Visão geral
O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença auto-imune com múltiplos auto-anticorpos que envolve múltiplos sistemas e órgãos em todo o corpo. A lupus nefrite (lupus nephritis) é a complicação mais comum e grave do LES. As complicações renais graves podem afectar directa ou indirectamente a taxa de sobrevivência das pessoas com LES. Torna-se uma das principais causas de morte nesta doença.
[Epidemiologia].
A incidência de lúpus nefrite varia em função do grupo étnico estudado e dos diferentes critérios de diagnóstico adoptados. A incidência do LES é muito maior nas mulheres do que nos homens, com uma proporção de 8-13:1, mas a taxa de envolvimento renal nos homens é quase idêntica à das mulheres. A idade de início do LES é predominantemente em doentes mais jovens, com mais de 85% dos doentes com menos de 55 anos de idade. Cerca de 25%-50% dos doentes com LES têm complicações renais significativas na altura do diagnóstico, e cerca de 60% dos doentes com LES desenvolverão nefropatia durante o curso da sua doença.
[Pathogenesis].
Embora as múltiplas anomalias imunológicas em doentes com LES tenham sido notadas por estudiosos, a causa directa do LES permanece pouco clara. Em geral, o LES é uma desordem de auto-tolerância causada por anomalias na regulação imunitária. Acredita-se actualmente que a patogénese do LES está centrada em anormalidades imunológicas, factores genéticos, factores hormonais e ambientais.
Manifestações clínicas]
As manifestações renais do LES são semelhantes nos homens e nas mulheres, embora afecte principalmente as mulheres. As manifestações clínicas e o grau de envolvimento renal são semelhantes em adultos e crianças. A apresentação clínica da lupus nephritis é tão complexa como as outras apresentações sistémicas. As manifestações clínicas renais são concomitantes ou seguem o início do LES e seguem um curso clínico recorrente. A apresentação clínica é geralmente consistente com a patologia renal, mas alguns pacientes podem apresentar lesões vasculares e tubulointersticiais mais graves e lesões glomerulares menos graves.
As manifestações clínicas extra-renais da nefrite lupus são complexas e variadas porque o lúpus é uma doença sistémica que se acumula em múltiplos órgãos em todo o corpo.
Lesões cutâneas: 55-90% da pele e das mucosas são afectadas, incluindo eritema pteroidal, úlceras da mucosa oral e nasal, eritema discóide e lesões cutâneas subagudas.
Lesões articulares: A artrite e artralgia são as mais comuns, com uma incidência de aproximadamente 95% ou mais.
Lesões pulmonares: a pleurisia é a mais comum, com uma incidência de cerca de 40-60%, por vezes com derrame pleural.
Lesões cardiovasculares: a mais comum é a pericardite. As comorbilidades cardiovasculares estão clinicamente presentes em 1 em 4 pacientes e a taxa de autópsia é tão elevada como 2 em 3.
Lesões neurológicas: As lesões neurológicas são clinicamente diversas e podem ser difíceis de diferenciar dos sintomas neurológicos relacionados com as hormonas. Incluem deficiências cognitivas, dores de cabeça, alteração do estado de consciência (rigidez ao coma), convulsões, AVC, neurite óptica e neuropatia periférica.
Complicações hematológicas: As complicações hematológicas, incluindo a linfadenopatia, podem afectar até 50% dos doentes com LES. Quase metade dos doentes têm anemia, manifestada como anemia hemolítica e um teste directo positivo de Coomb.
(Testes complementares].
(1) Exames de sangue de rotina: cerca de 80% dos doentes têm anemia moderada, anemia ortocitária ortopigmentada. Cerca de 50% dos doentes diminuíram os glóbulos brancos, geralmente abaixo de 4×109/L, e a linfocitopenia é especialmente óbvia. Cerca de 20% dos doentes têm uma ligeira diminuição das plaquetas, mas alguns podem estar abaixo de 30×109/L. Cerca de 25% dos doentes diminuíram os glóbulos brancos. O teste de Coomb é positivo em alguns doentes, sugerindo anemia hemolítica.
(2) Sedimentação do sangue: cerca de 90% dos doentes aumentaram significativamente a sedimentação do sangue.
(3) Electroforese da proteína sérica: a gamaglobulina ou alfa 2 e a betaglobulina são aumentadas durante a fase activa e voltam ao normal após o tratamento.
(4) Imunoglobulinas do soro e medidas do complemento: IgA, IgG e IgM podem ser elevadas. O complemento total de soro CH50 diminui, C3, C1q e C4 diminuem, especialmente C3 pode ser significativamente reduzido durante a actividade lupus. Os níveis de complemento estão negativamente correlacionados com a actividade lupus. O LES é 100% estabelecido quando o doente é positivo para anticorpos séricos anti-ds-DNA e tem uma diminuição no complemento C3. Normalmente, os níveis de C3 e C4 caem geralmente antes de mudanças clínicas óbvias, e uma diminuição generalizada dos níveis de complemento é mais significativa clinicamente do que uma diminuição apenas em C3 ou frequentemente apenas em C4. Em contraste, um ressalto nos níveis do complemento indica frequentemente uma melhoria na doença renal. A crioglobulinemia sugere a formação de complexos de imunoglobulinas.
(5) Teste de autoanticorpos.
Perfil de anticorpos antinucleares plasmáticos: um teste de rastreio sensível para o LES normalmente utilizado na prática clínica. os títulos ≥1:10 são considerados positivos e >1:20 são clinicamente significativos. acima de 1:40 é específico para o diagnóstico de nefrite lúpica. a sensibilidade do perfil de anticorpos ANA é >90% e a especificidade >70%. o título de anticorpos ANA não está relacionado com a gravidade da doença renal.
Anticorpos Anti-ds-DNA: são específicos para o diagnóstico de LES, mas são menos sensíveis, com aproximadamente 3/4 de SLEs activos a serem positivos no primeiro diagnóstico. Os anticorpos anti-ds-DNA estão directamente relacionados com a actividade e o prognóstico da doença.
Anticorpos anti-Sm e anti-Rib: Estes são os anticorpos de marca registada do LES e podem ser até 99% específicos, mas não indicam actividade da doença.
Anticorpos anti-RNP: vistos em 26-45% dos doentes com LES. Os doentes com anticorpos anti-RNP positivos têm frequentemente o fenómeno de Raynaud.
Anticorpos anti-histónicos: positivos em 50-70% dos doentes com anticorpos anti-histónicos com boa especificidade, ocasionalmente vistos na artrite reumatóide e na síndrome da secura.
Anticorpos anti-Ro/Serum amilóide A (SSA) e autoanticorpos anti-Ro/SSB: Os anticorpos anti-Ro/SSA são autoanticorpos dirigidos contra os componentes proteicos do RNA citoplasmático, com uma taxa de 25-30% de positividade. Autoanticorpos Anti-Ro/SSB são autoanticorpos dirigidos contra o RNP nuclear, com uma taxa positiva de 5-15%.
Factor reumatóide: 20-30% dos doentes com LES são positivos para o factor RA, mas é um indicador não específico.
Outros anticorpos: o LES também é frequentemente combinado com uma variedade de auto-anticorpos, tais como os anticorpos anti-eritrócitos na anemia hemolítica e a positividade de ANCA na vasculite necrosante.
(6) As células lupus positivas são devidas à sensibilização e destruição dos leucócitos sanguíneos por anticorpos antinucleares, etc., libertando o núcleo, que por sua vez é fagocitose por leucócitos multinucleados.
(7) FDP Elevado Aumento dos produtos de degradação da fibrina no sangue e na urina.
(8) Falso teste serológico positivo para a sífilis no exame venéreo.
[Patologia Renal].
Estadiamento patológico da lupus nephritis (ISN/RPS, 2003) Tipo I Nefrite mesangiana mínima de lúpus (Classe Ⅰ, Nefrite mesangiana mínima de lúpus) com glomérulos normais em microscopia ligeira mas imunofluorescência (e/ou microscopia electrónica) mostrando depósitos imuno-complexos nefrite mesangiana proliferativa de lúpus tipo II (Classe Ⅱ, Mesangiana A nefrite lupus proliferativa proliferativa (Classe II, nefrite lupus proliferativa mesangiana) é uma ligeira hiperplasia das células tilacóides sozinhas ou com hiperplasia do estroma tilacóide, com alargamento da zona tilacóide e deposição de complexos imunitários na zona tilacóide. Depósitos focais subendotelial do complexo imunitário com ou sem hiperplasia tilóide são observados em lesões activas ou inactivas, lesões proliferativas glomerulares segmentares ou globulares, ou formação de lua crescente, mas menos de 50% de todos os glomérulos estão envolvidos.
III (A) Lesões activas: lupus nefrite hiperplásica focal *III (A/C) Lesões activas e crónicas: lupus nefrite hiperplásica focal e esclerosante III (C) Lesões crónicas inactivas com glomerulosclerose: lupus nefrite esclerosante focal **A proporção de glomérulos com lesões activas e esclerosantes deve ser indicada com atrofia tubular, infiltração e fibrose intersticial renal, esclerose vascular renal e outras lesões vasculares Severidade (leve, moderada ou grave) e proporção de lesões Tipo IV nefrite difusa do lúpus (Classe Ⅳ, Nefrite difusa do lúpus) Lesões activas ou inactivas que se apresentam como lesões proliferativas intra-glomerulares segmentares ou globulares difusas, ou formação de lua crescente, envolvendo mais de 50% de todos os glomérulos, com depósitos difusos do complexo imunitário subendotelial observados com ou sem hiperplasia tilóide. Existem dois subtipos: (IV-S) lupus nephritis: lesões segmentares em mais de 50% dos glomérulos; e (IV-G) lupus nephritis: lesões globulares em mais de 50% dos glomérulos.
Lupus nefrite proliferativa ligeira ou não celular com lesões difusas tipo orelha de platina também é classificada como lupus nefrite difusa tipo IV-S (A) Lesão activa: lupus nefrite proliferativa segmentar difusa *IV-G (A) Lesão activa: lupus nefrite proliferativa globular difusa IV-S (A/G) Lesão activa e crónica: lupus nefrite proliferativa segmentar difusa e lupus esclerosante IV -G (A/G) Lesões activas e crónicas: hiperplasia esferóide difusa e esclerose lupus nefrite IV-S (C) Lesões crónicas inactivas com esclerose: nefrite lupus esclerótica segmentar difusa ** IV-G (C) Lesões crónicas inactivas com esclerose: nefrite lupus esclerótica difusa deve especificar a proporção de glomérulos com lesões activas e escleróticas deve especificar a atrofia tubular, células intersticiais renais Severidade (suave, moderada, severa) e proporção de nefrite lupus membranosa tipo V (classe V, nefrite lupus membranosa) com espessamento difuso da membrana basal glomerular e depósitos visíveis do complexo imunitário globular ou subepitelial segmentar com ou sem hiperplasia tilóide. A nefrite por lúpus do tipo V pode ser combinada com lesões do tipo III ou IV, então deve ser feito um diagnóstico composto, por exemplo III+V, IV+V, etc., e pode progredir para nefrite por lúpus esclerosante do tipo VI Nefrite por lúpus esclerosante grave do tipo VI (Classe Ⅵ, Nefrite por lúpus esclerosante avançada) Mais de 90% dos glomérulos apresentam esclerose esférica e já não apresentam lesões activas* Lesões activas. Hiperplasia intracapilar glomerular, hiperplasia tilóide moderada a grave, hiperplasia de membrana, necrose fibrinoide, formação de lua crescente celular ou fibrosa celular, infiltração de leucócitos, fragmentação nuclear, depósitos maciços de complexo imunitário subendotelial e formação de estrutura tipo orelha de platina, microtrombose, infiltração de célula nucleada única no interstício renal, necrose fibrinoide da parede do vaso renal; ** lesões inactivas ou crónicas: espessamento difuso da membrana basal glomerular, a esclerose segmentar glomerular ou globular, formação de lua crescente fibrosa, atrofia tubular, fibrose intersticial, esclerose vascular renal
[Cálculo da actividade e índice de cronicidade].
No entanto, a imunossupressão pode reduzir as alterações patológicas. No entanto, a redução patológica não equivale a uma melhoria clínica. Algumas lesões crónicas como a glomerulosclerose, atrofia tubular e fibrose intersticial são irreversíveis e continuam a progredir mesmo depois de lesões activas como a necrose ou proliferação terem sido controladas.
O sistema de pontuação mais utilizado é o índice de actividade de Austin (pontuação 0-24) hiperplasia intracapilar 0-3 infiltração de leucócitos 0-3 deposição de material hialino subendotelial 0-3 necrose fibrinoide/ fragmentação nuclear 0-6 crescente celular 0-6 formação de crescente intersticial 0-3 índice de cronicidade (pontuação 0-12) glomerulosclerose 0-3 crescente fibrosa 0-3 tubular Atrofia 0-3 Fibrose intersticial 0-3 De acordo com este sistema de subscrição, as lesões activas incluem seis itens: hiperplasia capilar intra-glomerular, infiltração intra-glomerular de neutrófilos, fenómeno de orelha de platina e trombose hialina, fragmentação nuclear e necrose fibrinoide, lua crescente celular e reacção inflamatória intersticial. Cada item vale 0-3 pontos, para um total de 24 pontos. As lesões glomerulares (hiperplasia intracapilar, fenómeno da orelha de platina, trombose hialina, fragmentação nuclear e necrose fibrinoide, lua crescente celular) são pontuadas da seguinte forma: 0, sem lesão; 1+ menos de 25% de envolvimento glomerular; 2+, 25%-50% de envolvimento glomerular; 3+ mais de 50% de envolvimento glomerular. A infiltração dos neutrófilos é definida como uma contagem de células brancas de >2 por glómero, pontuada de acordo com graus suaves, moderados e severos e 1, 2 e 3 respectivamente. A necrose fibrinoide e a lua crescente celular duplicaram a pontuação devido ao seu elevado impacto prognóstico. A inflamação intersticial é pontuada 0, 1, 2 e 3 de acordo com o grau de ausência, suave, moderada e grave, respectivamente. Pontos de índice de cronicidade para glomerulosclerose segmentar ou globular e lua crescente fibrosa se menos de 25% dos glomérulos estiverem sujeitos à acumulação de 1+, 25%-50% dos glomérulos estiverem sujeitos à acumulação de 2+ e mais de 50% à acumulação de 3+. A atrofia tubular e a fibrose intersticial foram pontuadas de acordo com graus suaves, moderados e severos e 1, 2 e 3 respectivamente.
Usando este critério de pontuação, Austin et al. descobriram que o índice de IA era moderadamente sugestivo de prognóstico renal, com uma taxa de sobrevivência renal de 60% em doentes com um índice de IA superior a 12, mas que nenhuma das lesões activas por si só previa prognóstico renal. Em contraste, o índice de IC é mais significativo em termos de prognóstico renal do que o índice de IA; uma pontuação de IC de 1 está associada a uma taxa de sobrevivência renal de 10 anos de 100%, uma pontuação de 2-3 está associada a 68%, e uma pontuação de >4 está associada a apenas 32%. Isto sugere que mesmo um baixo índice de cronicidade pode indicar um mau prognóstico. Além disso, cada índice de cronicidade é indicativo de prognóstico, especialmente a atrofia tubular.
[Diagnóstico e diagnóstico diferencial].
Critérios de diagnóstico do LES.
Os critérios da Associação Americana de Reumatismo de 1982 são agora amplamente utilizados e consistem em 11 itens.
(1) eritema da face Um eritema fixo através da face ou acima da pele, muitas vezes sem envolvimento das pregas nasolabiais.
(2) Lúpus discóide Placas eritematosas ascendentes cobertas com escamas queratinizadas e tampões foliculares, com cicatrizes atróficas vistas em lesões mais antigas.
(3) Fotosensibilidade Irritação da pele causada pela exposição à luz solar.
(4) Úlceras orais Úlceras sem dor na cavidade oral ou nasal.
(5) Artrite nãoerosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas com dor ou escorrimento nas articulações.
(6) Plasmacite Pleurisia: dores no peito, sons de fricção pleural ou derrame pleural Pericardite: electrocardiograma anormal, sons de fricção pericárdica ou derrame pericárdico
(7) Lesões renais Proteinúria: >0,5g/L ou >++++. Padrão tubular: são vistos glóbulos vermelhos, hemoglobina, padrão tubular granular ou padrão tubular misto.
(8) Anormalidades neurológicas Convulsões: não devido a drogas ou perturbações metabólicas como a uremia, cetoacidose ou perturbações electrolíticas Psicose: não devido a drogas ou perturbações metabólicas como a uremia, cetoacidose ou perturbações electrolíticas
(9) Anomalias hematológicas Anemia hemolítica com Leucopenia reticulocitose.