A síndrome seca é uma doença auto-imune inflamatória crónica envolvendo as glândulas exócrinas em todo o corpo, afectando principalmente as glândulas lacrimais e salivares e manifestando-se como secura dos olhos e da boca; contudo, os sistemas extra-glandulares como as vias respiratórias, digestivas e urinárias, nervos, músculos e articulações podem ser danificados. A síndrome de secura foi primeiramente descrita sistematicamente pelo oftalmologista Herlrik Sjogren e agora tem o seu nome, síndrome de Sjogren. A doença está dividida em duas categorias, primária e secundária, sendo a última síndrome seca que ocorre no contexto de outra doença claramente diagnosticada do tecido conjuntivo (CTD), como o lúpus eritematoso sistémico (LES) e a artrite reumatóide. Este capítulo centra-se na síndrome da seca primária . A prevalência da síndrome de dessecação primária na nossa população é de 0,3-0,7%, e a prevalência na população idosa é de 3%-4%, com mais mulheres do que homens a sofrer da doença.
Etiologia e patogénese
Etiologia
A etiologia do PSS ainda não é clara, mas a maioria dos estudiosos acredita que é o resultado de uma interacção de causas múltiplas, tais como factores infecciosos, antecedentes genéticos e factores endócrinos que podem estar envolvidos no desenvolvimento e perpetuação da doença. Alguns vírus como o EBV, o vírus da hepatite C e o VIH podem ter uma causa não-directiva. Os vírus podem induzir reacções auto-imunes ou mesmo causar doenças auto-imunes ao imitar molecularmente a reactividade cruzada ou ao expor indivíduos susceptíveis ou os seus tecidos a antigénios escondidos durante o processo de infecção. Por exemplo, a alfa-fodrina auto-antigénio, uma proteína esquelética nas glândulas salivares de ratos, está associada à secreção glandular e proliferação de células T, e os anticorpos anti-alfa-fodrina podem ser encontrados nos soros da síndrome de dessecação. Os anticorpos anti-α-fodrina podem ser encontrados nos soros de doentes com síndrome de dessecação. As investigações epidemiológicas têm demonstrado uma maior incidência da doença nas famílias dos pacientes do que na população normal. Não foram identificados genes reconhecidos de susceptibilidade HLA em investigações genéticas.
Patogénese
A principal base para a patogénese e perpetuação da doença é a disfunção imunológica. As células epiteliais ductais do tecido da glândula salivar podem actuar como células apresentadoras de antigénios, apresentando um complexo de antigénios próprios (estranhos) e moléculas de MHC, que são reconhecidos pelos receptores de células T e levam à activação e proliferação de células T e B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem grandes quantidades de imunoglobulinas e auto-anticorpos. As células que apresentam antigénios e as células T activadas produzem um grande número de citocinas inflamatórias que causam uma resposta inflamatória imunitária. Ao mesmo tempo, a função da célula NK é reduzida. Tem sido sugerido que as citocinas inflamatórias na glândula salivar causam alterações funcionais nos receptores das células epiteliais da glândula salivar não danificadas, que não conseguem receber informação dos nervos locais e, portanto, não podem secretar a saliva.
Alterações patológicas
A doença afecta principalmente as glândulas exócrinas, que são compostas por células epiteliais colunares. A patologia é representada por lesões das glândulas salivares e lacrimais, que se caracterizam por infiltração linfocítica maciça do interstício glandular, dilatação e estreitamento da luz dos ductos glandulares, e destruição e atrofia do epitélio das glândulas salivares menores, que se encontram gravemente debilitadas. Lesões semelhantes são observadas em glândulas exócrinas de outros sistemas, tais como a pele, mucosa respiratória, mucosa gastrointestinal, mucosa vaginal e tecidos de órgãos internos com estruturas glandulares exócrinas, incluindo túbulos renais, ductos biliares e ductos glandulares membranosos. Os danos nos vasos sanguíneos são também uma lesão fundamental da doença, incluindo a infiltração de paredes de pequenos vasos ou células inflamatórias perivasculares, por vezes com embolização do lúmen e fornecimento de sangue local inadequado aos tecidos. Ambas estas lesões, especialmente a inflamação das glândulas exócrinas, são a base para as manifestações clínicas específicas da doença.
Manifestações clínicas
I. Manifestações locais
(A boca seca é um sintoma comum causado por lesões das glândulas salivares, como se segue.
(i) 70% a 80% dos pacientes queixam-se de boca seca, e em casos graves, a mucosa oral, os dentes e a língua tornam-se pegajosos, de modo que precisam de beber frequentemente durante a fala, e os alimentos sólidos devem ser servidos com água ou fluidos, etc.
(2) Cárie galopante: É o aparecimento de múltiplas cáries com desenvolvimento incontrolável, manifestado pelo escurecimento gradual dos dentes, seguido pela perda de pequenos pedaços, deixando eventualmente apenas as raízes residuais. É visto em cerca de 50% dos doentes. É uma das características da doença.
(iii) Caxumba adulta: cerca de 50% dos doentes apresentam um inchaço doloroso intermitente da glândula parótida, unilateral ou bilateral, que se resolve espontaneamente em cerca de 10 dias, com algumas ampliações persistentes. Alguns têm o alargamento da glândula submandibular e, menos frequentemente, da glândula sublingual. Alguns estão associados à febre. Em alguns casos, o aumento persistente da glândula parótida é um aviso para a possibilidade de deformação maligna.
A língua pode ser dolorosa, seca e rachada, com papilas atrofiadas e de língua lisa, e a boca pode ser ulcerada ou secundária a uma infecção.
( 2 ) Queratoconjuntivite seca Isto deve-se à redução da secreção de mucina das glândulas lacrimais e apresenta sintomas tais como olhos secos, sensação de corpo estranho, menos lágrimas, e em casos graves, sem lágrimas quando chora.
( C ) Outras áreas superficiais como o nariz, esclerócio, traqueia e os seus ramos, a mucosa do aparelho digestivo, e as glândulas exócrinas da mucosa vaginal podem estar envolvidas, fazendo-as secretar menos e desenvolver sintomas correspondentes.
Além da secura da boca e dos olhos, podem também ser observados sintomas sistémicos como o mal-estar e a hipotermia. Cerca de 2/3 dos pacientes têm danos sistémicos nas glândulas exócrinas. As manifestações são
( i )
A base patológica das lesões cutâneas é a lesão dos vasos sanguíneos locais. A manifestação característica é uma erupção cutânea semelhante à púrpura, principalmente nos membros inferiores, que é uma pápula vermelha bem definida do tamanho de um grão de arroz. Não descolora com a pressão e aparece em lotes. Cada lote dura cerca de 10 dias e pode desvanecer-se por si só com a pigmentação castanha.
( 2 ) O músculo esquelético e as dores articulares são mais comuns. Apenas uma pequena proporção das articulações está inchada, mas isto não é grave e é transitório. A destruição das estruturas articulares não é uma característica da doença. A miosite é observada em cerca de 5% dos doentes.
(Os danos renais são relatados em cerca de 30% a 50% dos doentes, envolvendo principalmente os túbulos distais, e manifestam-se como acidose tubular de tipo I. Segue-se uma diminuição do potássio sanguíneo devido a excreção tubular renal excessiva e, em casos graves, uma paralisia muscular hipocalémica periódica. Quando os túbulos renais excretam mais iões de cálcio, o cálcio é depositado no tecido renal e ocorre a nefrocalcificação. Os sais de cálcio são depositados nas vias urinárias e tornam-se pedras nos rins. A condromalácia ocorre quando grandes quantidades de iões de cálcio são excretados. A uremia nefrogénica também ocorre devido a uma reabsorção deficiente da água pelos túbulos renais e manifesta-se por poliúria e polidrâmnios. O teste de carga de cloreto de amónio mostra que aproximadamente 50% dos doentes têm uma forma subclínica de acidose tubular. Os danos tubulares proximais são menos comuns. Uma pequena proporção de doentes apresenta danos glomerulares mais pronunciados, manifestados por proteinúria maciça, hipoalbuminemia ou mesmo insuficiência renal.
( IV ) Sistema respiratório A maioria dos pacientes não tem sintomas respiratórios. Alguns desenvolvem tosse seca e infecções secundárias recorrentes devido à redução da secreção de glândulas na traqueia e nos seus ramos. O pequeno envolvimento brônquico pode apresentar grandes vestígios de pulmão. As lesões pulmonares intersticiais são a lesão respiratória mais comum nesta doença (aproximadamente 15%). Em casos ligeiros, a doença é assintomática e manifesta-se apenas como uma função pulmonar anormal que se mantém estável ao longo do tempo. Uma pequena proporção de doentes desenvolve progressiva fibrose pulmonar curta, hipoxémica e intersticial na TC pulmonar e morte devido a infecção secundária e/ou insuficiência respiratória nos doentes com lesões extensas.
( V ) O tracto gastrointestinal pode apresentar gastrite atrófica, diminuição do ácido gástrico, devido a lesões das glândulas exócrinas da sua mucosa
Diarreia crónica e outros sintomas não específicos. O dano hepático é observado em aproximadamente 20% dos doentes, com manifestações clínicas como icterícia e transaminases elevadas. Há desacordo sobre se a causa dos danos hepáticos é o envolvimento directo dos pequenos canais biliares intra-hepáticos, cirrose biliar primária ou hepatite auto-imune. A patologia das biópsias hepáticas é variável, sendo as alterações da hepatite crónica activa, como a infiltração linfocítica nas paredes dos pequenos canais biliares intra-hepáticos e a destruição das placas limite mais proeminentes. A adenite crónica membranosa também não é invulgar.
(A incidência de envolvimento neurológico é de aproximadamente 5%. Os danos nos nervos periféricos são os mais comuns. Tanto os danos nos nervos centrais como periféricos estão associados à vasculite.
( vii ) Sistema hematológico A doença pode apresentar-se com leucopenia ou (e) trombocitopenia, e pode ocorrer hemorragia em casos graves de plaquetas baixas. Os doentes com esta doença têm marcado hiperplasia reactiva do tecido linfóide e são significativamente mais propensos a desenvolver linfoma não-Hodgkin do que a população normal. Os linfomas são mais frequentemente encontrados no tecido linfóide associado à mucosa, glândulas salivares e gânglios linfáticos cervicais. O mieloma múltiplo também pode ocorrer como resultado de uma elevada proliferação monoclonal de células B.
Laboratório e outros testes
Podem ocorrer anemia leve (25%), leucopenia (6%-33%), eosinofilia (5%-25%) e trombocitopenia leve. A sedimentação sanguínea é aumentada (80%-94%).
Exame imunológico: cerca de metade dos casos reduziram a albumina e aumentaram o pico da globulina, principalmente na fracção gamaglobulina, mas também aumentaram a alfa 2 e a betaglobulina. As imunoglobulinas são principalmente IgG e IgM, e cerca de 3/4 dos doentes são positivos ao factor reumatóide, frequentemente IgM; os anticorpos anti-nucleares são positivos (17%-68%), os anticorpos anti-dsDNA são raros, a macroglobulina e a crioglobulina podem ser positivos, e há síndrome de hiperviscosidade; os anticorpos anti-tiroglobulina e anti-células de revestimento anti-gástrico são positivos (30% cada), e o teste da globulina e anticorpos anti-mitocondrial são positivos (10 Os anticorpos anti-SS-A foram positivos em 70%-75% dos SS primários e os anticorpos anti-SS-B em 48%-60% dos SS primários, em comparação com 9% e 3% dos SS combinados com artrite reumatóide, respectivamente, e os anticorpos anti-células epiteliais das glândulas anti-salivares (ASDA) foram positivos em 25% dos SS primários e 70%-80% dos SS combinados com artrite reumatóide. As concentrações de soro podem ser utilizadas como indicador da actividade da doença. DIF mostra deposição de IgG nas camadas basal e parabasal da epiderme. Os linfócitos T do sangue periférico são reduzidos, marcados por uma diminuição em Ts, um aumento da população de linfócitos T Ia positivos e um teste de conversão linfocitária baixa e um teste de formação activa de pétalas. Os complexos imunitários circulantes são aumentados; CH50 e C3 são aumentados ou normais e podem ser diminuídos na presença de vasculite. Cerca de 2/3 dos pacientes têm uma função reticuloendotelial defeituosa do sistema receptor Fc. Quando a proliferação linfocítica benigna em SS se transforma em linfoma maligno, a hipogamaglobulinemia pode tornar-se hipogamaglobulinemia e os títulos de autoanticorpos diminuem ou tornam-se negativos.
III. exame oftalmológico
O caudal de rasgão (teste Schirmer) é medido utilizando papel de filtro para determinar o caudal de rasgão, utilizando papel de filtro de 5 x 35mm, dobrando-o a 5mm e colocando-o no saco conjuntival inferior, observando o comprimento do papel de filtro molhado por rasgões após 5 segundos, <10mm está abaixo do normal;
2, tempo de fragmentação da película lacrimal (MAS teste) <10 segundos como anormal;
3, corneal corneal 2% fluorescein ou 1% vermelho Congo ou 1% vermelho Rosa Bengala 1% coloração viva (pontos de coloração <10 normal). Mais de 10 manchas são anormais.
IV. Exame oral
1.Saliva a secreção é medida pelo teste de teor de açúcar utilizando sacarose prensada em pastilhas de 800mg cada, colocadas no centro da parte de trás da língua e o tempo necessário para a dissolução completa é registado, normal <30 segundos; mais de 30 segundos é anormal.
2. o caudal salivar é medido utilizando uma pequena ventosa ligada a uma conduta oca e adsorvida na abertura da conduta parótida unilateral sob pressão negativa para recolher a secreção salivar, normal >0,5m1/min.
3. imagem da glândula parótida com 40% de óleo de iodo para observar a morfologia da glândula, quer haja destruição ou atrofia, o tempo de residência do agente de contraste na glândula parótida, estreitamento ou dilatação do ducto parótido; isótopo parótido 131 iodo ou 99mTc scan para observar a distribuição da radioactividade, quer haja atraso ou redução da secreção e concentração para compreender a função secretora.
4. biopsia da glândula lacrimal com mais de uma célula mononuclear infiltrando lesão numa massa de tecido de 4 cm2.
Diagnóstico
Critérios de classificação da síndrome seca
I. Sintomas orais: 1 ou mais de 3
1. boca seca diária durante mais de 3 meses;
2. alargamento recorrente ou persistente das glândulas parótidas na idade adulta;
3. a necessidade de água para ajudar a engolir os alimentos secos.
II. sintomas oculares: 1 ou mais de 3
1. sensação ocular diária insuportável com mais de 3 meses de duração;
2. repetição de sensações de areia ou de areia nos olhos;
3. necessidade de usar lágrimas artificiais 3 ou mais vezes por dia.
III. sinais oculares: Positivo para 1 ou mais dos seguintes testes
1. teste de Schirmer Positivo (≤5mm/5min);
2. coloração positiva da córnea.
IV. Exame histológico: patologia da glândula lacrimal inferior mostrando focos linfocíticos ≥1 (pelo menos 50 linfócitos por 4 cm2 de tecido colhido no interstício da glândula lacrimal é considerado um focos).
V. Danos das glândulas salivares: positivo para qualquer 1 ou mais dos seguintes testes
1. caudal salivar positivo (≤1.5 ml/15 min);
2. angiograma parotídeo positivo;
3. exame radionuclídeo positivo das glândulas salivares.
VI. Autoanticorpos: anticorpo positivo anti-SSA ou anticorpo anti-SSB (método de dupla difusão).
II. classificação específica do diagnóstico da síndrome seca
1.Primary síndrome de dessecação: sem qualquer doença subjacente, o diagnóstico pode ser feito com o seguinte ① ou ②
①Meets 4 ou mais dos critérios de classificação acima mencionados, mas deve conter a entrada IV (exame histológico) e/ou a entrada VI (auto-anticorpos).
② Positivo para qualquer 3 das 4 entradas III, IV, V e VI.
2. síndrome secundária seca: O doente tem uma doença subjacente (qualquer doença do tecido conjuntivo) e preenche 1 das entradas I e II dos critérios de classificação, bem como 2 das entradas III, IV e V.
3. deve excluir: história de radioterapia cervical e facial, infecção pelo vírus da hepatite C, SIDA, doença nodular, doença do enxerto-versus-hospedeiro, aplicação de anticolinérgicos (por exemplo, atropina, escopolamina, bromopamina tylenol, beladona, etc.).
Diagnóstico diferencial
1, a síndrome do lúpus eritematoso sistémico seco é sobretudo observada em mulheres de meia idade e idosas, a febre, especialmente a hipertermia é incomum, não é evidente o eritema pteroidal, a boca e os olhos secos, a acidose tubular renal é o seu dano renal comum e principal, a hiperglobulinemia é evidente, a hipocomplemia é rara, o prognóstico é bom.
A progressão da inflamação das articulações e danos ósseos na síndrome seca da artrite reumatóide é muito menos óbvia e grave do que na artrite reumatóide, e raramente causa deformidade e hipofunção das articulações. Os doentes com artrite reumatóide raramente desenvolvem anticorpos anti-SSA e anti-SSB.
anticorpos anti-SSA e anti-SSB.
A boca seca em doenças não auto-imunes como a senil e diabética pode ser identificada por testes de autoanticorpos séricos e de globulina.
4.Diabetes mellitus pode ter sintomas de boca seca em ambas as doenças, mas a diabetes mellitus é mais pronunciada com a bebida excessiva, poliúria, polifagia e desperdício, e aumento do açúcar no sangue e na urina, sem as anomalias oculares, orais e laboratoriais da síndrome seca.
5.Familial paralisia periódica Ambos podem ter baixo potássio e causar paralisia, que pode melhorar com a suplementação de potássio, mas a doença frequentemente não tem outros sintomas e anomalias laboratoriais de síndrome seca.
Tratamento
A doença ainda não é curável. O tratamento principal é alternativo e sintomático. O objectivo do tratamento é evitar danos locais devidos a boca e olhos secos prolongados, acompanhar de perto e observar as alterações da condição, e prevenir danos sistémicos da doença.
Para tratar a boca seca sintomaticamente, parar de fumar, beber álcool e evitar drogas que causam a boca seca como a atropina, manter a boca limpa e enxaguar regularmente para reduzir a cárie dentária e as infecções secundárias na boca. A queratoconjuntivite seca pode ser tratada com gotas lacrimogéneas artificiais para reduzir os danos na córnea. A pomada para os olhos também pode ser utilizada para proteger a córnea. Os medicamentos anti-inflamatórios não simplificados são eficazes para dores musculares e articulares.
Os suplementos intravenosos de potássio (cloreto de potássio) são utilizados para corrigir episódios agudos de hipocalemia.
Após a estabilização, são utilizados sais de potássio orais, e em alguns casos para a vida, para prevenir a recorrência da hipocalemia. A maioria dos pacientes consegue viver e trabalhar mais normalmente após a correcção da hipocalemia.
Em casos de danos neurológicos combinados, glomerulonefrite, pneumonia intersticial, danos hepáticos, baixas células sanguíneas (especialmente baixas plaquetas), miosite, etc., é administrada glicose.
Os glicocorticóides devem ser administrados nas mesmas doses que noutras doenças do tecido conjuntivo, tais como a miosite. Agentes imunossupressores como a ciclofosfamida e azatioprina podem ser utilizados em combinação com outros medicamentos em casos de doença rapidamente progressiva. A quimioterapia de combinação agressiva e oportuna para linfoma é recomendada na presença de linfoma maligno.
Prognóstico
A doença desenvolve-se lentamente e tem um bom prognóstico. A maioria dos casos com danos viscerais pode ser controlada com tratamento apropriado. Se não for tratada prontamente, a doença pode deteriorar-se ou mesmo tornar-se uma ameaça para a vida. O prognóstico é pobre para aqueles com fibrose pulmonar progressiva, neuropatia central, danos glomerulares com insuficiência renal, e linfoma maligno; para o resto dos pacientes com danos sistémicos, a maioria deles pode entrar em remissão com tratamento apropriado e até recuperar ao ponto em que podem viver e trabalhar. As causas de morte incluem complicações de insuficiência renal, infecções, e linfomas combinados.