O principal tratamento para a colite ulcerosa grave continua a ser as hormonas intravenosas. Normalmente a metilprednisolona 60mg/24h ou hidrocortisona 100mg é administrada por via intravenosa
quatro vezes por dia. Na ausência de hemorragia gastrointestinal grave, a heparina subcutânea deve ser administrada profilaticamente para evitar trombose venosa profunda. A eficácia das hormonas intravenosas deve ser avaliada no terceiro dia após a administração. Neste momento, a opção de cirurgia deve ser discutida em pacientes que tenham tido maus resultados com hormonas intravenosas. Para pacientes que não tenham utilizado azatioprina e que não desejem ser operados, pode ser utilizada a terapia com medicamentos de segunda linha, incluindo infliximab e ciclosporina. Após o 7º dia do regime de medicamentos acima referido, se ainda não houver remissão clínica, recomenda-se a ressecção cirúrgica do cólon. Um maior prolongamento da terapia medicamentosa não beneficiará o paciente, mas aumentará as complicações da inevitável cirurgia.