Com o desenvolvimento das economias de todo o mundo, a incidência e prevalência da diabetes está a crescer rapidamente em todo o mundo. Com 80% destes pacientes vivendo em países em desenvolvimento, a diabetes tornou-se a terceira doença crónica mais grave que ameaça a saúde humana após os tumores e as doenças cardiovasculares.
A China, o maior país em desenvolvimento do mundo, tem o maior número de diabéticos do mundo, com 92 milhões a partir de 2011. As complicações causadas pela diabetes envolvem todos os órgãos do corpo, incluindo lesões cutâneas que persistem e afectam a qualidade de vida dos diabéticos. Os tratamentos farmacológicos e cirúrgicos tradicionais podem curar feridas cutâneas difíceis de curar em diabéticos, mas a taxa de recorrência chega a atingir 50%.
Os mecanismos que contribuem para a dificuldade de cicatrização das lesões cutâneas em doentes diabéticos incluem danos microvasculares, factores de crescimento alterados e acumulação de produtos finais de glicosilação (AGEs). O aumento da viscosidade do sangue e da glicosilação da hemoglobina causada pela hiperglicemia pode levar a hipoxia local dos tecidos, o que provoca ainda mais danos nas células endoteliais vasculares, resultando num círculo vicioso de perturbações microcirculatórias locais que exacerbam a hipoxia. Esta situação resulta na redução da proliferação celular e no aumento da apoptose, levando à formação lenta de tecido de granulação, infecção bacteriana e dificuldade na cicatrização de feridas.
Além disso, a microcirculação prejudicada devido a lesão microvascular pode causar alterações no microambiente das células estaminais e uma diminuição da função das células estaminais, resultando em dificuldade na cicatrização da ferida. A secreção alterada do factor de crescimento no local da ferida leva à redução da formação neo-vascular, exacerbando ainda mais o estado hipóxico e causando a formação de matriz de colagénio deficiente, o que atrasa ainda mais a cicatrização das feridas cutâneas diabéticas.
O aumento dos AGEs em condições de glicose elevada sustentada, a acumulação de AGEs no tecido cutâneo local leva à glicosilação de outras proteínas, a modificação da glicosilação LDL leva à aterosclerose e causa um abastecimento de sangue local inadequado; a glicosilação dos factores de crescimento e dos seus receptores reduz o número de factores de crescimento funcionalmente activos e dos seus receptores, o que por sua vez afecta a proliferação e migração de células reparadoras, afectando assim a reparação de feridas.
No entanto, com o aumento da terapia celular biológica, o uso de transplante de células estaminais pode curar úlceras, melhorando o fluxo sanguíneo em redor da úlcera e restaurando um microambiente celular normal.
I. Progresso do tratamento com células estaminais para danos cutâneos em pacientes diabéticos
1. células estaminais mesenquimais: (1) Células estaminais mesenquimais da medula óssea (BMSC): BMSC são um grupo de células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea com características tais como auto-renovação, elevado potencial de expansão in vitro e fácil purificação, que podem diferenciar-se em cartilagem sob certas condições.
A capacidade do BMSC para promover a cura de feridas em ratos diabéticos foi também demonstrada por Kuo et al. que demonstraram que a aplicação do BMSC encurtou claramente o tempo de cura de feridas em ratos diabéticos. Inoue et al. demonstraram o envolvimento de BMSC no processo global de cura e reparação de feridas utilizando a tecnologia Bioimage.
(2) Células estaminais mesenquimais adiposas (AD-MSC): As AD-MSC são um grupo de células estaminais mesenquimais que têm a capacidade de se auto-renovarem em adipose e podem diferenciar-se em células epidérmicas, adiposas, ósseas, cartilagens e tecidos neurais. Verificou-se que a aplicação do AD-MSC promove a cura de lesões cutâneas em ratos diabéticos.
Num estudo sobre o mecanismo do AD-MSC para promover a cicatrização de feridas, Kim et al. descobriram que o AD-MSC promoveu a formação de neovascularização no tecido peri-bicónico através da secreção parácrina do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), que melhorou o microambiente hipóxico causado pela lesão microvascular diabética e promoveu a proliferação celular, promovendo assim a cicatrização de defeitos cutâneos em doentes diabéticos. um estudo de Nie et al. confirmou que o AD- O MSC aumentou a concentração de VEGF e estimulou a formação de vasos sanguíneos através da secreção, alcançando assim o objectivo de promover a cura das lesões cutâneas.
(3) MSCs do sangue do cordão umbilical humano: Para além das MSCs derivadas da medula óssea e do tecido adiposo, as MSCs isoladas do sangue do cordão umbilical fetal também têm a capacidade de promover a cura de lesões cutâneas em doentes diabéticos.
Tark et al. aplicaram MSCs de sangue do cordão umbilical humano isoladas do sangue do cordão umbilical humano para tratar feridas de cicatrização retardada em ratos diabéticos por injecção local e sistémica e descobriram que tanto o grupo de injecção local como o grupo de injecção sistémica tiveram um efeito positivo na promoção da cicatrização de feridas; no ensaio de citocinas foi encontrado um aumento do factor de crescimento transformador (TGF-β) no grupo de injecção, e a razão para a sua promoção da cicatrização de feridas pode ser O aumento da TGF-β promoveu a proliferação de células, acelerando assim a cicatrização de feridas.
2. células precursoras vasculares endoteliais: (1) Células precursoras vasculares de linhagem negativa da medula óssea: As células precursoras vasculares de linhagem negativa da medula óssea são um grupo de células estaminais extraídas da medula óssea que têm a capacidade de se diferenciar em células endoteliais vasculares, melhorar o fluxo sanguíneo e assim promover a cicatrização de feridas. lin et al. injectaram as células precursoras vasculares de linhagem negativa extraídas da medula óssea no defeito cutâneo de um modelo de rato diabético e descobriram que as células precursoras vasculares de linhagem negativa da medula óssea aumentaram significativamente vascularização da ferida e acelerou a cicatrização do defeito cutâneo.
(2) Células mononucleares: Num estudo utilizando células mononucleares derivadas da medula óssea (BMMNCs) para promover a revascularização do pé diabético, verificou-se que os pacientes tratados com BMMNCs superaram os tratados sem BMMNCs em termos de pressão parcial de oxigénio da ferida e tempo de marcha sem dor, sugerindo que as células têm um papel na melhoria da qualidade de vida dos pacientes com pé diabético.
Rehman et al. relataram que as células mononucleares derivadas da circulação periférica do sangue (PBMNCs) produziram mais factores angiogénicos e citocinas do que as BMMNCs. Assim, Hoshino et al. reduziram os sintomas de dor e isquemia dos membros inferiores associados à vasculite aterosclerótica grave por transplante autólogo de PBMNC e melhoraram a qualidade de vida dos pacientes diabéticos dependentes de hemodiálise para sobrevivência.
Broqueres-You et al. encontraram num modelo de rato diabético que os PBMNCs activados por EFNB2 aumentaram o número de células precursoras vasculares circulantes, melhoraram a capacidade dos BMMNCs endógenos de se diferenciarem em células endoteliais e restauraram o potencial de formação de vasos sanguíneos, resultando em mais neovascularização no grupo tratado do que no grupo de controlo e, por fim, promovendo uma cicatrização mais rápida das feridas cutâneas do que no grupo de controlo.
(3) Células estaminais embrionárias: As células estaminais embrionárias são um grupo de células especializadas com a capacidade de proliferar indefinidamente, auto-renovar e diferenciar-se em múltiplas direcções in vitro em cultura. Tanto em ambientes in vitro como in vivo, as células estaminais embrionárias podem ser induzidas a diferenciar-se em todos os tipos de células.
Contudo, como a investigação sobre células estaminais embrionárias ainda é um campo controverso, não foi feita muita investigação sobre células estaminais embrionárias para lesões cutâneas em pacientes diabéticos, mas um estudo de Lee et al. descobriu que a expressão de VEGF e do factor de crescimento epitelial (EGF) foi significativamente aumentada após a injecção local de células estaminais embrionárias no local da ferida, o que promoveu efectivamente a cicatrização de feridas cutâneas em pacientes diabéticos.
II. citocinoterapia para lesões cutâneas em doentes diabéticos
1, factor de crescimento epidérmico humano (bEGF): o hEGF tem um papel na promoção e regulação do crescimento e proliferação epidérmica. hardwicke et al. aplicaram o hEGF topicamente num modelo de rato diabético, acelerou o fecho de defeitos cutâneos e a formação de novo tecido dérmico em ratos diabéticos.
2. factor derivado de plaquetas (PDGF): PDGF é uma citocina sintetizada por monócitos/macrófagos e armazenada em plaquetas, com a capacidade de promover mitose celular específica e secreção de colagénio por fibroblastos e promover a fibrose. Verificou-se que o PDGF e a expressão do receptor foi severamente reduzida no local do trauma em lesões diabéticas, sugerindo que os níveis de expressão do PGDF e do seu receptor são críticos para a reparação normal de defeitos.
Num estudo de Li et al., utilizando gel PDGF-BB para tratar feridas refractárias em doentes diabéticos, verificou-se que o aumento da vascularização, a proliferação celular activa e a regeneração epidérmica promoveram a cicatrização das lesões cutâneas em doentes diabéticos.
3. VEGF: VEGF é o principal factor que estimula a angiogénese durante a cicatrização normal de feridas, mas não pode regular a angiogénese normalmente durante o processo de cicatrização em pacientes diabéticos. kirchner et al. descobriram que o VEGF encurtou significativamente o tempo de fecho de defeitos cutâneos após a aplicação de VEGF a defeitos cutâneos num modelo de rato diabético.
Entretanto, Kwon et al. e Ko et al. utilizaram técnicas de engenharia genética para combinar os genes VEGF e EGF com plasmídeos, que foram depois introduzidos em células de sementes humanas e implantados de novo em feridas cutâneas para aumentar a expressão dos factores VEGF e EGF em torno das feridas, melhorando assim a velocidade e qualidade da cicatrização de defeitos cutâneos em pacientes diabéticos.
Em resumo, a investigação actual sobre o tratamento de defeitos cutâneos refractários em doentes diabéticos tem-se concentrado na melhoria da circulação sanguínea em redor das feridas, promovendo assim a cicatrização dos defeitos cutâneos.
Alguns destes estudos provaram a sua eficácia em aplicações clínicas, tais como o transplante autólogo de células mononucleares de medula óssea para promover a vascularização de úlceras do pé em pacientes diabéticos, melhorando assim os sintomas do pé diabético; outros provaram a sua eficácia na promoção da cura de defeitos de pele em pacientes diabéticos em laboratório, mas estão ainda muito longe da aplicação clínica devido a restrições éticas e de segurança médica, tais como as células estaminais embrionárias.
Em conclusão, a diabetes é uma doença crónica a longo prazo e os tratamentos actuais carecem de resultados de seguimento a longo prazo, e os resultados a longo prazo estão ainda por provar.