo esofágico. Além disso, a obstrução das vias aéreas achata o diafragma, enfraquecendo a sua capacidade de resistir ao refluxo. A aplicação de medicamentos teofilina no tratamento de pacientes asmáticos pode aumentar a secreção de ácido gástrico e diminuir a pressão esofágica, induzindo refluxo ou agravando os sintomas de refluxo nos pacientes. Num ensaio com rótulo aberto, Eksiroh et al. encontraram um aumento de 24% na duração do refluxo e um aumento de 3 vezes nos sintomas de refluxo após o tratamento com teofilina. Do mesmo modo, a aplicação sistémica de um agonista monoadrenérgico reduziu a pressão esfincteriana esofágica mais baixa, mas não mostrou este efeito em doentes não asmáticos. Num pequeno ensaio cruzado, Ruzkowski et al. descobriram que a inalação de um agonista monoadrenérgico reduziu a incidência de sintomas de GERD em doentes em 40% em comparação com a aplicação de teofilina. Terceiro, obesidade e refluxo gastro-esofágico e relação asma A obesidade e a exacerbação da asma pelo adulto têm uma certa relação _9 J. Especula-se que a obesidade pode estar a levar ao refluxo e agravar a asma. Além disso, foi relatada uma fraqueza esofágica que atinge os 53% em doentes asmáticos com refluxo gastro-esofágico e apenas 19% em doentes com refluxo gastro-esofágico e sem asma llo]. Em conclusão, são ainda necessárias mais observações relativamente à associação entre os dois. IV. Diagnóstico Os doentes com asma com sintomas típicos de GERD não necessitam de quaisquer testes de diagnóstico. No entanto, em doentes com asma com sintomas de refluxo ligeiro ou atípico, devem ser utilizados testes de diagnóstico. Uma vez que as lesões mucosas são incomuns nestes pacientes, a endoscopia não é específica para o diagnóstico da asma com GERD. O pH intra-esofágico 24 h é o método de diagnóstico mais sensível aceitável em doentes asmáticos, mas um número significativo de falsos negativos permanece porque pelo menos um quarto dos doentes com DRGE típico regista resultados normais. Harding et al l encontraram uma correlação significativa entre sintomas respiratórios e tempo de contacto com ácido intra-esofágico, mas se estes resultados podem ser utilizados para diagnosticar doentes com DRGE que têm tempo de contacto normal com ácido intra-esofágico em doentes asmáticos, ainda por investigar. Na procura de medidas de diagnóstico mais racionais, O’Connor et al. l ] compararam 11 regimes diferentes e descobriram que o tratamento com omeprazol 20 mg uma vez por dia durante 3 meses, seguido de 24h de monitorização do pH nos doentes que não responderam à medicação, era a abordagem mais rentável. Em conclusão, tanto o ensaio do tratamento com inibidor de bomba de protões como o controlo do pH 24 h são viáveis, mas ambos estão sujeitos a resultados falsos negativos e, portanto, quando um dos resultados é negativo, este diagnóstico ainda não pode ser excluído. Se forem detectados macrófagos alveolares cheios de gordura na expectoração do paciente, isto constitui prova de aspiração do conteúdo gástrico para os pulmões; este método é altamente específico, mas não é facilmente aceite devido à falta de viabilidade clínica. Outro método é a utilização de etiquetagem de nucleótidos técnicos para realizar cintilografia para documentar a aspiração do conteúdo gástrico dos pulmões. A perfusão com ácido intra-esofágico para estimular um reflexo vagal causador de broncoespasmo é também um diagnóstico de GERD causador de asma. V. Tratamento 1. terapia com medicamentos: Muitas observações clínicas de medicamentos anti-refluxo para a asma têm falhas de concepção, tais como: (i) falta de grupos de controlo; (ii) falta de indicadores objectivos de avaliação da asma e do refluxo gastro-esofágico antes e depois do tratamento; (iii) terapia de supressão de ácido inadequada; e (iv) tamanho reduzido da amostra. Apesar destas deficiências, algumas observações clínicas sugerem que a terapia anti-refluxo pode melhorar os sintomas da asma e a função pulmonar em alguns pacientes. Num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de 20 mg omeprazol duas vezes por dia durante 6 semanas em doentes asmáticos com refluxo gastro-esofágico, Meier et al. descobriram que quatro de 14 doentes tiveram uma melhoria superior a 20% no VEFl e 10 tiveram uma melhoria superior a 20% no VEFl. 20% , e 6 dos 10 pacientes sem melhoria do VEFl ainda apresentavam sinais de esofagite ao exame após 6 semanas de tratamento, e tiveram 3-5 vezes mais refluxo ácido do que aqueles com melhoria, sugerindo que é importante prolongar a terapia de supressão de ácido antes de determinar o resultado. Estudos de outros chegaram a conclusões semelhantes, tais como Harding et al_l cortaram 30 pacientes com asma com GERD tratados com doses crescentes de inibidores da bomba de protões, e uma avaliação dos resultados antes e depois do tratamento revelou que pelo menos 73% dos pacientes tinham melhorado o FEP e/ou reduzido os sintomas da asma. Os sintomas da asma melhoraram ao longo do tempo, com 30% dos pacientes a apresentarem uma melhoria a 1 mês, 43% a 2 meses e até 57% a 3 meses. Entre os que registaram melhorias, FEVl, FEVl/FVC e PEF melhoraram significativamente em 25-75% dos casos. F0rd et al. trataram 11 doentes com asma nocturna com refluxo gastro-esofágico com omeprazol 20 mg diários durante 4 semanas e não encontraram alterações nos sintomas da asma ou FEF em comparação com o grupo placebo. Num ensaio semelhante randomizado, controlado por placebo, cruzado de 20 doentes com asma nocturna com GERD tratados com omeprazol 40 mg diários durante 4 semanas, não foram observadas alterações significativas nos sintomas da asma, dose agonista monoadrenérgica inalada, PEF matinal ou função respiratória. Além disso, estes pacientes foram submetidos a testes de ácido intraesofágico e não encontraram qualquer redução na duração da exposição ao ácido. 2. tratamento cirúrgico: Field et al_l realizaram um estudo retrospectivo de 24 ensaios de tratamento cirúrgico do refluxo ácido de 1966 a 1998, incluindo 417 pacientes com asma, e descobriram que, após tratamento cirúrgico com antiácido, 90% dos pacientes tinham melhorado os sintomas de DRGE, 79% tinham melhorado os sintomas da asma, 88% tinham reduzido a dose de medicação anti-asma, e 27% tinham função pulmonar Os ensaios foram concebidos para melhorar a função pulmonar. Apesar das falhas de concepção em alguns ensaios, há provas de que pelo menos 70% dos pacientes com sintomas de asma melhoraram significativamente após a cirurgia anti-refluxo. Larrain et al. compararam os efeitos da cimetidina 300 nag quatro vezes por dia com o tratamento cirúrgico e encontraram melhorias no VEF, FEF e uso de drogas tanto no grupo da droga como no grupo cirúrgico, em comparação com o grupo placebo após 6 meses de tratamento. Os sintomas da asma melhoraram em 36% no grupo de controlo, 74% no grupo dos medicamentos e 77% no grupo cirúrgico, enquanto Sontag et al. compararam os efeitos do tratamento com ranitidina 150 mg três vezes por dia e cirurgia em 72 pacientes com asma associada a GERD. No grupo cirúrgico, 75% dos pacientes tinham reduzido ou melhorado os seus sintomas de asma, em comparação com 9% e 4% nos grupos de ranitidina e controlo. Isto levou Menes et al_l J a concluir que a cirurgia anti-refluxo era mais eficaz que o H, bloqueadores dos receptores, mas não há informação suficiente para comparar a diferença no controlo dos sintomas da asma entre a cirurgia e a terapia inibidora da bomba de protões.