O Grupo de Peritos recomenda a utilização de hidroxicloroquina como terapia básica em todos os doentes com LES com nefrite, a menos que contra-indicada (Nível de Evidência C). Esta conclusão baseia-se num estudo prospectivo (17) que mostrou uma menor taxa de recidivas com o uso continuado de hidroxicloroquina em comparação com os pacientes com LES que mudaram para placebo; dados recentes de estudos transversais e prospectivos (18,19) também mostraram uma redução significativa na progressão da doença, incluindo lesões renais, em pacientes com LES tratados com hidroxicloroquina. Além disso, o uso de hidroxicloroquina reduz os eventos relacionados com trombose no LES (20,21). Todos os doentes com lúpus nefrite com quantificação da proteína da urina durante 24 horas acima de 0,5 g (ou relação proteína da urina imediatamente equivalente/creatinina) requerem a utilização de antagonistas RAS que reduzem a pressão intra-globular (nefropatia não diabética, nível de evidência A). Em doentes com nefropatia não diabética, a utilização de análogos ACEI ou ARB reduz os níveis de proteína urinária em cerca de 30% e retarda significativamente o aumento dos níveis de creatinina no sangue e a progressão para ESRD (22). Estes medicamentos estão contra-indicados em pacientes grávidas. O tratamento com ACEI/ARB combinado está repleto de controvérsia. A terapia ACEI ou ARB é superior aos antagonistas do cálcio e apenas aos diuréticos na protecção da função renal em doentes com CKD (24). O painel recomenda uma atenção especial ao controlo da hipertensão com um alvo de <=130/80 mm Hg (nefropatia não diabética, nível de evidência A). O alvo recomendado baseia-se em estudos prospectivos e meta-análises. Estes dados sugerem que este alvo está fortemente associado a uma progressão retardada da nefropatia em comparação com alvos de tensão arterial mais elevada ou a um controlo deficiente. O painel também recomenda a terapia com estatina para doentes com LDL >100 mg/dl (nível de evidência C) (25). Note-se que uma taxa de filtração glomerular <60 ml/minuto/1,73 m2 (equivalente a um nível de creatinina no sangue >1,5 mg/dl ou 133 umol/L) é um factor de risco para a progressão da aterosclerose (22). O próprio LES é também um factor de risco não independente para a progressão da aterosclerose (26). Finalmente, o painel recomenda que as mulheres em idade fértil com nefrite lúpica activa ou anterior sejam aconselhadas sobre o risco de gravidez associado à doença e ao tratamento. (Nível de evidência C) IV: Recomendações para a indução de terapia de remissão em doentes com lúpus nefrite ISN classe III/IV O painel da task force recomendou morte-macrolimus (MMF) (2-3 g total diário oralmente) ou ciclofosfamida intravenosa combinada com glicocorticóides (nível A de evidência) (Figura 2). Os estudos a longo prazo de MMF não são tão numerosos como os estudos a longo prazo de CYC; os dados mostram que os MMF com uma dose diária total de 3 g para um total de 6 meses de terapia de indução seguida de 3 anos de manutenção de baixas doses de MMF apresentam bons resultados. O ensaio Aspreva Lupus Management Study (ALMS) comparando a resposta da nefrite do lúpus com o MMF mais os glicocorticóides teve uma eficácia semelhante nos brancos, asiáticos e outros grupos étnicos (principalmente afro-americanos e latinos). A Task Force sugeriu que era necessária uma dose inferior de MMF para produzir uma eficácia semelhante em asiáticos em comparação com não asiáticos (prova de nível C). Por conseguinte, os internistas devem visar uma dose máxima de 3 g diários para não asiáticos e 2 g diários para asiáticos. um estudo recente mostrou que o tratamento com doses baixas em taiwanês produziu uma boa resposta. Há provas de que afro-americanos e latinos com lúpus nefrite não respondem tão bem à ciclofosfamida intravenosa como os caucasianos ou asiáticos. Para os afro-americanos ou latinos MMF/ácido micofenólico (MPA) pode ser a primeira opção para induzir a remissão. A dose exacta de MMF depende da situação clínica: em doentes com grau III/IV sem formação de lua crescente citogénica e patologia renal inacessível sem proteinúria e níveis estáveis de creatinina no sangue, a Task Force considerou aceitável uma dose diária total de 2g e 3g, enquanto que em doentes com grau III/IV, formação de lua crescente citogénica e em doentes com proteinúria e creatinina recentemente elevada significativamente, uma dose diária total de 3g é mais benéfico. Há provas de que a MPA e a mescalina de sódio revestida com entérico são menos susceptíveis de produzir náuseas e diarreia do que o MMF, mas isto também é controverso e a dose exacta equivalente não foi estabelecida. Estão em curso estudos que utilizam outras formulações de MMF. O Painel Principal de Peritos recomenda que os MMF e a MPA pareçam ser equivalentes na indução de remissão na nefrite lúpica, com uma dose diária total de 1440-2160 mg de MPA sendo aproximadamente equivalente a uma dose diária total de 2000-3000 mg de MMF. Alguns investigadores sugerem que a actividade dos MMF deve ser medida. concentrações máximas de soro (1 hora após uma dose) e através de concentrações do metabolito MPA e orientar o tratamento do LES. No entanto, ainda não existem dados suficientes para fazer recomendações para a monitorização dos níveis de sangue. O painel da task force recomendou 2 regimes de ciclofosfamida intravenosa: 1) baixa dose de ciclofosfamida “Euro-Lupus” (500 mg IV a cada 2 semanas para um total de 6 doses) seguida de azatioprina oral diária (AZA) ou manutenção oral diária de MMF (prova de nível B), e 2) alta dose ciclofosfamida (500-1000 mg/m2 intravenosa uma vez por mês para um total de 6 doses), com manutenção de MMF ou AZA (prova de nível A) (Figura 2). Estudos anteriores mostraram que 30 meses de ciclofosfamida intravenosa de alta dose (o regime “IHI”), começando uma vez por mês para um total de 6 doses e depois trimestralmente para um total de 2 anos, é mais eficaz na prevenção de surtos de doenças renais do que o regime mais curto de 6 meses. No entanto, hoje em dia, mais regimes superiores a 3-6 meses mais a manutenção da AZA ou MMF têm demonstrado uma boa eficácia a longo prazo. Ensaios prospectivos limitados comparando a ciclofosfamida oral diária com a terapia intravenosa de alta dose mostraram uma eficácia e toxicidade semelhantes. Se tratado com ciclofosfamida, o Painel Principal de Peritos recomenda uma baixa dose de “Euro-Lúpus” de ciclofosfamida intravenosa para caucasianos de ascendência ocidental ou sul da Europa em Pequim (evidência de nível B). No estudo europeu, as doses baixas e altas foram equivalentes em termos de eficácia, sendo o grupo das doses baixas menos susceptível de desenvolver infecções graves. Os regimes de dose baixa e dose alta não foram comparados em grupos étnicos não caucasianos. Um seguimento de 10 anos comparando os regimes de dose baixa e dose alta mostrou taxas semelhantes de crises de lúpus nefrite, doença renal em fase terminal e multiplicação da creatinina. O painel da task force recomendou choques hormonais intravenosos de alta dose (glicocorticóides de pulso IV) (500-1000 mg de metilprednisolona 3 vezes por dia) em combinação com terapia imunossupressora, seguida de hormonas orais diárias (0,5C1 mg/kg/d), depois cónicas ao mínimo necessário para controlar a doença (C Grau C de prova). A indução inicial da terapia de remissão com choques hormonais de altas doses é recomendada com base na opinião de peritos; alguns estudos prospectivos recentes aplicaram choques hormonais de altas doses (750 mg/d metilprednisolona x 3) no tratamento inicial, enquanto outros não o fizeram. Não existem dados suficientes para fornecer uma abordagem específica à redução da dose hormonal, uma vez que a nefrite e as manifestações extra-renais variam muito entre indivíduos. Não há resultados consistentes relativamente à eficácia das aplicações mensais de metilprednisolona versus a ciclofosfamida intravenosa mensal. Um estudo de acompanhamento a longo prazo sugere que a combinação da metilprednisolona intravenosa mensal e da ciclofosfamida intravenosa é benéfica apenas em relação à ciclofosfamida intravenosa. Embora a AZA seja utilizada para tratar a nefrite lupus, o painel da task force não a recomendou como o medicamento de eleição para a indução da terapia de remissão. Num estudo, a AZA demonstrou ser menos eficaz na indução da remissão do que a ciclofosfamida combinada com doses padrão de glucocorticóides. A longo prazo (1-5 anos de tratamento), a AZA é menos eficaz que a ciclofosfamida como indutor de remissão e agente de manutenção na prevenção das crises de lúpus nefrite, e a ciclofosfamida é menos eficaz para retardar a progressão da patologia renal crónica. O Grupo de Especialidade recomenda que a maioria dos pacientes seja acompanhada durante 6 meses após a terapia de remissão induzida por ciclofosfamida ou MMF antes de fazer ajustamentos ao regime de tratamento em vez de ajustar a dose de glicocorticóides, a menos que haja provas claras de exacerbação durante 3 meses (proteinúria ou elevação da creatinina sanguínea de 50% ou mais; provas de nível A). Um estudo recente analisou retrospectivamente um estudo de alta qualidade mostrando uma redução de 25% na proteinúria e/ou normalização dos níveis séricos C3 e/ou C4 em doentes com nefrite lupus após 8 semanas de ciclofosfamida ou terapia de remissão induzida por MMF mostrou uma melhor resposta renal. Do mesmo modo, reduções na creatinina sérica e proteinúria para 1g/24h aos 6 meses de pós-tratamento sugerem um bom prognóstico a longo prazo. Aproximadamente 50% dos doentes LES com nefrite lupus grave apresentam uma melhoria definitiva dos indicadores de doença renal após 6 meses de MMF ou tratamento com ciclofosfamida, com a proporção de resposta ao tratamento a aumentar para 65-80% aos 12-24 meses de tratamento. Os problemas de fertilidade são frequentemente uma preocupação em doentes jovens com lúpus nefrite. Numa discussão, o painel da força-tarefa recomendou o MMF sobre a ciclofosfamida para pacientes que desejavam preservar a sua fertilidade porque doses elevadas de ciclofosfamida causam infertilidade permanente tanto em homens como em mulheres (Grau A evidência de gonadotoxicidade). Num estudo, mulheres com nefrite lúpica tratadas com doses elevadas de ciclofosfamida (500-1000 mg/m2 IV por mês x 6 meses, algumas das quais foram tratadas trimestralmente durante mais 18 meses) desenvolveram amenorreia permanente relacionada com a idade: 12% ocorreram a <25 anos, 27% a <30 anos e 62% a ≥31 anos. Além disso, quando mulheres com >25 anos de idade foram tratadas com ciclofosfamida de alta dose durante 6 meses (dose cumulativa 4,4-10 g), a amenorreia persistente ocorreu em 17% dos pacientes, em comparação com 64% no grupo de tratamento adicional por trimestre. Assim, 6 meses de ciclofosfamida intravenosa de alta dose foi associada a infertilidade persistente em 10% das mulheres jovens e uma maior proporção em mulheres mais velhas. 6 meses de ciclofosfamida mais 1 dose por trimestre foi associada a uma maior incidência de infertilidade. No ensaio Euro-Lupus Lupus Nephritis, a menopausa ocorreu em 4,5% dos doentes em doses baixas (ciclofosfamida 500 mg IV cada 2 semanas x 6, dose cumulativa 3 g) em comparação com 4,3% no grupo de dose alta. O painel de forças da tarefa não tem resultados conhecidos sobre a utilização do leuprolide como método de protecção da fertilidade em doentes com LES tratados com ciclofosfamida. Observaram também que os MMF podem ser teratogénicos (US FDA Classe D). Portanto, o internista deve ter a certeza de que a paciente não está grávida antes de prescrever MMF ou MPA e deve parar o medicamento durante pelo menos 6 semanas antes de tentar engravidar.