I. Patogénese, a depressão é devida a anomalias nos aspectos bioquímicos do circuito neural emocional do cérebro, como se mostra abaixo A: Circuito neural emocional 1. 2. córtex pré-frontal do cérebro médio: pré-frontal dorsomedial 3. outros: hipotálamo, tronco encefálico. B Bioquímica 1. aminas biogénicas: dopamina (receptores D1 receptores D3), noradrenalina, 5-hidroxitriptriptamina 1A, 5-hidroxitriptamina 2A, 5-hidroxitriptamina 7A, 2. eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (hormona adrenocorticotrópica), hipotalâmica -Eixo pituitário-tiróide (hormona tiróide) 3, outros: glutamina, melatonina, prednisolona, factor neurotrófico. Entre os antidepressivos, nem o transportador de 5-hidroxitriptriptamina (ex. Prozac) nem o transportador de noradrenalina (ex. Repoxetina), nem ambos (ex. tricíclicos, venlafaxina) têm um efeito de bloqueio sobre o transportador de dopamina (a menos que sejam utilizados em doses elevadas). Embora o bupropião esteja associado ao bloqueio das três proteínas transportadoras, ocupa apenas um pequeno número de locais de transporte de dopamina, pelo que resta investigar se os efeitos antidepressivos deste fármaco estão relacionados com a dopamina. A mirtazapina tem um efeito de bloqueio nos receptores 5-HT2A e NE em neurónios proeminentes de membrana anterior 5-hidroxitriptamina e noradrenérgicos e em receptores proeminentes de membrana anterior 5-HT2A. O trazodona tem um efeito de bloqueio nas proteínas do transportador de 5-HT da membrana anterior, um efeito de bloqueio na membrana posterior 5-HT2A e um efeito de activação no 5-HT1A. Dapsone i.e. tem um efeito de reciclagem facilitador sobre as proteínas de 5-HT do transportador. Nenhum dos antidepressivos acima referidos actua sobre o receptor de dopamina D1. Isto é claramente uma lacuna dos antidepressivos actualmente utilizados na prática clínica. No entanto, os efeitos antidepressivos dos antipsicóticos atípicos diferem do mecanismo de acção dos antidepressivos. Clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona têm efeitos de bloqueio nos receptores 5-HT2A nos neurónios dopamina e norepinefrina e nos receptores a2 nos neurónios norepinefrina e 5-hidroxitriptamina, promovendo assim a libertação de dopamina, norepinefrina e 5-hidroxitriptamina, e o aripiprazol tem efeitos de bloqueio nos receptores 5-HT2A nos neurónios dopamina da membrana anterior, promovendo a libertação de dopamina enquanto activa a membrana posterior Receptores D1. Ziprasidona bloqueia a proeminência de dopamina nos receptores da membrana anterior 5HT2A, e sulpiride bloqueia os receptores da membrana anterior D2 e promove a libertação de dopamina. Estes antipsicóticos melhoram a depressão promovendo a libertação de 5-hidroxitriptamina, noradrenalina, e especialmente dopamina, activando assim os receptores D1 dorsomediais no córtex pré-frontal do cérebro médio. Isto é diferente do tratamento da depressão com antidepressivos. O uso de medicamentos antipsicóticos para a depressão baseia-se em três princípios.1. Princípio 1:Aplicável àqueles que são ineficazes com antidepressivos Na prática clínica, a depressão é normalmente caracterizada por deficiência de 5-HT e NE, enquanto os medicamentos antidepressivos psicotrópicos melhoram principalmente os sintomas depressivos antagonizando receptores homólogos ou heterólogos nos neurónios pré-membrana da dopamina e promovendo a libertação desinibidora de dopamina, que por sua vez activa os receptores D1 no córtex pré-frontal medial do cérebro médio. Portanto, os antipsicóticos não podem ser utilizados como medicação de primeira linha para a depressão. Ao mesmo tempo, a deficiência de dopamina, manifestada principalmente como bloqueio psicomotor, perda de interesse, perda de libido e outros sintomas, pelo que os medicamentos antipsicóticos são mais adequados para a depressão retardada. 2, princípio dois: a combinação de medicamentos devido ao papel dos antipsicóticos na membrana anterior dos seus próprios receptores e função receptora heteróloga é fraca, o efeito antidepressivo não é muito forte, pelo que apenas como sinérgico, é necessário combinar antidepressivos para tratar a depressão. 3, princípio três: não deve ser utilizado em grandes doses grandes doses de antipsicóticos na via do funil hipotalâmico O antagonismo dos receptores D2 é demasiado forte, de modo que a função dos receptores D2 é insuficiente, causando a libertação de desinibição prolactina, a hiperprolactinemia inibe a libertação de gonadotropina, reduz os níveis de estrogénio, resultando na desinibição da monoamina oxidase e aumenta, causando deficiência de monoamina, e por fim levando à depressão farmacogénica. Portanto, não é aconselhável o uso de doses elevadas de antipsicóticos para a depressão. É importante notar que os antidepressivos tricíclicos também aumentam em certa medida as concentrações de dopamina, os inibidores da monoamina oxidase aumentam em grande medida a dopamina no cérebro, e a amantadina aumenta a eficácia dos antidepressivos ao promover a libertação de dopamina. A bromocriptina, um agonista da dopamina, é eficaz em combinação com a prometazina em pequenas doses para a depressão refractária. Todos estes medicamentos têm efeitos terapêuticos sobre a depressão causada pela deficiência de dopamina.