I. Visão Geral
O fígado é o órgão alvo mais importante para drogas ou toxinas, pelo que os danos hepáticos causados por drogas e toxinas são relativamente comuns. O dano hepático induzido por drogas é uma condição em que o fígado é danificado por toxicidade ou reacções alérgicas a drogas durante a aplicação de doses terapêuticas de medicamentos. Os danos hepáticos são mais prováveis de ocorrer se houver alguma infecção viral pré-existente ou infecção subjacente, e podem ser fatais em casos graves. Nos Estados Unidos, a hepatite induzida por drogas representa aproximadamente 2-5% dos doentes hospitalizados com doenças hepáticas e 10% dos doentes adultos com doenças hepáticas, e 25% da insuficiência hepática fulminante é induzida por drogas. Os danos hepáticos relacionados com drogas são responsáveis por 10-15% das reacções adversas globais aos medicamentos. Devido à elevada incidência de hepatite viral na China, a taxa de hepatite induzida por drogas é inferior à dos países estrangeiros, mas a incidência está a aumentar.
Segundo, a etiologia
1.The O efeito tóxico do próprio medicamento é também um efeito directo relacionado com a dose
2.Allergy causado por drogas, ou seja, reacção metabólica.
3.Anti-metabolic effects of certain drugs, such as drugs that cause abnormal lipid metabolism can lead to hepatocyte steatosis.
4.Some os medicamentos têm efeitos imunossupressores, levando à replicação do vírus hepatofílico original, hepatite biliar fibrosa da estase, e também activando a actividade de potenciais vírus como o CMV.
III. patogénese
1, conversão de drogas em metabólitos activos. A transformação bioquímica dos fármacos no fígado é realizada através de enzimas metabolizadoras de fármacos microssomais, tais como o citocromo P450. Diferentes drogas sofrem reacções de oxidação, redução ou hidrólise no fígado, e finalmente combinam-se com ácido glucurónico para formar substâncias solúveis em água, das quais aquelas com peso molecular <200 são excretadas pelos rins; aquelas >200 são excretadas pelo ducto biliar.
2, as drogas interferem com o processo metabólico dos hepatócitos. Por exemplo, as drogas interferem com o metabolismo da bilirrubina e afectam a excreção da bílis; o efeito das drogas no metabolismo das gorduras; o efeito tóxico nas principais estruturas dos hepatócitos; e a indução de danos hepáticos mediados por metamorfoses imunes.
IV. Drogas comuns que causam danos hepáticos relacionados com drogas
1, tetracloreto de carbono, halotano, clorofórmio, paracetamol, antimónio, arsénico e organofosforado e outros tóxicos químicos certos antibióticos tais como tetraciclina, eritromicina, isoniazida, rifampicina, etc.
2.Anti-psicóticos
3.Anti-metabolic drugs
4.Anti-tumor e outros medicamentos de quimioterapia
5.Chinese medicina, especialmente tónicos
V. Factores de danos hepáticos relacionados com drogas
Se um medicamento causa doenças hepáticas depende de dois factores, nomeadamente a toxicidade do medicamento para o fígado e a reacção do corpo ao medicamento. As drogas que são tóxicas para o fígado são chamadas drogas prejudiciais para o fígado, das quais existem drogas directas prejudiciais para o fígado e drogas indirectas prejudiciais para o fígado.
6. factores relacionados com danos hepáticos relacionados com drogas
1, a própria droga: algumas drogas em si têm toxicidade hepática, podem directa ou indirectamente causar danos hepáticos. Metotrexato, 6-mercaptopurina, etc. interferem selectivamente com uma ligação no metabolismo das células parenquimatosas do fígado, afectando a síntese das proteínas hepáticas.
2, factores individuais: o físico atópico hereditário ou a variação do factor genético podem tornar algumas pessoas mais sensíveis a algumas drogas. Muitas vezes os pacientes com alergias ou um historial de alergias a drogas são mais propensos a desenvolver hepatite relacionada com drogas.
3, o impacto da doença original na ocorrência de hepatite relacionada com drogas: pacientes com doença hepática crónica pré-existente, insuficiência renal, malnutrição podem aumentar a susceptibilidade do organismo à toxicidade das drogas.
4, o impacto do sexo e da idade na ocorrência de hepatite relacionada com drogas: os danos hepáticos relacionados com drogas são mais frequentemente vistos nas mulheres. Os idosos são também propensos a danos hepáticos relacionados com drogas, que podem ser devidos à reduzida actividade do sistema enzimático microssomal e à redução da própria função hepática e renal.
5, o curso do tratamento e a dose de hepatite relacionada com drogas sobre a ocorrência do impacto: geralmente têm toxicidade directa para as células hepáticas das drogas e a aplicação da dose. Quanto maior for a dose, mais longo é o curso do tratamento, e mais graves são os danos hepáticos.
VII. manifestações clínicas
O “período de incubação” dos danos hepáticos relacionados com drogas varia em duração. Entre eles, o início da droga em 2 semanas representou 50-70%; em 8 semanas o início de 80-90%; mais de 3 meses de início é raro. Clorpromazina, metiltestosterona, INH e PAS são utilizadas na sua maioria durante cerca de um mês. Foram relatados sintomas de doença hepática após mais de 1 a 3 anos de uso de metotrexato para doenças dermatológicas, e após 6 meses a 2 anos de uso contínuo do laxante diacetina. Quanto mais curto for o período de incubação, mais grave é a doença.
As manifestações clínicas dos danos hepáticos relacionados com drogas variam, muitas vezes com icterícia como primeiro sintoma, muitas vezes com sintomas semelhantes aos da hepatite viral aguda e/ou icterícia obstrutiva, tais como sintomas sistémicos como febre e mal-estar, e manifestações digestivas como mau apetite, náuseas, vómitos, distensão abdominal, dor na zona hepática e icterícia. A presença de depressão biliar no decurso da doença é transitória ou grave o suficiente para requerer tratamento com medicamentos anti-histamínicos ou, em casos graves, apoio hepático artificial. A gravidade da doença está muitas vezes relacionada com o tipo de fármaco prejudicial para o fígado e o mecanismo pelo qual causa a doença hepática. Os doentes podem ter vários graus de hepatomegalia, bilirrubina sérica elevada e transaminases, ou em casos graves, necrose hepática aguda ou subaguda com icterícia progressiva, tendências hemorrágicas e encefalopatia hepática, resultando em morte a curto prazo por insuficiência hepática, semelhante à hepatite viral grave. Em contraste, a doença hepática induzida por drogas com biliuosidade intra-hepática como manifestação principal é mais moderada no início. Para além da icterícia, sintomas como fraqueza, falta de apetite e desconforto na área hepática são menos pronunciados, mas pele com prurido, cor fecal mais clara e aumento do soro ALP e GGT são mais proeminentes. Embora a bilirrubina sérica seja aumentada em graus variáveis, as transaminases no sangue permanecem normais ou aumentam ligeiramente, assemelhando-se a uma icterícia obstrutiva. Exame físico: coloração amarela da pele e esclera, alargamento do fígado, em casos graves, retracção do fígado, estreitamento do turbinado hepático, dores de percussão na zona hepática, distensão no abdómen, sons salientes na percussão, implicando necrose hepática Petequias e petequias na pele e membranas mucosas.
VIII. testes laboratoriais
1. contagem de glóbulos brancos contagem de glóbulos brancos eosinófilos elevados indicam a presença de metaplasia ou reacções alérgicas
2. a função hepática é caracterizada por transaminases de soro elevado e fosfatase alcalina. Segue-se um aumento da bilirrubina sérica, transpeptidase gama-glutamato, desidrogenase láctica e concentração sérica de ácido biliar, diminuição da albumina plasmática e tripla bílis urinária (+).
3. exame patogénico Principalmente HBV, HCV, CMV
IX. tipagem clínica
1. danos hepáticos agudos relacionados com drogas
De acordo com a natureza das lesões principais, existem três tipos de necrose hepatocelular aguda, hepatite biliar ou doença hepática mista.
(1) tipo hepatocelular (ALT sobe para mais de 2 vezes o limite superior do normal, ALT/ALP ≥ 5) de acordo com diferentes condições pode manifestar-se como ① sem sintomas conscientes óbvios, apenas um aumento dos níveis de enzimas hepáticas; ② semelhante à hepatite sem icterícia, com fraqueza, mau desempenho, desconforto epigástrico, náuseas, vómitos, etc.; ③ semelhante à hepatite com icterícia, com sintomas conscientes mais pesados do que os sem icterícia, e icterícia; ④ semelhante à hepatite fulminante. Os sintomas são pesados, a doença progride rapidamente, e pode haver perturbações de coagulação e encefalopatia hepática.
(2) Lesão hepática silicótica (ALT/ALP) ≤2 apresenta frequentemente febre, calafrios, náuseas, distensão abdominal, mal-estar, seguido de icterícia e prurido, sendo as principais alterações bioquímicas o aumento da bilirrubina sérica e dos ácidos biliares, ALP até 3 vezes o valor normal e aumento do γ-GT.
(3) Lesão hepática mista As manifestações clínicas têm as características de ambos os tipos, ou seja, ALT e ALP são ambas elevadas, e ALT/ALP está entre 2 e 5, o que é um tipo misto de lesão hepática.
2. doença hepática crónica relacionada com drogas
(1) Hepatite crónica relacionada com drogas. A persistência ou agravamento de anomalias clínicas e bioquímicas após várias semanas ou meses de doença indica que a doença se tornou crónica, muitas vezes devido ao uso continuado de medicamentos causadores de doença após o início da doença.
(2) Cirrose do fígado. A apresentação clínica é semelhante à de outras causas de cirrose, excepto que os casos induzidos por drogas podem ter disfunções imunitárias. Os auto-anticorpos e os anticorpos não específicos estão presentes no soro.
(3) Lodo biliar crónico. A icterícia que dura mais de 6 semanas após a interrupção do agente causador, ou anomalias bioquímicas durante até 1 ano devido a hepatite aguda induzida por drogas, também inclui pacientes com lama biliar sem icterícia com aumento da ALP e γ-GT.
(4) Fígado gordo
(5) Tumores hepáticos
(6) Lesões vasculares do fígado
X. Diagnóstico
Um diagnóstico preliminar pode ser feito com base na história do uso de drogas, rastreio do agente causador mais provável, descoberta ou exclusão de outras etiologias, e combinação de manifestações clínicas e indicadores laboratoriais.
1, a doença hepática aguda relacionada com drogas tem um histórico claro de exposição a drogas, o tempo de início é relativamente claro, pode ser feito um diagnóstico abrangente baseado no histórico de uso de drogas, sintomas clínicos, testes de função hepática e o efeito da retirada de drogas, etc., combinado com o exame histológico de biopsia hepática pode tornar o diagnóstico mais claro, especialmente pode excluir a doença subjacente causada pelo comprometimento da função hepática, tais como doença do tecido conjuntivo, doença hematológica, tumor, tuberculose e outras infiltrações intra-hepáticas, não é difícil de diagnosticar.
2. as manifestações clínicas e os testes laboratoriais dos danos hepáticos crónicos relacionados com drogas não são específicos e não podem ser facilmente distinguidos de outras causas de doença hepática. Por esta razão, ao diagnosticar danos hepáticos relacionados com drogas, é apropriado pedir um historial detalhado de exposição a drogas, incluindo um historial de uso de drogas e exposição a substâncias hepatotóxicas, e depois conduzir uma análise abrangente e fazer um julgamento abrangente.
3. o seguinte ajudará no diagnóstico de danos hepáticos relacionados com drogas.
(O período de incubação varia de acordo com o tipo de hepatotoxicidade do medicamento, variando de 1 a 5 semanas em casos específicos de imunidade a algumas semanas ou meses em casos específicos de metabolismo e até 1 ano ou mais.
(2) Podem ser excluídos danos hepáticos ou funções hepáticas anormais devido a outras causas ou doenças.
(3) Uma vez feito o diagnóstico de doença hepática relacionada com o medicamento, o soro ALT deve começar a diminuir gradualmente após 8 d e parar de aumentar dentro de 30 dias após a paragem do medicamento, e outros indicadores de função hepática também devem melhorar. Se for possível fazer uma biopsia hepática, isso ajudará a diagnosticar esta doença.
4. os seguintes indicadores podem ser referidos quando há danos hepáticos alérgicos relacionados com drogas.
(1) sinais de comprometimento da função hepática 1-4 semanas após a administração de drogas.
(2) Febre relativamente leve, erupção cutânea, prurido e icterícia, mal-estar geral e dores no fígado.
(3) eosinófilos elevados (>6%) ou com aumento de leucócitos sanguíneos.
(4) Testes positivos de alergia a medicamentos (testes cutâneos, culturas de linfócitos, etc.).
(5) Teste de provocação positiva, onde sintomas semelhantes podem ser vistos com a mesma droga.
A chave para um diagnóstico precoce dos danos hepáticos relacionados com drogas é um elevado grau de vigilância para esta condição. Qualquer paciente com danos hepáticos deve ser excluído primeiro dos danos hepáticos relacionados com drogas, e o histórico de medicação e alergia a drogas deve ser cuidadosamente questionado durante a consulta, prestando especial atenção à dose da droga, via de administração, curso do tratamento e outros medicamentos aplicados ao mesmo tempo. Se for encontrada uma droga suspeita, pará-la a tempo e observar se os danos hepáticos melhoram após a paragem da droga. A gravidade dos sintomas clínicos dos danos hepáticos relacionados com drogas pode variar muito dependendo da droga utilizada e da natureza específica de cada paciente, e existem diferentes tipos clínicos.
XI. Tratamento
1. descontinuar imediatamente quaisquer medicamentos associados ou suspeitos de danos hepáticos e observar melhorias dentro de poucos dias, embora alguns medicamentos possam continuar a piorar durante várias semanas após a descontinuação e demorar meses a recuperar.
Os pacientes devem descansar na cama e receber calorias, proteínas, vitaminas e outras terapias de apoio sistémico adequadas.
3.The O tratamento da maioria dos danos hepáticos relacionados com drogas é o mesmo que para a hepatite viral, utilizando drogas protectoras do fígado, vitaminas, medicamentos que reduzem as enzimas e anti-gelo, etc. Opõe-se à aplicação de bifenacume por anomalias da função hepática.
4.The Os princípios de tratamento para insuficiência hepática aguda são basicamente os mesmos que para a hepatite fulminante, com a administração de preparações como o promotor de crescimento hepatocitário e Mennen, a suplementação intravenosa de plasma fresco e albumina, a aplicação de fígado artificial ou terapia de diálise se disponível, e a prevenção activa e tratamento de complicações como o coma hepático e a hemorragia.
5. Eusebio pode ser usado para aqueles com colestase óbvia.
Prevenção
1.Maintain um elevado grau de vigilância para a hepatite relacionada com drogas e detecção precoce de alterações na função hepática é muito importante para evitar a hepatite relacionada com drogas.
2. prestar atenção ao histórico de alergia a medicamentos do doente e ter cuidado na selecção, dosagem e via de administração de medicamentos para doentes alérgicos.
3, onde a dose de medicamentos é grande, quanto maior for a duração do tratamento, maior é a probabilidade de danos hepáticos.
Quanto mais drogas são usadas ao mesmo tempo, mais interacções existem no processo metabólico do corpo e mais hipóteses de formação de novas substâncias hepatotóxicas.
5.Preparation para quimioterapia, além de testes de rotina e bioquímicos, certos indicadores virais comuns como a serologia HBV, ADN HBV, anti-HCV, RNA HCV, ADN CMV e anti-CMV devem também ser verificados.
6) Monitorizar alterações na função hepática durante a quimioterapia, e para alguns pacientes, tais como aqueles com infecção HBV crónica pré-existente (portadores), é necessária terapia profiláctica antiviral, bem como terapia profiláctica ou profiláctica orientada para a protecção do fígado.