Não importa se está em risco crítico de trissomia do cromossoma 21, o próprio rastreio da síndrome de Down tem uma taxa de detecção de 60-80%, com alguma taxa de falsos positivos. As mulheres grávidas cujo índice de rastreio da síndrome de Down esteja acima do normal devem fazer um teste de gonadotropina coriónica ou amniocentese. Se o teste mostrar uma constante, a síndrome de Down pode ser excluída na medida do possível. O rastreio da síndrome de Down é restrito à idade e só é indicado para mulheres grávidas com menos de 35 anos de idade. As vantagens do rastreio da síndrome de Down são que é económico, fácil e não invasivo. A desvantagem é que só pode determinar quais são as hipóteses do feto ter síndrome de Down, e não definitivamente se o feto tem síndrome de Down. Portanto, se houver um risco crítico, o ADN não invasivo ou amniocentese pode ser realizado para clarificar ainda mais o diagnóstico, e se não houver anormalidade, não há necessidade de se preocupar demasiado.