A introdução de antipsicóticos levou a grandes avanços no tratamento da esquizofrenia, mas 30-60% dos doentes ainda não responderam ou responderam apenas parcialmente a um tratamento medicamentoso adequado [1]. Os dados mostram que mesmo entre os doentes com esquizofrenia do primeiro episódio, cerca de 14% têm dificuldade em alcançar o resultado desejado [1]. Pesquisas revelaram que até 60% dos doentes com esquizofrenia refratária são tratados com antipsicóticos padrão durante toda a sua duração e dose sem efeito significativo e que estão gravemente doentes [2]. Actualmente, o tratamento de pacientes refractários é um dos tópicos de investigação mais populares no campo do tratamento da esquizofrenia. Como o nome indica, o tratamento refractário refere-se à incapacidade de alcançar o resultado desejado quando tratado por métodos genéricos. No campo da psicofarmacologia clínica, o tratamento refractário é ainda um conceito bastante ambíguo, uma vez que o tratamento antipsicótico segue o princípio da individualização. Existe uma abordagem universal que seja adequada a todos os pacientes? Que tipo de eficácia é desejável alcançar? Pessoas diferentes têm interpretações diferentes. A esquizofrenia refratária (esquizofrenia resistente ao tratamento) tem sido bem documentada na China [2, 3], mas infelizmente ainda não existe uma definição amplamente aceite e bem operada. Embora este fenómeno não possa ser simplesmente considerado uma coisa má, tem muitos efeitos adversos do ponto de vista da investigação clínica. O principal entre estes é a falta de uma boa comparabilidade entre os dados da investigação devido aos diferentes entendimentos sobre o tratamento dos refractários pelos diferentes investigadores. Assim, uma boa definição operacional de tratamento refractário é importante para facilitar a comunicação dos resultados da investigação. Segundo Morrison (1996), o tratamento refractário refere-se à incapacidade de alcançar resultados satisfatórios em doentes com um diagnóstico correcto, que são tratados com diferentes tipos de antipsicóticos em doses adequadas e por uma duração adequada através de diferentes vias de administração [2]. A US Food and Drug Administration (FDA) define refractário como um paciente com esquizofrenia grave que foi tratado com um curso suficiente de antipsicóticos padrão sem efeito significativo [2]. No entanto, a questão do tamanho de uma dose e da duração de um tratamento considerado adequado, e que tipo de eficácia é satisfatória, não pode ser encontrada nestas descrições. Recentemente, parece haver algumas definições operacionais e relativamente boas de esquizofrenia refratária. pacientes refratários, tal como definidos por Juarez-Reyes et al. (1997) num estudo de fluxo, incluem pacientes que receberam pelo menos dois antipsicóticos equivalentes a pelo menos 600 mg de clorpromazina diariamente durante pelo menos 4 semanas de tratamento e falharam; pacientes com TD [2]. kane et al. (1988, 1992). 1995) definiram casos refractários para incluir: má resposta ao tratamento com três medicamentos antipsicóticos de dose e duração adequadas (pelo menos dois dos três medicamentos são quimicamente diferentes) nos últimos cinco anos; pacientes que não podem tolerar os efeitos secundários dos medicamentos antipsicóticos; e pacientes que recaem ou pioram mesmo com manutenção adequada ou tratamento profiláctico [1, 4, 5]. Claramente, para definir o tratamento refractário, devem ser determinadas pelo menos quatro questões: (1) Quanto tempo é que a medicação precisa realmente de ser mantida antes de um tratamento ser considerado adequado? (2) Que dose é utilizada, ou seja, o que constitui uma dose adequada? (3) Quantas drogas foram usadas no passado? (4) Que critérios são utilizados para julgar a eficácia, ou seja, o que é considerado satisfatório? Em primeiro lugar, quanto tempo é necessário manter a medicação antes de um tratamento ser considerado adequado? De um ponto de vista clínico, pode-se obter uma impressão geral da eficácia de um determinado antipsicótico observando-o durante cerca de 6 semanas. No entanto, se se quiser observar o nível mais elevado e final de resposta ao tratamento, 6 semanas parecem ser insuficientes. Observou-se que o tempo médio necessário para a eliminação completa dos sintomas psicóticos com medicação é de 11 semanas, enquanto que a média ascende a 35 semanas [1]. Claramente, a falta de resposta adequada à medicação durante as 6 semanas iniciais de tratamento não significa que a continuação da adesão ao tratamento não terá o efeito desejado. Assim, para determinar uma falta de resposta a um medicamento, a duração do tratamento não deve geralmente ser inferior a 12 semanas de tratamento (Liu Tiebang et al., 1994) [6]. Em segundo lugar, o que é uma dose adequada de um medicamento? Não há certezas. Actualmente, a dose diária média de antipsicóticos como a clorpromazina, clozapina e haloperidol está a diminuir gradualmente na prática psiquiátrica. Em geral, se houver alguma melhoria na medicação anterior, espera-se que um aumento na dose possa resultar numa melhor resposta, enquanto que para aqueles que tiveram uma má ou nenhuma resposta à medicação no passado, não há nenhuma vantagem em tratamentos com doses mais elevadas. Alguns estudos demonstraram [1] que doses elevadas de antipsicóticos típicos não são superiores às doses convencionais; contudo, apesar disso, alguns psiquiatras clínicos ainda preferem aumentar ainda mais a dose se as doses convencionais não forem eficazes. Tendemos a acreditar que a adequação de um antipsicótico pode ser julgada combinando dois indicadores: se é um nível sanguíneo eficaz, e se é uma dose terapêutica eficaz regular, sem enfatizar excessivamente se foi tratado com uma dose superior à normal. Em terceiro lugar, a quantos antipsicóticos tem de faltar uma resposta terapêutica para ser considerado refractário? Também não há consenso. Teoricamente, existem diferenças nas características de acção dos diferentes tipos de antipsicóticos típicos; a falta de resposta a um medicamento não impede uma resposta terapêutica após a mudança para outro medicamento, e a maioria dos clínicos tem experiência prática semelhante. No entanto, verificou-se que a resposta de um paciente a um antipsicótico típico é amplamente preditiva da sua resposta a outros medicamentos típicos; os pacientes que não respondem a um antipsicótico típico carecem frequentemente também de uma resposta terapêutica a outro medicamento típico. Consequentemente, alguns estudiosos têm questionado a eficácia da mudança para outros agentes terapêuticos [2]. No entanto, não há consenso sobre se a falta de resposta terapêutica a uma droga típica pode ser considerada refractária, e a maioria dos estudiosos discordam desta opinião. Acreditamos que, do ponto de vista da prática clínica, em vez de observar um fármaco durante 12 semanas e observar vários fármacos consecutivamente antes de fazer uma determinação final de refractários, é melhor observar sistematicamente dois fármacos com estruturas químicas diferentes e tratá-los como casos refractários se forem ineficazes. Isto porque este tratamento parece ser mais agressivo e os possíveis benefícios podem ser obtidos mais rapidamente. Finalmente, os critérios utilizados para avaliar a eficácia do tratamento são também um parâmetro importante para determinar se é ou não refractário. A prática comum actual é utilizar indicadores psicopatológicos, tais como a utilização de uma escala de sintomas psiquiátricos antes e depois do tratamento para avaliar se existe uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da escala de sintomas psiquiátricos após um certo período de tratamento, ou utilizar a taxa de redução como um indicador. A taxa de redução é calculada dividindo a diferença entre a pontuação da escala de pré e pós-tratamento pela pontuação da escala de pré-tratamento e multiplicando o quociente por 100%. Num estudo de Kane et al. (1988) [4], a validade foi definida como uma redução de 20% ou mais na pontuação BPRS após tratamento, uma escala de impressão clínica global (CGI) menor ou igual a ligeira, ou uma pontuação BPRS ≤35 pontos. Mais recentemente, alguns autores (Bondolfi et al., 1998) [8] utilizaram o tamanho da eficácia como índice para avaliar a eficácia, que é calculada tomando como divisor a diferença entre as pontuações da escala de pré-tratamento e de pós-tratamento e dividindo-a pelo desvio padrão dessa diferença. É geralmente aceite [8] que se o índice de eficácia for inferior a 0,2, deve ser considerado como ineficaz, 0,2 a 0,5 como ligeiramente eficaz, 0,5 a 0,8 como moderadamente eficaz e mais de 0,8 como fortemente eficaz. Nestes estudos, onde a melhoria dos sintomas psiquiátricos foi utilizada como indicador de eficácia, a gravidade dos sintomas no início do tratamento teve um impacto significativo no julgamento da melhoria, e ficou claro que diferentes observadores tinham interpretações diferentes sobre se uma redução na pontuação BPRS de 70 para 56 (redução de 20%) era equivalente a uma redução na pontuação BPRS de 40 para 32 (também redução de 20%). Deve ser dada especial atenção à melhoria dos sintomas psicóticos ou negativos ao observar a eficácia. Se a melhoria na escala de pontuação dos sintomas psiquiátricos for pequena, mas ocorrerem melhorias significativas na saúde subjectiva, na capacidade de cuidar de si próprio, no funcionamento psicossocial ou no esforço de participar no tratamento, o terapeuta não deve ignorar a sua potencial importância clínica [5]. Assim, um exame do resultado baseado unicamente no grau de melhoria dos sintomas psicopatológicos é inevitavelmente tendencioso. Acreditamos que uma avaliação abrangente dos resultados deve incluir informação sobre psicopatologia, funcionamento social e qualidade de vida, aderência à medicação, experiência subjectiva do paciente, e relação risco/benefício. Em termos de tratamento, é geralmente aceite [1] que a clozapina é o actual antipsicótico com um efeito positivo na esquizofrenia refratária. Os dados sugerem que a clozapina pode resultar numa melhoria clínica significativa em 30% a 60% dos pacientes que falharam o tratamento anterior [4, 5, 9, 10]. A clozapina tem a vantagem distinta de ser menos propensa a efeitos secundários extrapiramidais, mas tem o risco de causar granulocitopenia. Dados dos EUA mostram que a incidência acumulada de granulocitopenia após 1 ano de tratamento com clozapina é de aproximadamente 0,8%, um risco que impede a utilização generalizada da clozapina [5]. Até à data, a eficácia da risperidona na esquizofrenia refratária não foi tão claramente estabelecida como a da clozapina. Contudo, para aqueles casos refractários pode ser aconselhável dar risperidona, que tem um melhor perfil de segurança e menos efeitos secundários, antes de aplicar clozapina; se a risperidona não for eficaz, então mudar para clozapina. Contudo, um estudo comparativo revelou que quando a clozapina foi mudada para risperidona para aqueles com risperidona ineficaz, a taxa de eficiência foi de até 40%, enquanto que quando a clozapina foi mudada para risperidona para aqueles com risperidona ineficaz, a taxa de eficiência foi de apenas 15%. É geralmente aceite que o tempo mais apropriado para avaliar a eficácia da risperidona é de 6 a 8 semanas após a administração do medicamento. Num pequeno número de casos refractários, a eficácia pode ocorrer após vários meses em risperidona, pelo que o tempo para observar a eficácia deve ser prolongado. É de esperar que o tratamento da esquizofrenia refratária seja uma questão importante para os psicofarmacologistas e psiquiatras clínicos no presente e durante um período de tempo considerável no futuro. Diferentes investigadores têm diferentes entendimentos, e a fim de facilitar o intercâmbio académico, é necessário desenvolver um critério de diagnóstico bem operado. Para desenvolver tais critérios, deve haver acordo pelo menos sobre as seguintes questões: quanto tempo deve ser mantido o tratamento (o que é considerado adequado), que dosagem é utilizada (o que é considerado adequado), quantos medicamentos foram utilizados, e que critérios são utilizados para julgar a eficácia (o que é considerado satisfatório).