A sarcoidose (doença nodular) é uma doença granulomatosa com envolvimento de múltiplos sistemas e múltiplos órgãos. Afecta frequentemente os pulmões, gânglios linfáticos hilares bilaterais, e mais de 90% das alterações clínicas são nos pulmões, seguidas de lesões na pele e olhos, e quase todos os órgãos do corpo, incluindo gânglios linfáticos superficiais, fígado, baço, rins, medula óssea, sistema nervoso e coração, podem estar envolvidos. É uma doença auto-limitada com um prognóstico maioritariamente bom e uma tendência para a remissão espontânea.
A incidência de doenças nodulares varia consideravelmente em todo o mundo, sendo mais comum em regiões e países mais frios e menos comum nos trópicos. A Suécia tem a maior incidência anual de 64/100.000 e a prevalência real na autópsia pode ser de 267/100.000-641/100.000. As outras regiões nórdicas têm uma incidência anual de 17,6/100.000 – 200.000. Nos Estados Unidos, a incidência anual é de 11/100.000-40/100.000, com uma predominância de negros. No Japão, foram notificados 3.106 casos em 1990 desde 1912, e o primeiro caso foi notificado na China em 1958, com mais de 400 casos notificados a nível nacional em 1991.
A doença nodular é mais comum em pessoas jovens e de meia-idade, mas também pode afectar crianças e idosos. De acordo com as estatísticas, 55,4% do número total de pacientes têm entre 20 e 40 anos, 12,9% têm menos de 19 anos e 8,3% têm mais de 60 anos. A idade média de início na China é de 38,5 anos, com 55,6 por cento de idade entre 30-49 anos. A incidência é aproximadamente a mesma para homens e mulheres, com ligeiramente mais mulheres do que homens (7:5 mulheres:homens) e o dobro de mulheres negras do que homens.
Etiologia e patogénese.
Etiologia e patogénese: A etiologia não é conhecida. Foram observados factores infecciosos (por exemplo, bactérias, vírus, micoplasma, espécies fúngicas, etc.) e não se chegou a conclusões definitivas. Os factores genéticos também foram estudados e não foram confirmados. Nos últimos anos, alguns autores encontraram uma taxa de 50% de positividade do DNA de Mycobacterium tuberculosis em pacientes com tuberculose por PCR, sugerindo assim que a tuberculose é o resultado da invasão de tecido por Mycobacterium bovis, mas muitas experiências não confirmaram esta tese. A maioria das pessoas acredita agora que a imunidade celular e humoral disfuncional é importante na patogénese da doença nodular. Macrófagos (Am) e células T4 são activadas nos alvéolos em resposta à estimulação por um (certo) antigénio causador de nódulos. O Am activado liberta interleucina-1 (IL-1), uma potente linfocina que estimula a libertação de IL-2 a partir dos linfócitos, multiplica as células T4 e, em resposta às linfocinas, activa os linfócitos B. A libertação de imunoglobulinas e hiperfunções de auto-anticorpos. Os linfócitos activados libertam quimiocitos monócitos, factores inibidores dos leucócitos e factores inibidores da migração dos macrófagos. As quimiocinas monócitos causam um fluxo constante de monócitos do sangue periférico a acumular-se no interstício alveolar, com concentrações intra-alveolares cerca de 25 vezes mais elevadas do que no sangue da tuberculose. Na presença de muitos antigénios e mediadores desconhecidos, linfócitos T, monócitos e macrófagos infiltram-se nos alvéolos, formando a fase inicial da tuberculose – a fase da alveolite. À medida que a lesão progride, a componente celular da alveolite diminui, enquanto que as células epiteliais derivadas de macrófagos aumentam gradualmente, e em resposta à sua síntese e secreção de granuloma, etc., desenvolve-se gradualmente um típico granuloma nodular não castigante da doença. Numa fase posterior, a fibronectina (Fn) libertada pelos macrófagos atrai um grande número de fibroblastos (Fb) e fá-los aderir à matriz extracelular, o que, juntamente com o factor de crescimento dos fibroblastos (GFF) segregado pelos macrófagos, aumenta o número de fibroblastos. Isto é acompanhado por uma maior redução das células inflamatórias e imunitárias, levando a uma fibrose extensa do pulmão.
Em conclusão, a doença nodular é o resultado de uma interacção entre antigénios desconhecidos e as funções celulares e imunitárias humorais do corpo. Devido às diferenças individuais (idade, sexo, raça, factores genéticos, hormonas, HLA) e à modulação da resposta imunitária dos anticorpos, dependendo do estado de desequilíbrio entre os factores promotores e antagonistas produzidos, o desenvolvimento e regressão dos granulomas é determinado, mostrando diferentes estados patológicos de nodulose e uma tendência para a remissão natural.
Patologia: os granulomas na doença nodular são vistos em secções histológicas como agregados de dermatoblastos com macrófagos multinucleados rodeados por linfócitos sem lesões caseosas (Figura 2-11-1). Inclusões tais como corpos ovais de Schaumann, cristais bifocais e corpos de asteróides são vistos na polpa vesicular de macrófagos. A lesão inicial da tuberculose pulmonar tem uma extensa alveolite com infiltração de monócitos, macrófagos e linfócitos, envolvendo a parede alveolar e o interstício. Tanto a alveolite como os granulomas podem dissipar-se por si mesmos. Na fase crónica, contudo, os fibroblastos que rodeiam o granuloma tornam-se colagenizados e vítreos, tornando-se fibrose não específica. O aspecto histomorfológico dos granulomas não é característico e pode ser visto em infecções micobacterianas e fúngicas, ou como uma reacção dos tecidos a corpos estranhos ou trauma, ou em doença de berílio, sífilis fase III, linfoma e alveolite alérgica exógena, e deve ser diferenciado. No entanto, as mesmas lesões histológicas observadas em múltiplos órgãos, combinadas com dados clínicos, podem levar a um diagnóstico da doença.
Manifestações clínicas.
As manifestações clínicas da doença nodular variam em função da urgência do seu aparecimento e do número de órgãos envolvidos. Não existem frequentemente sintomas ou sinais óbvios nas fases iniciais da doença nodular intra-torácica. Por vezes há uma tosse com uma pequena quantidade de expectoração e ocasionalmente uma pequena quantidade de hemoptise; pode haver mal-estar, febre, suores nocturnos, perda de apetite e perda de peso. Quando as lesões são extensas, pode ocorrer aperto torácico, falta de ar e até cianose. Isto pode ser agravado por co-infecção, enfisema, bronquiectasia, ou doença cardíaca pulmonar. Se outros órgãos forem também afectados por doença nodular, os sinais e sintomas correspondentes podem ocorrer. A forma mais comum é o eritema nodoso, mais frequentemente no rosto, pescoço, ombros ou extremidades. Há também lúpus pernio, erupção cutânea maculopapular e pápulas. Por vezes são encontrados nódulos subcutâneos. A invasão do couro cabeludo pode causar a queda de cabelo. Os danos cutâneos podem ocorrer em cerca de 30% dos doentes. Os danos oculares podem ocorrer em cerca de 15% dos casos e podem incluir iridociclite, uveíte aguda e queratoconjuntivite. Podem estar presentes dores oculares, visão turva e congestão ciliar. Alguns pacientes têm hepatomegalia e/ou esplenomegalia, com um ligeiro aumento da bilirrubina e elevação da fosfatase alcalina observada, ou com deficiência hepática. O mediastino e os gânglios linfáticos superficiais são frequentemente invadidos e aumentados. Se estiverem envolvidas articulações, ossos e músculos, pode haver poliartrite e múltiplos pequenos defeitos císticos (quistos ósseos) nos ossos curtos dos membros, mãos e pés podem ser vistos na radiografia. Os granulomas musculares podem causar inchaço e dor locais. O sistema nervoso está envolvido em cerca de 50% dos casos e os sintomas são variáveis. Pode haver manifestações clínicas tais como paralisia nervosa cerebral, neuromiopatia, lesões intracerebrais ocupantes e meningite. Quando o miocárdio está envolvido, podem estar presentes arritmias e mesmo insuficiência cardíaca, e em cerca de 5% dos casos o coração está envolvido. O derrame pericárdico também pode estar presente. A doença nodular pode interferir com o metabolismo do cálcio, levando a um aumento do cálcio no sangue e na urina, resultando em depósitos de cálcio nos rins e pedras nos rins. O envolvimento da glândula pituitária pode levar à urolitíase, e em casos de envolvimento de tálamo óptico inferior, pode ocorrer hiperlactação e lactotropina sérica elevada. O envolvimento da glândula parótida, amígdalas, laringe, tiróide, glândulas supra-renais, pâncreas, estômago e sistema reprodutivo pode causar sinais e sintomas, mas são menos comuns.
A doença nodular pode envolver um órgão ou múltiplos órgãos ao mesmo tempo.
Testes laboratoriais.
I. Exames de sangue
Pode haver leucopenia, anemia e aumento da sedimentação durante a fase progressiva da actividade. A globulina sérica é parcialmente elevada em cerca de 1/2 dos doentes, sendo a elevação de IgG mais comum, seguida pela elevação de IgG e menos comum de IgM. A albumina plasmática é reduzida. O cálcio sanguíneo é aumentado, o ácido úrico sérico é aumentado e a fosfatase alcalina sérica é aumentada. A actividade da enzima conversora da angiotensina sérica (SACE) é aumentada na fase aguda (valor normal 17,6-34u/ml) e é diagnosticamente informativa. Receptor sérico de interleucina-2 (IL-2R) e receptor solúvel de interleucina-2 (sIL -2R) são elevadas e têm mais importância no diagnóstico da doença nodal. As elevações de a1-antitripsina, lisozima, ß2-microglobulina (ß2-MG), adenosina desidrogenase (ADA), e fibronectina (Fn) também podem ser elevadas e são clinicamente informativas.
Teste de tuberculina
Cerca de 2/3 dos doentes com nódulos não respondem ao teste cutâneo com 100u de tuberculina ou têm uma resposta muito fraca.
Teste de antigénios Kveim
Uma suspensão salina 1:10 de gânglio linfático ou tecido do baço de um doente com nódulo agudo é utilizada como antigénio. Após 10 dias, uma pápula arroxeada aparece no local de injecção, que se espalha até 3-8 mm após 4-6 semanas e forma um granuloma, o que é uma reacção positiva. A pele da reacção positiva é excisada para o diagnóstico dos tecidos, com uma taxa positiva de cerca de 75-85%. Há 2-5% de falsas reacções positivas. Como não existe um antigénio padrão, a sua aplicação é limitada e tem sido gradualmente eliminada nos últimos anos.
Biópsia
O diagnóstico pode ser feito através de lesões cutâneas, gânglios linfáticos, almofadas de gordura de músculos oblíquos anteriores e músculos para exame patológico. Biópsias múltiplas de tecido retiradas de diferentes áreas podem aumentar a taxa de diagnóstico positivo.
V. Exame do fluido de lavagem Bronchoalveolar
O exame do fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) em doentes com tuberculose mostra um aumento significativo de linfócitos e leucócitos polimorfonucleares, principalmente linfócitos T, e um aumento significativo das proporções CD4+ e CD4+/CD8+ durante a fase de alveolite. IgG e IgA são elevados em BALF, particularmente em IgG1 e IgG3. Se a percentagem de linfócitos no total de células do effector pulmonar for superior a 28%, é relatado que a lesão está activa.
VI. Biópsia pulmonar broncoscópica trans-fibra (TBLB)
A taxa positiva de TBLB na doença nodular pode ser de 63%-97%, com uma taxa positiva muito baixa na fase 0, mais de 50% positiva na fase I, e uma taxa positiva mais alta nas fases II e III.
VII. Exame de raio-x
A radiografia de tórax anormal é frequentemente o principal achado na doença nodular, com mais de 90% dos doentes a terem alterações na radiografia de tórax. Em 1961, Scandding dividiu a doença nodular em quatro fases (fases 1-4) e mais recentemente em cinco fases (fases 0, 1-4). A etapa de Siltzbach é ainda mais utilizada, e esta classificação é também utilizada na China.
Etapa 0 Radiografia pulmonar negativa com pulmões limpos.
Etapa I Aumento dos gânglios linfáticos hilares e/ou mediastinais em ambos os lados, muitas vezes com aumento dos gânglios linfáticos paratraqueais direitos, representando aproximadamente 51% dos casos.
Fase II Linfonodos hilares aumentados com infiltrados pulmonares. As lesões pulmonares estão ampla e simetricamente distribuídas de ambos os lados e aparecem como sombras nodulares, puntiformes ou floculentas de 1-3 mm. Em alguns casos, podem ser distribuídos num pulmão ou em certos segmentos pulmonares. As lesões podem reabsorver-se gradualmente ao longo de um ano ou evoluir para fibrose pulmonar intersticial em cerca de 25% dos casos.
Fase III A infiltração ou fibrose pulmonar sem aumento do gânglio linfático hilar só é vista em cerca de 15% dos casos.
A apresentação da fase acima não indica um padrão sequencial no desenvolvimento da doença nodular, e a fase III não decorre necessariamente da fase II.
VIII. tomografia computorizada (TAC) do tórax
O diagnóstico correcto de doença nodular por radiografia de tórax simples é de apenas 50%, e mesmo 9,6% das pessoas com radiografias de tórax normais têm biópsias pulmonares para doença nodular. Portanto, a TC tem sido amplamente utilizada para o diagnóstico de doenças nodulares nos últimos anos. Pode fornecer uma estimativa mais precisa do tipo de doença nodular, da extensão das lesões pulmonares intersticiais e do aumento dos gânglios linfáticos. Em particular, a CT de alta resolução de camada fina é mais precisa para o diagnóstico de lesões pulmonares intersticiais, com uma espessura de camada de 1-2mm.
IX. 67 Gálio (67Ga) varredura pulmonar
A absorção de macrófagos granulomatosos activos de 67Ga está significativamente aumentada. Lesões granulomatosas de doença nodular intra-pulmonar e gânglios linfáticos hilares podem ser reveladas por 67Ga, o que pode ajudar no diagnóstico mas não é específico.
Diagnóstico e diferencial.
Diagnóstico: O diagnóstico de doença nodular é determinado por sinais e sintomas clínicos e biopsia de tecidos, com excepção de outras doenças granulomatosas. Os critérios diagnósticos podem ser resumidos da seguinte forma: (i) aumento simétrico dos gânglios linfáticos hilares e mediastinais bilaterais com ou sem grelha intrapulmonar, nodular ou sombras em placas no peito; (ii) granuloma necrosante não castigante com coloração antiácida negativa confirmada por biópsia histológica; (iii) aumento da actividade SACE ou SL; (iv) sIL-2R elevado em soro ou BALF; (v) teste positivo de tuberculina velha (OT) ou PPD ou fracamente positivo; (6) >10% linfócitos na relação BALF e CD4+/CD8+ ≥3; (7) hipercalcemia, hipercalcemia; (8) teste de Kveim positivo; (9) excluindo tuberculose ou outra doença granulomatosa. Das nove condições acima referidas, ①, ② e ③ são as condições primárias e as outras são as condições secundárias.
Diagnóstico diferencial.
Deve ser diferenciada das seguintes doenças.
I. Tuberculose dos gânglios linfáticos hilares
Os pacientes são jovens, na sua maioria com menos de 20 anos de idade, e têm frequentemente sintomas de toxicidade de baixo grau, um teste de tuberculina positivo, e gânglios linfáticos hilares aumentados que são geralmente unilaterais e por vezes calcificados. Uma lesão pulmonar primária pode ser vista.
II. Linfoma
Os sintomas sistémicos comuns incluem febre, emaciação e anemia, envolvimento pleural, derrame pleural e aumento assimétrico dos gânglios linfáticos intratorácicos, envolvendo frequentemente o mediastino superior, subxifoides e gânglios linfáticos mediastinais. A compressão mediastinal pode resultar em síndrome de obstrução da veia cava superior. Isto pode ser diferenciado por outros testes e biópsias.
Tumores metástáticos para o hilo pulmonar
Tanto o cancro do pulmão como o carcinoma extra-pulmonar metástase nos gânglios linfáticos hilares têm sintomas e sinais correspondentes, e um exame mais aprofundado do local primário suspeito pode ajudar a diferenciá-los.
Outra sarcoidose
Os granulomas devidos a alveolite exógena, doença de berílio, silicose, factores infecciosos e químicos, por exemplo, devem ser diferenciados da doença nodular e julgados por uma análise abrangente em conjunto com dados clínicos e investigações relevantes.
Tratamento.
Como a maioria dos pacientes pode resolver sozinha, os pacientes com doença estável e assintomática não necessitam de tratamento. Os doentes com sintomas óbvios de doença nodular de fase II ou III e doença nodular extra-torácica, tais como doença nodular ocular, invasão nodular do sistema nervoso, envolvimento cutâneo e miocárdico, aumento persistente do sangue e urina de cálcio e aumento significativo do nível de SACE podem ser tratados com terapia hormonal. A prednisona é normalmente utilizada a 30-60mg/dia, tomada oralmente (ou em doses divididas), e gradualmente reduzida para 15-30mg/d após 4 semanas, com uma dose de manutenção de 5-10mg/d durante um ano ou mais. O uso a longo prazo de glicocorticóides deve ser acompanhado de perto quanto aos efeitos secundários da hormona, seguido de tratamento com cloroquina, metotrexato, azatioprina, etc.
Quaisquer medicamentos que possam causar um aumento no sangue ou urina de cálcio, tais como a vitamina D, são listados como contra-indicações.
Prevenção do prognóstico.
Está relacionado com a condição de doença nodular. O prognóstico é melhor nos casos agudos com tratamento ou remissão espontânea, e pior nos casos crónicos progressivos com invasão múltipla de órgãos, deficiência funcional, fibrose extensiva dos pulmões, ou infecção aguda. A causa de morte é frequentemente devida a doença cardíaca pulmonar ou invasão do músculo ou cérebro do coração. Em média, 34% dos casos foram relatados a recuperar completamente, 30% a melhorar, 20% a permanecer inalterados, e 8% cada um deles a deteriorar-se e a morrer aos 5 anos de seguimento.
Prevenção de senso comum.
Os pacientes devem primeiro ganhar confiança e paciência no seu tratamento. A maioria dos casos desta doença pode ser tratada ou entrar em remissão natural, mas o processo de recuperação leva frequentemente vários anos. É importante proteger os olhos, a pele e as articulações para evitar que os danos nessa área se agravem; a prevenção de infecções respiratórias pode reduzir os danos nos pulmões.