Em 1998, Binder et al. relataram pela primeira vez a possibilidade de tratamento clínico da enxaqueca com toxina botulínica tipo A quando descobriram que os pacientes experimentaram alívio da enxaqueca enquanto utilizavam toxina botulínica tipo A para redução de rugas cosméticas. Desde então, a investigação clínica sobre o tratamento da enxaqueca com toxina botulínica tipo A tem florescido e tem atraído o interesse de investigadores em muitos países. O ensaio PREEMPT (Fase 3 de Investigação de Avaliação da Profilaxia da Enxaqueca), realizado em 2009, registou 1384 doentes com enxaqueca crónica, cada um consistindo num período duplo-cego de 24 semanas com duas rondas de toxina botulínica Cada estudo consistiu num período duplo-cego de 24 semanas com 2 rondas de injecções de Botox ou placebo, seguido de um período sem cegos de 32 semanas com 3 rondas de injecções. Os pacientes utilizavam um diário telefónico diário para registar os sintomas e o tratamento da dor de cabeça durante a fase aguda, com cada injecção de BTX 155-195 U em 31 locais fixos, incluindo 7 músculos específicos, de 12 em 12 semanas, para um total de 5 rondas de injecções. Tanto o parâmetro primário (número de dores de cabeça, dias de dor de cabeça) como os parâmetros secundários (dias de dor de cabeça moderada a grave, duração acumulada da dor de cabeça, pontuação HIT26) foram significativamente reduzidos em comparação com o placebo durante o período de dupla ocultação. Foi com base nestes ensaios clínicos que o Botox foi aprovado no Reino Unido em Julho de 2010 para o tratamento de pacientes adultos com sintomas de dor de cabeça com duração mínima de 15 dias por mês ou enxaqueca com duração mínima de 8 dias por mês, a fim de evitar o aparecimento de enxaquecas crónicas nestes pacientes. Isto fez do Reino Unido o primeiro país a utilizar Botox, uma injecção de toxina botulínica, e assinalou um avanço no tratamento tradicional das enxaquecas. Em Outubro de 2010, a FDA americana também aprovou o Botox para o tratamento da enxaqueca crónica, afirmando que os doentes crónicos têm dores de cabeça na grande maioria dos dias do mês e que há pouca necessidade do medicamento para aqueles com <14d de dias de dor de cabeça por mês.O Botox é administrado uma vez a cada 12 semanas para a enxaqueca crónica e é injectado intramuscularmente em múltiplos locais na cabeça e pescoço. Nos últimos anos, numerosos ensaios também sugeriram que o relaxamento dos músculos pericranianos e a acção da toxina botulínica tipo A na musculatura pode também ser um mecanismo para o tratamento da enxaqueca, e que o mecanismo analgésico da toxina botulínica tipo A, que inibe a sensibilização periférica ao inibir a libertação de neuropeptídeos (glutamato, substância P, CGRP) e assim inibe indirectamente a sensibilização central ou inibe directamente a sensibilização central, é consistente com o mecanismo periférico da patogénese da enxaqueca e pode ser a principal via para o alívio da enxaqueca. Pode ser a principal via para o alívio da enxaqueca.