A Síndrome da Apneia-Hipopneia Obstrutiva do Sono (SAHOS) é uma doença comum, observada principalmente em homens obesos de meia-idade, e a prevalência da SAHOS em homens adultos na população em geral é de cerca de 2-4% naqueles que satisfazem os actuais critérios de diagnóstico clínicos e polissonográficos (PSG); enquanto a prevalência da SAHOS em mulheres adultas é de cerca de 1-2% se a PSG for utilizada apenas como critério de diagnóstico (ou seja, Índice de Apneia-Hipopneia). Na população em geral, a prevalência é de 2-4% nos homens adultos e de 1-2% nas mulheres adultas que satisfazem os critérios de diagnóstico clínicos e polissonográficos (PSG) actuais, enquanto a prevalência é de 17-24% nos homens e de 5-9% nas mulheres quando se utiliza apenas a PSG como critério de diagnóstico (ou seja, índice de apneia/hipopneia (IAH) > 5/hora de sono), mas a maioria destes doentes não apresenta sonolência diurna e/ou problemas cardiovasculares. Problemas. Para além da sonolência diurna, a SAHOS está frequentemente associada à resistência à insulina e a factores de risco cardiovascular, como a hipertensão, a obesidade e a diabetes mellitus. Mesmo na SAHOS ligeira, a incidência de hipertensão pulmonar, hipertensão circulatória e arritmias cardíacas é significativamente mais elevada, e a morbilidade e mortalidade por doença cardiovascular são significativamente mais elevadas. No entanto, não é claro se estas condições são uma consequência dos efeitos a longo prazo de outros factores típicos dos doentes com SAHOS, como a hipertensão, a obesidade centrípeta, a resistência à insulina e a hiperlipidemia, ou se são um resultado direto da própria SAHOS, que leva a uma redução da sobrevivência. Os eventos respiratórios obstrutivos durante o sono podem levar a muitas alterações fisiopatológicas agudas, como hipóxia intermitente, fragmentação grave do sono, elevação aguda da pressão arterial, ativação do sistema nervoso simpático, alterações da pressão intratorácica e diminuição do débito cardíaco, que podem eventualmente levar à hipertensão e a doenças cardiovasculares a longo prazo, e a relação independente entre a apneia do sono e a anormalidade do metabolismo da glicose pode representar outra via causadora de doenças cardiovasculares. A síndrome metabólica (A síndrome metabólica) A síndrome metabólica (SM) foi proposta como nome em 1981 e só foi formalmente aceite por um painel de peritos da OMS em 1998 para descrever um conjunto de factores de risco inter-relacionados para perturbações metabólicas, tais como obesidade abdominal, triglicéridos elevados, lipoproteínas de alta densidade (HDL) reduzidas, hipertensão e hiperglicemia. De acordo com as directrizes do Painel de Tratamento de Adultos III (ATP III) do Programa Nacional de Colesterol (NCEP), a síndrome metabólica é diagnosticada se estiverem presentes três dos cinco elementos seguintes: aumento do perímetro da cintura, aumento da pressão arterial, aumento dos níveis de glicemia em jejum, aumento dos níveis de triglicéridos e diminuição dos níveis de HDL. Outras características importantes da síndrome metabólica incluem microproteinúria, hipercoagulabilidade, inflamação sistémica, disfunção endotelial, hipoplasia cardiorrespiratória e aumento da atividade nervosa simpática. Todos estes factores contribuem diretamente para o desenvolvimento de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), que é particularmente elevada em doentes com três ou mais dos componentes acima referidos, e os doentes com síndrome metabólica têm também um risco acrescido de desenvolver diabetes mellitus tipo II. Os doentes com SAHOS também apresentam todos estes componentes-chave da síndrome metabólica, pelo que foi sugerido que a síndrome metabólica (síndrome X) deveria incluir a SAHOS (ou seja, a síndrome Y). Estudos confirmaram que a prevalência da síndrome metabólica na SAHOS é superior a 40%. Um estudo recente também confirmou que a distribuição etária da SAHOS e da síndrome metabólica também é a mesma, e que a incidência de ambas aumenta com a idade, atinge o pico aos 50-70 anos e depois diminui gradualmente, sendo a menopausa feminina também um fator de risco para o seu desenvolvimento. Muitas das manifestações clínicas da síndrome metabólica caracterizam-se pelo aumento da resistência à insulina, pelo que este artigo pretende focar a relação entre a SAHOS e o metabolismo da glicose. SAHOS e resistência à insulina A incidência de resistência à insulina e diabetes mellitus é significativamente maior em pacientes com SAHOS do que em indivíduos saudáveis, e muitos estudos nos últimos anos confirmaram a correlação independente entre a apneia do sono e as anomalias do metabolismo da glicose. Ip et al.[9] confirmaram a correlação independente entre o IAH e o nível mais baixo de oxigénio durante o sono e a resistência à insulina num estudo com 270 pacientes com SAHOS, e para A obesidade cardiovascular (i.e., relação cintura-quadril, RCQ) também foi associada à gravidade da apneia do sono, e a hipertensão foi significativamente associada à resistência à insulina; Punjabi e colegas, num estudo com 150 homens saudáveis, mostraram que o grau de hipoxia nocturna estava independentemente correlacionado com a tolerância à glicose diminuída e a resistência à insulina, e que não havia correlação com a obesidade cardiovascular (RCQ). Um grande estudo multicêntrico confirmou que o IAH e os níveis médios de oxigénio durante o sono estavam associados a níveis elevados de glicose em jejum e tolerância à glicose diminuída, e que a gravidade da apneia do sono também estava associada ao grau de resistência à insulina, independentemente de factores de confusão como o IMC e o perímetro da cintura. Num grande estudo, foi demonstrada uma correlação entre o IAH e os níveis de insulina em jejum (mas não de glicose em jejum), tendo os doentes com apneia apresentado níveis médios mais elevados de glicose em jejum e de insulina plasmática do que os controlos obesos. Ip e colegas [9] descobriram que a resistência à insulina está presente mesmo em doentes não obesos com SAHOS, enquanto Punjabi e colegas demonstraram que a resistência à insulina pode estar presente mesmo em SAHOS ligeira. Ip et al [9] verificaram que a prevalência da resistência à insulina aumentava com o aumento da idade e da obesidade, mas análises posteriores mostraram que a obesidade era um fator determinante da resistência à insulina e que a gravidade da apneia (IAH e saturação mínima de oxigénio) era também um fator independente da insensibilidade à insulina. O aumento da resistência à insulina parece desempenhar um papel fundamental não só no mecanismo de ação metabólica da SAHOS, mas também na síndrome metabólica em geral. A hiperinsulinémia aumenta a pressão arterial e teme-se que o principal mecanismo fisiopatológico da síndrome de resistência à insulina seja uma dissociação correlativa entre os efeitos metabólicos intermediários da insulina e os seus efeitos promotores de crescimento [especialmente no epitélio vascular]. No entanto, a resistência à insulina não é rara na população em geral, mas também está associada à obesidade, inatividade física ou uso de vários medicamentos, que também são comuns na SAHOS, e são estes factores de confusão que têm levado a conclusões contraditórias em muitos estudos. Mecanismos Intermédios do Metabolismo Glicémico Anormal na Apneia do Sono Estudos básicos têm demonstrado que múltiplos mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos da apneia do sono no metabolismo glicémico: a hipóxia intermitente e a fragmentação do sono podem alterar o sistema nervoso simpático, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal [eixo HPA] e o eixo da hormona do crescimento, aumentar os níveis circulantes de citocinas inflamatórias, induzir determinados factores pró-lipotrópicos e consequentemente afetar o metabolismo glicémico. Alterações do sistema nervoso autónomo e da função neuroendócrina: As possíveis vias intermédias pelas quais a apneia do sono afecta o metabolismo da glicose incluem o sistema nervoso autónomo e o eixo HPA. Muitos estudos demonstraram um aumento da atividade simpática em doentes com SAHOS. Cada apneia obstrutiva é acompanhada por uma ativação simpática transitória que recupera após o fim do evento de apneia. A hipoxemia é um estímulo importante que afecta a atividade autonómica e, quanto mais baixo for o nível de oxigénio, mais acentuado é o aumento da atividade simpática. No entanto, outros factores, incluindo a hipercapnia e os microdespertares repetidos do sono, também podem levar a um aumento da produção autonómica. O aumento da hiperatividade simpática pode afetar a homeostase da glicose, aumentando a degradação do glicogénio e a produção de glicose. Além disso, a apneia do sono pode predispor os doentes para anomalias metabólicas através dos seus efeitos no eixo HPA. A privação experimental parcial ou total do sono demonstrou que os níveis plasmáticos de corticosterona são elevados em 37% e 45%, respetivamente, e que os aumentos noturnos dos níveis de corticosterona têm um efeito significativo nos níveis séricos de glicose e insulina, bem como na taxa de secreção de insulina. Embora a privação de sono não seja o mesmo que o sono fragmentado devido à SAHOS, o aumento da ativação simpática na apneia do sono também pode aumentar a produção da hormona libertadora de corticotropina e da corticosterona. Para além dos efeitos negativos da apneia do sono no sistema nervoso simpático e no eixo HPA, vários estudos confirmaram que a apneia do sono tem um efeito negativo na função das hormonas promotoras do crescimento. A apneia do sono pode levar a níveis reduzidos do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) produzido pelo fígado e pode representar outro fator que liga a apneia do sono a um metabolismo anormal da glicose. Estudos prospectivos confirmaram que níveis baixos de IGF-I circulante são um fator de risco para a iminente redução da tolerância à glicose ou diabetes tipo II. Ainda assim, a visão existente da influência independente do aumento da ativação simpática, das anomalias do eixo HPA e da função das hormonas promotoras do crescimento no desenvolvimento de anomalias do metabolismo da glicose na apneia do sono é limitada. Citocinas inflamatórias: A hipóxia associada à apneia do sono pode também afetar o metabolismo da glicose, promovendo a libertação de citocinas inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Estudos demonstraram que os níveis plasmáticos de IL-6 e TNF-α são mais elevados em doentes com apneia do sono do que em controlos normais, e diminuem após apenas um mês de tratamento com CPAP. O TNF-α é um regulador fundamental da resistência à insulina e da síndrome metabólica, e testes in vivo e ex vivo demonstraram que o TNF-α pode prejudicar os sinalizadores de insulina e levar à perturbação da captação e armazenamento de glicose mediada pela insulina, enquanto o tratamento do TNF-α é um regulador fundamental do metabolismo da glicose em doentes com apneia do sono. A inibição do TNF-α pode melhorar a sensibilidade à insulina. Para além do TNF-α, a IL-6 foi implicada como outra citocina na patogénese da resistência à insulina e da diabetes de tipo II. Os níveis de IL-6 são elevados em doentes com diabetes de tipo II e aumentam em doentes resistentes à insulina ou predispostos à diabetes de tipo II, mas o papel da IL-6 nas perturbações do metabolismo da glicose ainda não é bem conhecido. Adipocinas: Os adipócitos estão sujeitos a sinais aferentes de várias fontes diferentes, incluindo o sistema nervoso autónomo e o eixo HPA, e são também a fonte de sinais eferentes, incluindo a leptina, o TNF-α, a IL-6, a adiponectina e a resistina. A leptina, o produto proteico codificado pelo gene da obesidade (gene ob), é uma hormona endógena de 167 aminoácidos com um peso molecular de 16 kD que se localiza principalmente nos adipócitos, mas também no estômago e no músculo esquelético, e cuja concentração plasmática está principalmente relacionada com o volume global dos adipócitos, e que é estimulada pela hipoxemia. Para além do seu papel central na regulação do gasto energético e da ingestão alimentar através de acções hipotalâmicas e como supressor do apetite no sistema nervoso central, a leptina tem também uma vasta gama de efeitos periféricos nos processos fisiológicos que regulam a homeostase da glicose. Estudos demonstraram que a leptina melhora a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, e a redução da secreção de insulina mediada pela leptina e a melhoria da sensibilidade à insulina podem explicar a hiperinsulinémia e a resistência à insulina em ratos ob/ob deficientes em leptina. No entanto, o papel da leptina no estado clínico é muito mais complexo, uma vez que os níveis de leptina estão elevados na maioria dos pacientes obesos, o que torna fácil imaginar uma possível correlação entre a resistência à insulina e a resistência à leptina em pacientes obesos. Estudos demonstraram que os níveis de leptina estão também muito elevados em doentes com SAHOS tipicamente obesos e são mais elevados do que em doentes também obesos mas sem SAHOS, e que os níveis de leptina estão igualmente elevados em doentes não obesos com SAHOS. Os mecanismos que levam ao aumento dos níveis de leptina na SAHOS não são claros. Estudos confirmaram que o IAH não tem um efeito aditivo nos níveis de leptina, sugerindo que os níveis elevados de leptina na SAHOS podem estar relacionados com a sua maior adiposidade visceral e/ou citocinas, e que a própria leptina é um indutor de inflamação. Efeitos do tratamento da apneia do sono no metabolismo da glicose O tratamento padrão atual para a SAHOS é a pressão positiva contínua nasal nas vias aéreas (nCPAP), que envolve a aplicação de uma pressão positiva mais baixa (geralmente 4-10 cm H2O) nas vias aéreas do doente através de uma máscara nasal enquanto o doente dorme para evitar colapso das vias respiratórias superiores. Este tratamento seguro e simples proporciona um alívio rápido da sonolência diurna e melhora o estado geral do doente. Muitos estudos demonstraram claramente que o tratamento eficaz da SAHOS pode melhorar os factores de risco cardiovascular e a função cardíaca prejudicada. Nos últimos anos, muitos estudos também investigaram as alterações no metabolismo da glicose dos doentes com SAHOS antes e depois do tratamento com CPAP, mas os resultados não são consistentes porque a duração do tratamento com CPAP e a situação original não são as mesmas em cada estudo, e a maioria dos estudos tem as desvantagens de não ter um grupo de controlo, o tamanho da amostra é demasiado pequeno para ser estatisticamente persuasivo e a falta de dados sobre a adesão ao tratamento com CPAP. O efeito do tratamento com CPAP no metabolismo da glicose não é surpreendente. O estudo com o maior tamanho de amostra demonstrou uma melhoria significativa na sensibilidade à insulina após dois dias de tratamento efetivo com CPAP, que se manteve após três meses de tratamento contínuo com CPAP, apesar de não ter havido alterações significativas no peso corporal durante este período. Estes resultados sugerem que a resistência à insulina é uma caraterística da própria SAHOS e que a resistência à insulina pode ser melhorada pelo tratamento com CPAP. A obesidade é um importante modificador do resultado do tratamento e os estudos demonstraram que a sensibilidade à insulina melhora mais rapidamente em pacientes mais magros e melhor em pacientes mais magros do que em pacientes obesos em todos os momentos do tratamento, portanto, a obesidade é um importante preditor de alterações na insulina na terapia com CPAP em pacientes com SAHOS. A maioria dos estudos relatou que a terapia com CPAP eficaz a curto prazo (2-4 dias) ou a longo prazo (3-6 meses) (mesmo com um IAH <5/h) reduz os níveis de leptina no sangue em pacientes com SAHOS, independentemente de os pacientes perderem peso ou não, mas que os níveis de leptina permanecem elevados se o tratamento for ineficaz em pacientes com SAHOS. Ip et al. demonstraram que os níveis de triglicerídeos em pacientes tratados com CPAP também foram reduzidos, mas as concentrações de insulina e glicose em jejum não foram alteradas. Conclusão Em resumo, há razões para acreditar que existe uma correlação potencialmente significativa entre a SAHOS e as anomalias metabólicas e, embora a relação causal não seja clara e haja uma relativa falta de provas a partir das quais se possam tirar conclusões definitivas, existe a possibilidade de a apneia do sono poder ser um precursor de consequências metabólicas negativas. Ao explorar os possíveis mecanismos pelos quais a SAHOS leva a um aumento da incidência de doenças cardiovasculares, a resistência à insulina e a síndrome metabólica estão entre as causas possíveis mais proeminentes, enquanto outros possíveis mediadores incluem a leptina, a IL-6 e o TNF-α. Uma terapia CPAP eficaz (a curto ou a longo prazo) pode melhorar significativamente as anomalias metabólicas na SAHOS, reduzindo assim a incidência de doenças cardiovasculares e melhorando o prognóstico do doente. prognóstico.