Data de aprovação: xxxx xx O Ibrutinibe é metabolizado no fígado. Dados de um estudo sobre lesões hepáticas mostraram um aumento da exposição ao ibrutinibe. Os doentes com lesões hepáticas leves (Child-Pugh classe A), moderadas (Child-Pugh classe B) e graves (Child-Pugh classe C) tiveram um aumento de 2,7 vezes, 8,2 vezes e 9,8 vezes na AUC após uma única dose de ibrutinibe em comparação com os doentes com função hepática normal.
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
Nome genérico: Ibrutinib Capsules
Nome comercial: IMBRUVICA®®
Nome Inglês: Ibrutinib Capsules
Hanyu Pinyin: Yibutini Jiaonang
Chemical Name: 1-{(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenol)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl}propan-2-en-1-one
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C25H24N6O2
Peso molecular: 440,50
Excipientes: celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, sulfato de sódio dodecilo, estearato de magnésio, cápsula oca de gelatina
Este produto é indicado como agente único para o tratamento de pacientes com linfoma condilomatoso que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia.
É indicado como um único agente para o tratamento de doentes com leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeno que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia.
Este produto deve ser administrado oralmente uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora do dia. A cápsula inteira deve ser dada com água. Não abrir, partir ou mastigar a cápsula.
A dose recomendada deste produto para o tratamento de MCL é de 560 mg (4 cápsulas de 140 mg) uma vez por dia até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável.
A dose recomendada deste produto para CLL/SLL é de 420 mg (3 cápsulas de 140 mg) uma vez por dia até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável.
O tratamento deve ser interrompido para qualquer grau ≥ 3 de toxicidade não hematológica, grau ≥ 3 de neutropenia com infecção ou febre, ou grau 4 de toxicidade hematológica. O tratamento pode ser reiniciado na dose inicial quando os sintomas de toxicidade tiverem baixado para o grau 1 ou níveis de base (recuperação). Se esta toxicidade se repetir, a dose deve ser reduzida em uma cápsula (140 mg diários). Se necessário, pode ser considerada uma nova redução de dose de 140 mg. Se a toxicidade persistir ou voltar a ocorrer após duas reduções de dose, o produto deve ser descontinuado.
As recomendações para o ajuste da dose são descritas abaixo.
< largura="196">4º
Evitar a administração concomitante com inibidores de CYP3A potentes ou moderadamente potentes; considerar drogas alternativas com efeitos menos inibitórios sobre o CYP3A.
O uso combinado de inibidores potentes de CYP3A que requerem uma dosagem a longo prazo (por exemplo, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, nefazodona) não é recomendado. Para uso a curto prazo (7 dias de tratamento ou menos) de potentes inibidores de CYP3A (por exemplo, antifúngicos e antibióticos), considerar interromper o tratamento com este produto até não serem necessários mais inibidores de CYP3A (ver [Interacções medicamentosas]).
Se forem necessários inibidores de CYP3A de acção intermédia (por exemplo, fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, atazanavir, aripitante, amprenavir, fosamprenavir, crizotinibe, imatinibe, verapamil, e ciprofloxacina), reduzir a dose deste produto para 140 mg (ver [Interacções medicamentosas]).
Os pacientes devem ser monitorizados mais de perto para detectar sinais de toxicidade quando combinados com um potente ou moderadamente potente inibidor de CYP3A.
A dose recomendada para doentes com lesões hepáticas leves (Child-Pugh classe A) é de 140 mg (1 cápsula) diariamente. Deve ser evitado em doentes com lesões hepáticas moderadas ou graves (Child-Pugh Classe B e C) (ver [Dosagem] em Dosagem para populações especiais e [Farmacocinética]).
Se este produto não for tomado à hora planeada, pode ser tomado o mais cedo possível no mesmo dia e continuado à hora normal planeada no dia seguinte. Não tomar doses adicionais deste produto para compensar as doses perdidas.>u>Lesão hepática
A segurança deste produto não foi avaliada em doentes com cancro de Child-Pugh com lesões hepáticas leves a graves.
Monitorizar os pacientes para detectar sinais de toxicidade deste produto e ajustar a dose conforme necessário. Não é recomendado para doentes com lesões hepáticas moderadas ou graves (Child-Pugh classes B e C) (ver [Farmacocinética]).Fêmeas e machos com potencial de procriação
O estado de gravidez deve ser confirmado antes de se iniciar o tratamento com este produto em mulheres com potencial de procriação.
As mulheres com potencial para procriar são aconselhadas a evitar a gravidez durante a ingestão deste produto e durante 1 mês após a interrupção do tratamento com este produto. As mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceptivos altamente eficazes enquanto utilizam este produto. As mulheres que utilizam métodos hormonais de contracepção devem também utilizar um método de barreira adicional de contracepção. Se o produto for tomado durante a gravidez ou se a gravidez ocorrer durante a ingestão do produto, a paciente deve ser claramente informada dos possíveis riscos para o feto. O momento da gravidez segura após o tratamento com este produto não é conhecido.
Os homens são aconselhados a evitar o parto enquanto tomam este produto e durante 3 meses após o tratamento final.
Experiência de ensaio clínico clínicoComo os ensaios clínicos são realizados em condições muito diferentes, a incidência de acontecimentos adversos observados num ensaio clínico de um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de acontecimentos adversos observados num ensaio clínico de outro medicamento e pode não reflectir a incidência de acontecimentos adversos observados na prática.
Os dados descritos abaixo reflectem a exposição a este produto em ensaios clínicos de Fase 2 (PCYC-1104-CA) e em ensaios clínicos de Fase 3 (MCL-3001) em doentes com MCL.
As reacções adversas mais frequentes (≥20%) em doentes com LMC foram diarreia, hemorragia (por exemplo, hematomas), fadiga, dor muscular esquelética, náuseas, infecção do tracto respiratório superior, tosse e erupção cutânea.
As reacções adversas mais comuns de grau 3 ou 4 (≥5%) foram neutropenia, trombocitopenia, pneumonia infecciosa e anemia.
<é forte>Reacções adversas que levam à descontinuação e redução de dose
Dos 250 pacientes com MCL tratados com este produto, 7 (3%) pacientes interromperam a administração do medicamento devido a reacções adversas. As reacções adversas mais comuns que levaram à descontinuação incluíram hemorragias, pneumonia infecciosa e trombocitopenia. 6% dos doentes tiveram reduções de dose devido a reacções adversas.
Os dados seguintes reflectem a exposição a este produto no ensaio clínico PCYC-1104-CA, que inscreveu 111 pacientes com MCL que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio com 560 mg deste produto diariamente durante uma duração média de tratamento de 8,3 meses.
As reacções adversas mais frequentes (≥20%) foram trombocitopenia, diarreia, neutropenia, anemia, fadiga, dor muscular esquelética, edema periférico, infecção do tracto respiratório superior, náuseas, hematomas, dispneia, obstipação, erupção cutânea, dor abdominal, vómitos e diminuição do apetite (ver Tabelas 1 e 2).
As reacções adversas não hematológicas de grau 3 ou 4 mais comuns (≥5%) foram pneumonia infecciosa, dor abdominal, fibrilação atrial, diarreia, fadiga e infecções cutâneas.
Ocorreram eventos fatais e graves de insuficiência renal com este produto. 9% dos doentes tiveram níveis de creatinina elevados para 1,5-3 vezes o limite superior do normal.
As reacções adversas com uma incidência de ≥ 10% num ensaio (N=111) usando 560 mg deste produto diariamente como monoterapia para MCL são apresentadas no Quadro 1.
Quadro 1: Reacções adversas não hematológicas que ocorrem em ≥ 10% dos doentes com LMC (N=111)
< largura padrão="77">
As tabelas 6 e 7 descrevem reacções adversas e testes laboratoriais anormais em doentes com CLL ou SLL previamente tratados com este produto no ensaio PCYC-1112-CA, com uma duração média de exposição de 8,6 meses e 5,3 meses para este produto e Ofamustab, respectivamente.
O quadro 8 abaixo descreve os efeitos adversos do tratamento com este produto no ensaio PCYC-1115-CA (duração média de exposição de 17,4 meses). A duração média de exposição ao benzoato de ácido azelaico foi de 7,1 meses. < largura="127">4
< largura="87">25 (29.1)
< largura="69">3 (7.1)
< largura="87">14 (16.3)
< largura="78">1 (1.2)
< largura="69">1 (2.4)
< largura="87">22 (25.6)
< largura="87">20 (23.3)
< largura="78">6 (7.0)
< largura="87">20 (23.3)
< largura="78">1 (1.2)
< largura="87">19 (22.1)
< largura="78">1 (1.2)
< largura="69">2 (4.8)
< largura="87">15 (17.4)
< largura="69">1 (2.4)
< largura="87">12 (14.0)
< largura="78">12 (14.0)
< largura="87">13 (15.1)
< largura="69">3 (7.1)
< largura="87">13 (15.1)
< largura="87">10 (11.6)
< largura="78">8 (9.3)
< largura="87">9 (10,5)
< largura="69">1 (2.4)
< largura="87">9 (10,5)
O Ibrutinibe é metabolizado principalmente pela enzima citocromo P450 3A (CYP3A).
< largura="184">35 (17,9)
< largura="184">16 (8.2)
< largura="184">42,6%
< largura="184">16 (25.4)
< largura="205">38 (59.4)
< largura="184">4
< largura="205">5,8 (5,3, 7,9)
< largura="184">47,6%
< largura="184">56 (19.4)
< largura="184">82,7%
< largura padrão="205"> < largura="184">20 (18,9)
< largura="184">12 (11.3)
< largura="184">45,3%
< largura="205">5,6%
< largura="184">56,6%
< largura="205">5,6%
* Com base em medições laboratoriais e efeitos adversos
Dez pacientes (9%) no ensaio interromperam o medicamento devido a reacções adversas (N=111). A reacção adversa mais comum que levou à descontinuação foi o hematoma subdural (1,8%). reacções adversas que levaram à redução de dose ocorreram em 14% dos doentes.
Ocorreu linfocitose, com hemorragia intracraniana, sonolência, marcha instável e dores de cabeça em doentes de MCL com contagem de linfócitos acima de 400,000/mcL. No entanto, alguns destes acontecimentos ocorreram no contexto da progressão da doença.
Quarenta por cento dos pacientes tinham ácido úrico elevado no estudo, incluindo 13 por cento com valores acima de 10 mg/dL. 15 por cento dos pacientes relataram efeitos adversos hiper-uríacos.
As reacções adversas descritas abaixo reflectem a exposição a este produto no ensaio clínico MCL-3001, que inscreveu pacientes com MCL que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio durante uma duração mediana de tratamento de 14,4 meses.
Quadro 3: Reacções adversas relatadas em sujeitos de MCL tratados com 560 mg deste produto – ensaio clínico MCL3001 (N=139)
Este produto (n=139)
* Inclui uma variedade de termos de reacções adversas.
Os dados descritos abaixo reflectem a exposição a este produto num ensaio clínico de braço único, aberto (PCYC-1102-CA) e três ensaios clínicos aleatórios e controlados (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA e CLL-3001) em pacientes com CLL ou SLL (número total de casos = 1278, dos quais 668 pacientes foram tratados com este produto). PCYC-1102-CA continha 51 pacientes com CLL/SLL previamente tratados, PCYC-1112-CA continha 391 pacientes com CLL ou SLL previamente tratados, aleatorizados para monoterapia com ibrutinibe ou Ofamuxumab, PCYC-1115-CA continha 269 pacientes com 65 anos ou mais aleatorizados para monoterapia com ibrutinibe ou ácido azelaico fenilbutirato na CLL ou Os pacientes primários SLL e CLL-3001 incluíram 578 pacientes previamente tratados com CLL ou SLL aleatorizados para receber ibrutinib em combinação com bendamustina e rituximab ou placebo em combinação com bendamustina e rituximab.
As reacções adversas mais frequentes (≥20%) em doentes com CLL ou SLL tratados com este produto em ensaios PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA e CLL-3001 foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarreia, dor muscular esquelética, náuseas, erupções cutâneas, hematomas, fadiga, febre e hemorragia. 4-10% dos pacientes tratados com este produto em PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA e CLL-3001 foram descontinuados devido a reacções adversas, que incluíram pneumonia infecciosa, hemorragia, fibrilação atrial, erupção cutânea e neutropenia (1% cada). Aproximadamente 6% dos pacientes tiveram uma redução de dose devido a reacções adversas.
A incidência de reacções adversas e testes laboratoriais anormais em doentes com CLL ou SLL previamente tratados recebendo 420 mg deste produto diariamente como monoterapia no ensaio CLL ou SLL (N=51) com uma incidência ≥ 10% (duração mediana do tratamento 15,6 meses) é mostrada nas Tabelas 4 e 5.
*1 paciente morreu devido a um sarcoma histiocítico.Tabela 5: *Hemoglobina, plaquetas ou neutropenia durante o tratamento que ocorre em doentes com CLL ou SLL no ensaio PCYC-1102-CA (N = 51)
* Com base em medições laboratoriais (baseadas em critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica [IWCLL]) e efeitos adversos. Ensaio PCYC-1112-CA
Tabela 6: Reacções adversas relatadas em ≥ 10% dos pacientes no braço de tratamento deste produto no ensaio PCYC-1112-CA e pelo menos 2% mais elevadas do que no braço de controlo
Este produto
Todos os tipos de perturbações neurológicas
< largura="140">Visão enevoada
Se um sujeito teve múltiplos eventos sob um determinado termo ADR, apenas uma contagem foi feita sob esse termo ADR.
Neste grupo de produtos, os sistemas corporais e os termos individuais ADR são listados por ordem decrescente de frequência.
*Múltiplos termos ADR estão incluídos.Tabela 7: Ocorrência de *hemoglobina, plaquetas ou neutropenia durante o tratamento no ensaio PCYC-1112-CA
Este produto
< largura reduzida="140">Haemoglobina reduzida
* Baseado em medições de laboratório (baseado na norma IWCLL) Teste PCYC-1115-CA
Este produto
< largura padrão="140">Espasmos de músculo
< largura="140">Visão enevoada
Todos os tipos de perturbações neurológicas
Se um sujeito teve múltiplos eventos sob um determinado termo ADR, apenas uma contagem foi feita sob esse termo ADR.
Neste grupo de produtos, os sistemas corporais e os termos individuais ADR são listados por ordem decrescente de frequência.
*Múltiplos termos ADR estão incluídos. Ensaio CLL-3001
A tabela 9 descreve as ADRs em pacientes com CLL ou SLL previamente tratados no ensaio CLL-3001 que receberam ou este produto em combinação com bendamustina e rituximab ou placebo em combinação com bendamustina e rituximab, com uma duração média de exposição de 14,7 meses e 12,8 meses nos grupos do produto e placebo, respectivamente.
Este produto+BR
BR: Bendamustine e rituximab
Os sistemas corporais e os termos individuais ADR são listados por ordem decrescente de frequência no grupo de tratamento deste produto.
*Múltiplos termos ADR estão incluídos.
Para frequências superiores a 0 e inferiores a 0,5% utilizar <1 para indicar.
Vários graus de fibrilação atrial ocorreram em 7% e 2% dos pacientes tratados com este produto em combinação com bendamustina e rituximab ou placebo em combinação com bendamustina e rituximab, respectivamente, sendo a incidência de fibrilação atrial de grau 3 e 4 de 3% e 1%, respectivamente.
<é forte>Outras reacções adversas importantes
A incidência de diarreia (qualquer grau) nos doentes tratados com este produto foi de 43% (intervalo: 36-59%). A diarreia de grau 2 e grau 3 ocorreu em 9% (intervalo: 3-14%) e 3% (intervalo: 0-5%) dos pacientes tratados com este produto, respectivamente. O tempo médio até à primeira ocorrência de diarreia (de qualquer grau) foi de 10 dias (intervalo: 0-627 dias) e o tempo médio até à primeira ocorrência de diarreia de grau 2 e 3 foi de 39 dias (intervalo: 1-719 dias) e 74 dias (intervalo: 3-627 dias), respectivamente. No momento da análise, 82% dos pacientes que relataram diarreia tinham recuperado, 1% tinham melhorado parcialmente, e 17% não tinham relatado qualquer melhoria. O tempo médio desde o início até à recuperação ou melhoria para a diarreia (qualquer grau) foi de 5 dias (intervalo: 1-418 dias) e foi semelhante para a diarreia dos graus 2 e 3. Menos de 1% dos pacientes interromperam o tratamento com este produto por causa da diarreia.
Visão turva e acuidade visual reduzida ocorreram em aproximadamente 10% dos pacientes tratados com este produto (qualquer grau; grau 1 9%, grau 2 2%). O tempo médio até ao primeiro destes eventos foi de 85 dias (intervalo: 1-414 dias). Das pessoas com deficiência visual, 61% estavam curadas e 38% não tinham registado qualquer melhoria até à altura da análise. O tempo médio desde o evento até à recuperação ou melhoria foi de 29 dias (intervalo: 1-335 dias).
Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase III comparando este produto com rituximab (PCI-32765CLL3002) foi realizado em 160 pacientes previamente tratados com CLL ou SLL (incluindo 36 pacientes com CLL 17p-deficiente). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receberem este produto ou rituximab numa proporção de 2:1, com 82% dos pacientes inscritos na China.
As reacções adversas e anomalias laboratoriais descritas nas Tabelas 10 e 11 abaixo reflectem dados de segurança de 128 pacientes chineses no estudo PCI-32765CLL3002, com uma duração média de administração de 12,6 e 4,6 meses para este produto e rituximab, respectivamente.Este produto
Rituximab
< largura="265"> Infecção do tracto respiratório superior
< largura padrão="265"> erupção cutânea*
< largura="265"> Thrombocytopenia
< largura padrão="265"> Halo estendido
Se os sujeitos tiveram múltiplos eventos sob um determinado termo ADR, foram contados apenas uma vez sob esse termo ADR.
Neste grupo de produtos, os sistemas corporais e os termos individuais ADR são listados por ordem decrescente de frequência.
*Múltiplos termos ADR estão incluídos.
* Com base em medições de laboratório (com base nas normas IWCLL).Pós-comercializaçãoForam identificadas as seguintes reacções adversas durante a dosagem pós-autorização deste produto. Dado que esta reacção adversa foi espontaneamente notificada e a dimensão da população notificada é desconhecida, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou determinar a relação causal entre a reacção adversa e a exposição aos medicamentos.
Perturbações do sistema Hepatobiliar: insuficiência hepática (múltiplos termos incluídos)
Perturbações respiratórias: doença pulmonar intersticial (incluindo eventos com resultado fatal) (inclui múltiplos termos)
Perturbações metabólicas e nutricionais: síndrome de lise tumoral (ver [Precauções])
Perturbações do sistema imunitário: taquifilaxia, angioedema, urticária
Pele e perturbações do tecido subcutâneo: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), unhas quebradiças
Ocorreram eventos de hemorragia fatal em pacientes tratados com este produto. Grau ≥ 3 eventos de hemorragia (hemorragia intracraniana [incluindo hematoma subdural], hemorragia gastrointestinal, hematúria e hematúria pós-operatória) ocorreram em até 6% dos doentes. Os eventos de hemorragia de graus variáveis, incluindo contusões e hematomas, ocorreram em aproximadamente metade dos pacientes tratados com este produto.
Os mecanismos dos eventos hemorrágicos não são totalmente compreendidos.
Este produto pode aumentar o risco de hemorragia em pacientes que recebem terapia antiplaquetária ou anticoagulante e os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais de hemorragia. Os estudos das fases 2 e 3 deste produto excluíram pacientes que necessitavam de tratamento com warfarina ou outros antagonistas da vitamina K. A varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não devem ser utilizados em combinação com este produto. Evitar tomar suplementos tais como óleo de peixe e preparados de vitamina E, se possível. A inibição da agregação plaquetária induzida pelo ibrutinibe por colagénio foi observada num estudo in vitro da função plaquetária.
O produto deve ser suspenso durante pelo menos 3-7 dias pré e pós-operatórios, dependendo do tipo de cirurgia e do risco de hemorragia (ver [ensaios clínicos]).
>forte>Infecção
Ocorreram infecções fatais e não fatais com este produto. ≥ infecções de grau 3 ocorreram em 14-29% dos pacientes (ver [Reacções adversas]). A profilaxia baseada em terapia padrão deve ser considerada para pacientes com risco acrescido de infecções oportunistas. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) e pneumonia por Pneumocystis carinii (PJP) ocorreram em doentes tratados com este produto. Avaliar o doente quanto a febre e infecção e tratar adequadamente.
Os pacientes que recebem monoterapia com este produto experimentaram hemocitopenia de grau 3 ou 4 durante o tratamento, incluindo neutropenia (intervalo: 13-29%), trombocitopenia (intervalo: 5-17%) e anemia (intervalo: 0-13%), de acordo com testes laboratoriais.
Monitorizar uma vez por mês um hemograma completo.
>forte>Doença pulmonar intersticial
Foi notificada doença pulmonar intersticial em doentes tratados com este produto. Monitorizar os doentes para sintomas pulmonares sugestivos de doença pulmonar intersticial. Se ocorrerem sintomas, suspender o tratamento com este produto para o tratamento adequado da doença pulmonar intersticial. Se os sintomas persistirem, considerar o risco de beneficiar de tratamento com este produto e fazer ajustamentos de dose apropriados.
Fibrilação atrial e flutter atrial bem como taquicardia ventricular foram relatados em ensaios clínicos e observações pós-comercialização com ibrutinibe (0,7%), particularmente em pacientes com factores de risco cardíaco, hipertensão, infecção aguda e uma história prévia de fibrilação atrial. Os casos com taquicardia ventricular tiveram todos factores de confusão que podem ter contribuído para o evento, tais como um historial de doença cardíaca, medicamentos combinados ou outros factores de risco. Não há provas positivas de que o ibrutinibe possa causar morte súbita e inexplicável. Todos os pacientes devem ser monitorizados clinicamente a intervalos regulares para o desenvolvimento de arritmias. Os pacientes que apresentem sintomas de arritmia ou novo início de dispneia, tonturas ou síncope devem ser avaliados clinicamente e um electrocardiograma (ECG) deve ser realizado conforme indicado.
Os pacientes que apresentem sinais e/ou sintomas de taquicardia ventricular devem ter este produto suspenso e deve ser realizada uma avaliação clínica completa do benefício/risco antes de um possível reinício da terapia.
Os pacientes com fibrilação atrial pré-existente que requerem anticoagulação devem ser considerados para tratamento com CLL que não este produto. Os pacientes que desenvolvem fibrilação atrial durante o tratamento com este produto devem ser totalmente avaliados quanto ao risco de doença tromboembólica. Para pacientes avaliados como de alto risco e não adequados a outro tratamento que não este produto, a terapia anticoagulante deve ser considerada sob rigoroso controlo.
<é forte>Estase de glóbulos brancos
Foram relatados casos isolados de estase leucocitária em doentes tratados com este produto. A contagem de linfócitos de alta circulação (>400,000/mcL) pode aumentar o risco. Considerar reter este produto. Os doentes devem ser acompanhados de perto. Dar tratamento de apoio incluindo hidratação e/ou desbridamento de leucócitos, dependendo da apresentação clínica.
>forte>Hypertension
Os pacientes tratados com este produto tinham experimentado hipertensão (intervalo: 6-17%) com um tempo médio de início de 4,6 meses (intervalo: 0,03-22 meses). Monitorizar os pacientes para hipertensão de novo início ou hipertensão que não é adequadamente controlada após o início do tratamento com este produto. Ajustar a medicação anti-hipertensiva existente e/ou iniciar terapia anti-hipertensiva, conforme apropriado.
> forte>Secundary malignancy
Os pacientes tratados com este produto tiveram outros casos malignos (intervalo: 3-16%), incluindo cancros sem pele (intervalo: 1-4%). As malignidades secundárias mais comuns eram os cancros da pele não melanoma (intervalo: 2-13%). Com base numa análise conjunta de ensaios clínicos aleatórios da fase controlada 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL-3001 e MCL-3001), a incidência de cancro da pele não melanoma foi de 6% no braço de tratamento do produto e 3% no braço de controlo.
>strong>Síndrome de lise tumoral
Foi relatado um pequeno número de síndromes de lise tumoral com tratamento com este produto. O risco de linha de base (por exemplo, elevada carga tumoral) deve ser avaliado e devem ser tomadas as devidas precauções. Acompanhar de perto os pacientes e tratá-los adequadamente.
<é forte>Reactivação do vírus da hepatite B
Foram relatados casos de reactivação da hepatite B em ensaios clínicos e observações pós-comercialização do ibrutinibe. A ocorrência de reactivação do vírus da hepatite B foi ocasional (0,2%) em ensaios clínicos patrocinados pela empresa. Nestes ensaios clínicos, foram excluídos pacientes com hepatite B activa. O efeito do ibrutinibe na reactivação do vírus da hepatite B é, portanto, incerto neste momento. O estatuto do vírus da hepatite B (HBV) deve ser determinado antes do início do tratamento com este produto. Se um paciente apresentar um teste positivo para infecção pelo HBV, recomenda-se a consulta a um médico com experiência no campo do tratamento da hepatite B. Se o paciente tiver um resultado positivo no teste serológico para a hepatite B, deve ser consultado um hepatologista antes de iniciar o tratamento e o paciente deve ser monitorizado e controlado de acordo com as normas médicas locais para prevenir a recorrência da hepatite B.
<é forte>Impacto na capacidade de conduzir e operar máquinas
Fadiga, vertigem e fraqueza foram relatadas em alguns pacientes que utilizam este produto e devem ser consideradas ao avaliar a capacidade do paciente para conduzir ou operar máquinas.
Manter fora do alcance das crianças.
Os resultados de estudos em testes com animais mostraram que este produto, como inibidor da cinase, pode causar danos fetais. Em estudos de reprodução animal, ratos e coelhos grávidos receberam administração de ibrutinib durante a fase de organogénese, causando toxicidade embrionária, incluindo malformações quando a exposição atingiu 2-20 vezes a dose clínica (420-560 mg diários). As pacientes do sexo feminino são aconselhadas a evitar a gravidez durante a administração deste produto e durante 1 mês após a interrupção do tratamento. Se este produto for utilizado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto toma este produto, a paciente deve ser informada dos potenciais perigos para o feto (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] para utilização em populações especiais).
Não são conhecidas as estimativas de risco de antecedentes para defeitos de nascença graves e aborto na população indicada.
Não há informação disponível sobre se o ibrutinibe e os seus metabolitos são segregados através do leite humano e se podem ter um efeito sobre os lactentes amamentados ou sobre a lactação.
Como muitos medicamentos podem ser segregados no leite materno e porque este produto pode causar reacções adversas graves em lactentes em amamentação, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com este produto.
A segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
Um total de 905 pacientes foram inscritos em estudos clínicos deste produto, 62% dos quais tinham ≥65 anos de idade e 21% dos quais tinham ≥75 anos de idade. Não foram observadas diferenças na eficácia global entre os doentes mais velhos e os mais novos. A anemia (todos os graus) e a pneumonia infecciosa de grau ≥3 ocorreram com mais frequência em doentes mais velhos tratados com este produto.CYP3A inibidor
Em indivíduos saudáveis, o Cmax e o AUC do ibrutinibe foram aumentados 29 vezes e 24 vezes, respectivamente, quando co-administrados com o potente inibidor ketoconazol CYP3A. A dose mais elevada de ibrutinibe no ensaio clínico foi de 12,5 mg/kg (dose real 840 – 1400 mg) administrada durante 28 dias. O AUC para uma dose única era de 1445 ± 869 ng ⋅ hr/mL, que era aproximadamente 50% mais elevado do que o AUC de estado estacionário na dose indicada mais elevada (560 mg).
Evite combinar este produto com inibidores potentes ou moderadamente potentes do CYP3A. Para o uso a curto prazo de inibidores potentes de CYP3A (por exemplo, antifúngicos e antibióticos [por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina] dado durante 7 dias ou menos), considerar a interrupção do tratamento com este produto durante a utilização do inibidor. Evitar o uso combinado de inibidores potentes de CYP3A que requerem uma administração a longo prazo. Se tiver de ser utilizado um inibidor de CYP3A de acção intermédia, reduzir a dose deste produto para 140 mg durante a duração do inibidor. os sinais de toxicidade devem ser monitorizados mais de perto quando combinados com um potente ou inibidor de CYP3A4 de acção intermédia (ver [DOSAGE]). Não é necessário ajuste de dose quando combinado com inibidores suaves.
Evitar o consumo de toranjas e laranjas de Sevilha, que contêm componentes de inibidores intermediários de CYP3A, durante o tratamento com este produto (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]).CYP3A IndutorOs valores de Cmax e AUC do ibrutinibe foram reduzidos em aproximadamente 13 e 10 vezes, respectivamente, quando este produto foi administrado concomitantemente com a potente rifampicina indutora CYP3A.
Evitar a co-administração com potentes indutores de CYP3A (por exemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e onicomicina). Considerar o uso de drogas alternativas com indução CYP3A mais fraca (ver [Farmacocinética]).
Para minimizar o potencial de interacção no tracto gastrointestinal, os substratos de P-gp ou BCRP com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina ou metotrexato) não devem ser utilizados durante pelo menos 6 horas antes ou depois da administração deste produto. O Ibrutinibe também pode inibir sistemicamente a BCRP e aumentar a exposição ao efluxo hepático mediado por BCRP de drogas metabolizadas, tais como a rasulvastatina.
Não há experiência específica na gestão de overdose com ibrutinibe. 1 sujeito saudável desenvolveu elevações reversíveis de enzimas hepáticas de grau 4 (AST e ALT) após administração de 1680 mg deste produto. Os pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada deste produto são acompanhados de perto e recebem terapia de apoio adequada.
A segurança e eficácia deste produto foi avaliada num ensaio aberto, multicêntrico e de braço único (PCYC-1104-CA) em 111 pacientes tratados com MCL que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio. A idade média dos pacientes era de 68 anos (intervalo: 40-84 anos), 77% eram homens e 92% eram caucasianos. Na linha de base, 89% dos pacientes tinham uma pontuação de estado de aptidão ECOG de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 42 meses e o número médio de tratamentos anteriores foi de 3 (intervalo: 1-5 tratamentos), dos quais 11% tinham recebido um transplante prévio de células estaminais. Na linha de base, 39% dos pacientes tinham pelo menos um tumor ≥ 5 cm, 49% tinham infiltração de medula óssea e 54% tinham infiltração extra-nodal no rastreio.
Os doentes receberam 560 mg deste produto por via oral uma vez por dia até à progressão da doença ou toxicidade intolerável. A remissão tumoral foi avaliada de acordo com os critérios revistos do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para o linfoma não-Hodgkin (NHL). O principal parâmetro neste estudo foi a taxa de remissão global (ORR), tal como avaliada pelos investigadores. As remissões após a administração deste produto são apresentadas no Quadro 12.Quadro 12: Taxa de remissão global (ORR) e duração da remissão (DOR) em doentes com MCL, tal como avaliada pelos investigadores
< largura="308">95% Intervalo de confiança (%)
< largura="308">Remissão parcial (%)
Os exames de imagem foram lidos e interpretados independentemente por um Comité de Revisão Independente (IRC). A revisão do IRC mostrou um ORR de 69%.
O tempo médio para a remissão foi de 1,9 meses.
No estudo MCL, 33% dos pacientes tiveram um aumento temporário na contagem de linfócitos (ou seja, ≥ aumento de 50% a partir da linha de base e acima de uma contagem de linfócitos absoluta de 5000/mcL) após o início deste produto. Os doentes sofreram apenas linfocitose nas primeiras semanas de tratamento com um tempo médio de regressão de 8 semanas.
Um ensaio clínico randomizado, fase III, aberto, multicêntrico, MCL-3001, avaliou a segurança e eficácia deste produto em pacientes com MCL que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio, inscrevendo 280 sujeitos. Os sujeitos foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receber uma vez por dia 560 mg oralmente durante 21 dias ou 175 mg intravenosos nos dias 1, 8 e 15 do ciclo 1, seguidos de 75 mg intravenosos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento continuou em ambos os grupos até se desenvolver a progressão da doença ou uma toxicidade intolerável. A idade média era de 68 anos (intervalo: 34-88), dos quais 74% eram homens e 87% eram caucasianos. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 43 meses e o número médio de tratamentos prévios foi de 2 (intervalo: 1-9), incluindo 51% de quimioterapia prévia de dose elevada, 18% de bortezomib, 5% de lenalidomida prévia e 24% de transplante prévio de células estaminais. Na linha de base, 53% dos sujeitos apresentados com tumores grandes (≥5 cm), 21% tinham uma pontuação MIPI simplificada de alto risco, 60% tinham doença de nó extra-língua e 54% tinham infiltração de medula óssea no rastreio.
A sobrevivência sem progressão (PFS) foi avaliada pelo IRC de acordo com os critérios revistos do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para o linfoma não-Hodgkin (NHL). Os resultados da eficácia do estudo MCL3001 são mostrados na Tabela 13 e a curva Kaplan-Meier para PFS é mostrada na Figura 1.6,2 (4,2, 7,9)
HR = 0.43 [95% CI:0.32, 0.58]
71,9
p <0.0001
a avaliação IRC;
Apenas uma pequena proporção de indivíduos tratados com este produto sofreu um agravamento clinicamente significativo dos sintomas do linfoma em comparação com o temsirolimus (27% vs 52%), e este produto foi mais lento a agravar os sintomas em comparação com o temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).
Um ensaio não controlado e três ensaios aleatórios e controlados confirmaram a segurança e eficácia deste produto no tratamento de doentes com CLL/SLL.
Foi realizado um ensaio aberto e multicêntrico em 48 pacientes com CLL tratados. A idade média dos pacientes era de 67 anos (intervalo: 37-82 anos), dos quais 71% eram homens e 94% eram caucasianos. Todos os pacientes tinham uma pontuação de base do estado físico ECOG de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 80 meses e o número médio de tratamentos anteriores foi de 4 (intervalo: 1-12). Na linha de base, 46% dos doentes apresentavam pelo menos um tumor ≥5 cm.
420 mg deste produto foram administrados oralmente uma vez por dia até à progressão da doença ou toxicidade intolerável. O comité de revisão independente avaliou ORR e DOR de acordo com os critérios revistos do IWG CLL. 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%) ORR foi alcançado, ambos em remissão parcial. Nenhum paciente conseguiu a remissão completa. o intervalo de DOR foi de 5,6-24,2+ meses. O DOR mediano não foi alcançado.
Um ensaio aleatório, multicêntrico e aberto da fase III deste produto em doentes com CLL ou SLL tratados com controlo ovalbuminumab. Os doentes (n = 391) foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para dois grupos, um dos quais recebeu este produto numa dose diária de 420 mg até à progressão da doença ou intolerância à toxicidade, e o outro grupo recebeu Ofamustab numa dose inicial de 300 mg, seguido de uma dose semanal de 2000 mg após 1 semana de administração para um total de 7 doses, seguido de 4 doses de 4 em 4 semanas para um total de 4 doses. 57 doentes foram aleatoriamente atribuídos ao Os pacientes no braço Ofamustab foram cruzados para receberem este produto após a progressão da doença. A idade média dos pacientes era de 67 anos (intervalo: 30-88 anos), dos quais 68% eram homens e 90% eram caucasianos. Todos os pacientes tinham uma pontuação de estado físico de base ECOG de 0 ou 1. 373 pacientes com CLL e 18 pacientes com SLL foram inscritos no ensaio. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 91 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo: 1-13). Na linha de base, 58% dos pacientes tinham pelo menos um tumor ≥ 5 cm. 32% dos pacientes tinham 17p de deleção.
Os resultados da eficácia do ensaio PCYC-1112-CA são mostrados na Tabela 14 e as curvas Kaplan-Meier para PFS e OS, avaliadas pelo Comité de Revisão Independente (IRC) de acordo com os critérios IWCLL são mostradas nas Figuras 2 e 3 respectivamente.Quadro 14: Resultados da eficácia do ensaio PCYC-1112-CA
0,22 (0,15, 0,32)
< largura="227">Mortes (%)
0,43 (0,24, 0,79)
a Nenhum dos grupos atingiu o SO mediano
b Avaliado pelo IRC. Todos os pacientes conseguiram uma remissão parcial; nenhum paciente conseguiu ainda uma remissão completa.
Ofamuximab
Ibrutinib cápsulas
Ibrutinib cápsulas
Ofamustab
Ibrutinib cápsulas
Ofamustab
Ofamuximab
Ibrutinib cápsulas
O ensaio PCYC-1112-CA inscreveu 127 pacientes com CLL/SLL com supressão de 17p. A idade média dos pacientes era de 67 anos (intervalo: 30-84 anos), dos quais 62% eram homens e 88% eram caucasianos. Todos os pacientes tinham uma pontuação de base do estado físico ECOG de 0 ou 1. PFS e ORR foram avaliados pelo IRC. O resultado dos pacientes com CLL/SLL com supressão de 17p é mostrado na Tabela 15.
0,25 (0,14, 0,45)
a Avaliado pelo IRC. Todos os pacientes conseguiram uma remissão parcial; nenhum paciente conseguiu ainda uma remissão completa.
Um estudo aleatório, multicêntrico e duplo-cego da fase 3 deste produto em combinação com bendamustina e rituximab (BR) versus placebo em combinação com BR em pacientes com CLL/SLL previamente tratados. Os pacientes (n = 578) foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem este produto (420 mg diários) ou placebo em combinação com BR até que a doença progrida, ou até que se desenvolva uma toxicidade inaceitável. Todos os pacientes receberam BR durante um máximo de 6 ciclos (28 dias cada). A bendamustina foi administrada como uma dose de 70 mg / m2 por infusão intravenosa durante 30 minutos para o ciclo 1 nos dias 2 e 3, e para os ciclos 2 – 6 nos dias 1 e 2. Rituximab foi administrado a uma dose de 375 mg/m/sup>2 no dia 1 do primeiro ciclo e a uma dose de 500 mg / m2 no dia 1 dos ciclos 2 a 6.
A idade média dos pacientes era de 64 anos (intervalo: 31 – 86 anos), 66% eram homens e 91% eram brancos. Todos os pacientes tinham uma pontuação de base do estado físico ECOG de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 5,9 anos e o número médio de tratamentos antes do tratamento foi de 2 (intervalo: 1 – 11). Na linha de base, 56% dos pacientes tinham pelo menos um tumor > 5 cm e 26% tinham uma deleção de 11q.
Os resultados da eficácia do ensaio CLL-3001 são mostrados na Tabela 16. As curvas kaplan meier para PFS são mostradas na Figura 4.< largura padrão="227">Mediano (95% CI)
0,20 (0,15, 0,28)
a A remissão completa foi alcançada em 24 sujeitos (8,3%) no grupo Benzedrine + BR e 6 sujeitos (2,1%) no grupo placebo + BR, conforme avaliado pelo IRC.
BR = bendamustina versus rituximab; CI = intervalo de confiança; HR = razão de perigo.
No estudo CLL, 66% dos pacientes com este produto registaram um aumento na contagem de linfócitos (ou seja, ≥ 50% a partir da linha de base e acima de uma contagem de linfócitos absoluta de 5.000/mcL). Apenas a linfocitose ocorreu no primeiro mês de tratamento, com um tempo médio de resolução de 14 semanas (intervalo: 0,1-104 semanas). Quando este produto foi administrado em combinação com quimioterapia, a incidência de linfocitose foi de 7% e 6% para este produto em combinação com bendamustina e rituximab versus placebo em combinação com bendamustina e rituximab, respectivamente.
Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, de fase III comparando este produto com rituximab em pacientes com CLL ou SLL previamente tratados. Os pacientes (N = 160) foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receberem este produto (420 mg uma vez por dia até à progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade intolerável) ou rituximab (dose inicial de 375 mg/mß/sup>2ß/sup>, com ajuste da dose para 500 mg/mß/sup>2ß/sup> após 1 semana de dosagem e 3 doses de 2 em 2 semanas, seguidas de 4 doses de 4 em 4 semanas (1 dose administrada 4 vezes). Dezasseis pacientes (30%) do grupo rituximab atravessaram para receber este produto após a progressão da doença. A idade média era de 66 anos (intervalo: 21-87 anos), 71% eram homens e 85% eram doentes chineses. Todos os pacientes tinham uma pontuação de estado físico de base ECOG de 0 ou 1. Um total de 151 pacientes com CLL e 9 pacientes com SLL foram inscritos no ensaio. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 41 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo: 1-14). Na linha de base, 43,8% dos pacientes tinham pelo menos 1 tumor ≥5 cm. 22,5% dos pacientes (36, incluindo 26 pacientes chineses) tinham 17p de deleção.
Os investigadores avaliaram a sobrevivência sem progressão (PFS) de acordo com os critérios da IWCLL e mostraram uma redução de aproximadamente 80% no risco de morte ou progressão. Apesar do tratamento cruzado, a análise de sobrevivência global (SO) mostrou uma tendência para a superioridade no grupo de produtos (rácio de risco [HR] = 0,45). Ver Quadro 17 para os resultados de eficácia deste estudo.
0,197 (0,107, 0,364)
0,453 (0,183, 1,124)
Os resultados de PFS mostraram PFS prolongado em todas as análises de subgrupos (incluindo idade, sexo, fase de Rai no rastreio, resistência à purina terapêutica, eliminação 17p, pontuação ECOG de base, número de linhas anteriores de terapia e eliminação 11q) consistente com a análise global da população: o grupo tratado com ibrutinibe tinha PFS prolongado em comparação com o grupo rituximab.
O Ibrutinibe é uma pequena molécula inibidora BTK (Bruton tyrosine kinase). O Ibrutinib inibe a actividade enzimática do BTK ao formar ligações covalentes com resíduos de cisteína no local activo do BTK, uma molécula de sinalização para o receptor do antigénio das células B (BCR) e vias receptoras de citocinas, que são essenciais para a migração das células B, quimiotaxia e adesão através da via de sinalização activada pelos receptores de superfície das células B. Estudos não clínicos mostraram que o ibrutinibe inibe a proliferação e sobrevivência das células B malignas in vivo, bem como a migração e adesão basal das células in vitro.
Em doentes com linfoma de células B recaídas, a ligação do sítio activo BTK em monócitos do sangue periférico foi superior a 90% nas 24 horas seguintes à administração de ibrutinibe em doses superiores a 2,5 mg/kg/dia (≥175 mg/dia a um peso corporal médio de 70 kg ou mais).
Em indivíduos saudáveis, dado a 3 vezes a dose máxima recomendada (1680 mg), o ibrutinibe não causou um prolongamento do QT clinicamente relevante.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ibrutinibe.
Genotoxicidade
Os resultados do teste de ibrutinibe Ames, do teste de aberração cromossómica de células CHO e do teste do micronúcleo da medula óssea do rato (em doses até 2000 mg/kg) foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva
O Ibrutinibe (100 mg/kg/dia) foi administrado oralmente durante 4 semanas antes e durante o acasalamento em ratos machos e durante 2 semanas antes e durante o acasalamento em ratos fêmeas, e foi administrado até ao final do teste em machos e até ao 7º dia de concepção (GD7) em fêmeas, não mostrando qualquer efeito em machos e Os resultados não mostraram qualquer efeito sobre a fertilidade ou capacidade reprodutiva em ratos machos e fêmeas em doses até 100 mg/kg (equivalente a 16 mg/kg em humanos).
A administração oral de ibrutinibe (10, 40 e 80 mg/kg/dia) a ratos grávidos durante a organogénese fetal mostrou que o ibrutinibe (80 mg/kg/dia) causou malformações cardíacas e vasculares principais e aumentou a reabsorção embrionária e a perda pós-chegada em ratos. A exposição de ibrutinibe (80mg/kg/dia) em ratos foi aproximadamente 14 vezes a exposição de pacientes com linfoma de células do manto (MCL) numa dose de 560mg/dia e 20 vezes a exposição de pacientes com leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou pacientes com macroglobulinemia de Warf (WM) numa dose de 420mg/dia. O Ibrutinib (40mg/kg/dia e acima) causou perda de peso em ninhadas de fetos de rato. A exposição ao Ibrutinib (40mg/kg/dia) em ratos foi aproximadamente 6 vezes superior à de um paciente com MCL numa dose de 560mg/dia. O Ibrutinibe (5, 15, 45 mg/kg/dia) foi administrado oralmente às coelhas grávidas durante o período de organogénese do feto. O Ibrutinibe (15mg/kg/dia e acima) causou fusão esternal em fetos de coelhos. O Ibrutinibe (45mg/kg/dia) causou um aumento da taxa de reabsorção embrionária e perda pós-implantação em coelhos. A exposição ao ibrutinibe (15 mg/kg/dia) em coelhos foi aproximadamente o dobro da exposição in vivo de uma dose de 560 mg/dia em doentes com linfoma de células do manto (MCL) e 2,8 vezes a exposição in vivo de uma dose de 420 mg/dia em doentes com leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou em doentes com macroglobulinemia de Wartse (WM). <<
A mediana Tmax para absorção oral do ibrutinibe é de 1-2 horas. A exposição aumenta à medida que a dose é aumentada para 840 mg. A AUC de estado estacionário (média ± desvio padrão) foi de 953 ± 705 ng⋅h/mL para pacientes administrados a 560 mg e 680 ± 517 ng⋅h/mL para pacientes administrados a 420 mg. A biodisponibilidade absoluta da absorção oral foi de 2,9% (90% CI=2,1- 3,9) em pacientes em jejum (n=8) e 2,9% (90% CI=3,9) em pacientes alimentados. 3.9), com a absorção a duplicar no estado alimentado. A concentração máxima de sangue (Cmax) de ibrutinibe aumentou aproximadamente 2-4 vezes e o valor de AUC aumentou aproximadamente 2 vezes quando administrado com alimentos, em comparação com o valor dado após um jejum nocturno.
A ligação reversível do ibrutinib às proteínas de plasma humano in vitro foi de 97,3%, sem dependência de concentração na gama de 50-1000 ng/mL. O volume de distribuição (Vd) foi de 683 L e o volume de distribuição aparente em estado estável (Vd,ss/F) foi de aproximadamente 10.000 L.
O metabolismo é a principal via de eliminação do ibrutinibe. O Ibrutinib é metabolizado principalmente via citocromo P450 CYP3A a uma variedade de metabolitos, com uma pequena proporção metabolizada via CYP2D6. O metabolito activo, PCI-45227, é um composto de diidrodiol com aproximadamente 1/15 da actividade inibitória do ibrutinibe. A relação do metabolito principal, PCI-45227, com o protótipo do fármaco em estado estacionário varia de 1-2,8.
<é forte>Elimination
A depuração intravenosa foi de 62 L/h e 76 L/h nos estados de jejum e de alimentação, respectivamente, e a depuração oral aparente foi de aproximadamente 2000 L/h e 1000 L/h nos estados de jejum e de alimentação, respectivamente, consistente com um efeito de primeira passagem mais elevado. A meia-vida da droga ibrutinibe é de 4-6 horas.
O Ibrutinibe (principalmente sob a forma de metabolitos) é eliminado principalmente através de fezes. Após uma única dose oral de radiolabelado [14C]-ibutinib em indivíduos saudáveis, aproximadamente 90% da dose radioactiva foi excretada em 168 horas, a maioria das quais (80%) foi excretada nas fezes e menos de 10% na urina. O protótipo de ibrutinibe nas fezes representa aproximadamente 1% da excreção radiolabelada e não existe um protótipo de ibrutinibe na urina, sendo o resto metabolitos.
Em pacientes mais velhos (67-81 anos), a exposição esperada ao ibrutinibe era 14% mais elevada. Não é necessário qualquer ajuste de dose com base na idade.GêneroO género não teve qualquer efeito sobre a eliminação sistémica do ibrutinibe.
Foram avaliadas as propriedades farmacocinéticas de 20 sujeitos chineses com recaídas ou refractários CLL ou SLL do estudo Ásia-Pacífico PCI-32765CLL3002. Os parâmetros de exposição para este produto em sujeitos chineses estavam dentro da gama de outras populações, em comparação com outras populações.
O Ibrutinibe não foi predominantemente limpo pelos rins; a excreção urinária dos metabolitos foi inferior a 10% da dose. A depuração de creatinina (CrCL) > 25 mL/min não teve qualquer efeito sobre a exposição a este produto. Não há dados disponíveis sobre doentes com insuficiência renal grave (CrCL < 25 mL/min) ou sobre doentes em diálise.Lesão hepáticaO Ibrutinibe é metabolizado no fígado. No ensaio de lesão hepática, os sujeitos não cancerígenos receberam 140 mg deste produto como dose única. Os pacientes com lesões hepáticas leves (n=6), moderadas (n=10) e graves (n=8) receberam 2,7 vezes, 8,2 vezes e 9,8 vezes os valores de AUC após receberem este produto em comparação com indivíduos com função hepática normal, respectivamente. Em comparação com indivíduos com função hepática normal, Cmax aumentou 5,2 vezes, 8,8 vezes e 7,0 vezes em pacientes com lesões hepáticas leves, moderadas e graves, respectivamente, após a recepção deste produto (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] para utilização em populações especiais).
Interacções com o drogado
Foi realizado um ensaio de concepção sequencial em 18 voluntários saudáveis em condições de jejum com uma dose única de 120 mg de ibrutinibe no dia 1 e uma dose única de 40 mg de ibrutinibe e 400 mg de cetoconazol no dia 7 (uma vez por dia nos dias 4-9). O Ketoconazole aumentou a Cmax e a AUC de ibutinib em 29 vezes e 24 vezes, respectivamente, após a normalização da dose. Os resultados das simulações sugerem que a administração de inibidores de CYP3A de acção intermédia (diltiazem e eritromicina) no estado de jejum resultaria num aumento de 5-8 vezes na AUC do ibrutinibe.
Num estudo de interacção medicamentosa, os dados de PK mostraram que a rifampicina (um potente indutor de CYP3A) levou a uma redução de 13 vezes em Cmax e a uma redução superior a 10 vezes nos valores de AUC para o ibrutinibe. simulações de PBPK mostraram que um indutor de CYP3A de acção média (efavirenz) levou a uma redução de 3 vezes nos valores de AUC para o ibrutinibe.
Estudos in vitro sugerem que o ibrutinib (I/Ki < 0,07, calculado usando a média Cmax a 560 mg de administração) e PCI-45227 (I/Ki < 0,03) em doses clínicas são improváveis de serem inibidores de qualquer um dos principais CYP. Ibrutinib e PCI-45227 são indutores fracos de CYP450 isoenzymes in vitro.
Estudos in vitro mostraram que o ibrutinibe, embora não seja um substrato dos transportadores de p-glycoprotein (P-gp) ou proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), é um inibidor in vitro de ambos. É pouco provável que o ibrutinibe sistémico em doses clínicas seja um inibidor do P-gp ([I]1/Ki < 0,1), mas pode inibir o BCRP. As concentrações locais são relativamente elevadas após a administração oral, pelo que o ibrutinibe pode ter um efeito nos substratos de P-gp ou BCRP no tracto gastrointestinal. A administração concomitante de drogas orais da classe de substrato P-gp ou BCRP com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina e metotrexato) com este produto pode aumentar as concentrações sanguíneas de tais drogas.
90 cápsulas/garrafa/caixa.
120 cápsulas/garrafa/caixa.
Nome da empresa: Catalent CTS, LLC.
Endereço de produção: 10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137, EUA
Nome: Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 34 Wanshou North Road, Distrito de Xincheng, Xi’an, Província de Shaanxi, China
Código Postal: 710043
Número de telefone: 400 888 9988
Número de fax: (029) 82576616