O tumor estromal gastrointestinal (GIST) é um grupo de tumores de origem mesenquimatosa do tracto gastrointestinal, que são sarcomas de tecido mole. De acordo com estatísticas de países ocidentais, a incidência anual de GIST é de cerca de 1-2/100.000, representando cerca de 1/5 de todos os sarcomas, e tornou-se o tipo de sarcoma mais comum.
Já passaram mais de 15 anos desde a descoberta da patogénese desta doença por estudiosos japoneses em 1998, que distinguiram este tumor raro, que expressa a proteína KIT relativamente especificamente, de muitos tumores de origem mesenquimatosa gastrointestinal. Nos últimos anos, com o aumento do número de casos vistos e da experiência adquirida, não é raro encontrar pequenos GISTs que são assintomáticos ou encontrados incidentalmente durante a cirurgia.
Desde 2006, vários estudos patológicos confirmaram que os GIST gástricos de diâmetro inferior ou igual a 1 cm são comuns em pessoas de meia idade e idosas, com uma taxa de detecção de até 3%-35%. Isto é significativamente maior do que a incidência de GIST clínicos. Estes GISTs de pequeno volume têm atraído a atenção dos clínicos nos últimos anos. Neste artigo, discutimos os nossos pontos de vista sobre o entendimento actual do pequeno GIST.
I. Evolução do conceito e epidemiologia dos pequenos GIST
Como definir GIST pequeno é inerentemente controverso. Os estudiosos ocidentais há muito que identificaram a prevalência da hiperplasia intersticial da célula ofcajal (ICC) em síndromes familiares relacionadas com GIST ou GIST, incluindo a neurofibromatose F-I e a tríade de Carney, e estas bandas microscopicamente visíveis de hiperplasia ICC contínua são todas GD117 positivas.
Já em 1988, estudiosos japoneses encontraram uma taxa de detecção de 16,4% (46/286) de microleiomiomas por secção em série de amostras de gastrectomia. Inspirados nisto, em 2006 Kawanowa et al. examinaram 100 amostras de gastrectomia total para cancro gástrico por secção em série a intervalos de 5 mm e encontraram 50 nódulos microscópicos de GIST em 35 (35%) dos casos.
Os autores chamaram a estes “GISTs microscópicos”. O diâmetro médio destes GISTs era de 1,5 ( 0,2-4,0) mm, 90% deles localizavam-se na parte superior do estômago, eram compostos por células do fuso, não foi detectada nenhuma divisão nuclear e foram positivos para CD117. No mesmo ano, o patologista alemão Agaimy et al. encontraram uma taxa de detecção de 9,1% (7/77) de nódulos CD117 positivos “ICC hiperplásicos” em espécimes de cancro esofágico inferior.
Em 2007, Agaimy et al. também relataram que os nódulos gástricos de GIST foram detectados mais frequentemente por autópsia, a 22,5% (22/98), e que estes pequenos nódulos foram detectados por exame macroscópico cuidadoso e depois confirmados por coloração das secções. Todos os nódulos estavam localizados no meio superior do estômago e eram também em forma de fuso e CD117-positivos. Para distinguir estes nódulos de GIST, os autores referem-se aos encontrados por exame microscópico como “hiperplasia ICC” e os encontrados por exame macroscópico como “tumores de GIST”.
Estes tumores têm uma taxa de mutação do KIT de 46% e uma taxa PDGFRA de 4%. Imediatamente a seguir, o Departamento de Patologia da Clínica Mayo, em conjunto com a Universidade de Pittsburgh e o MD Anderson Cancer Centre, reexaminou 150 espécimes de cancros esofágicos inferiores e combinados e confirmou que os tumores de GIST eram comuns em 10% (15/150) destes espécimes, com um diâmetro médio de 1,3 (0,2-3,0) mm, todos eles células do fuso e corados positivos para CD117 e CD34 com coloração positiva.
Descrevem tais nódulos microscópicos de GIST como “sementeira”, como Takubo et al. descritos em 1981 para tumores musculares lisos do esófago de tamanho inferior a 7 mm, e equiparam-nos com “hiperplasia ICC” como descrito por Agaimy et al. “Notaram ainda que estes “seedling GISTs” disseminados e isolados são distintos da hiperplasia generalizada ICC que é contínua em bandas como nos GISTs familiares portadores de mutações germinativas ou síndromes relacionadas com GISTs.
Para compreender melhor a distribuição de pequenos GISTs noutras partes do tracto gastrointestinal, em 2008, Agaimy et al. reexaminaram novamente secções patológicas de quase 7.000 amostras de ressecção colorrectal (uma média de cinco lâminas coradas de hematoxilina-eosina com camada muscular intrínseca por caso), incluindo tecido ileal de amostras hemicolectomizadas à direita, e mostraram que a taxa de detecção de GISTs microscópicos a partir do íleo distal e do cólon era apenas aproximadamente 0,1%. Portanto, Agaimy et al. abandonaram o uso da hiperplasia ICC a favor do MicroscopicGIST para definir estas descobertas microscópicas incidentais de GIST.
Em 2010, 170 pequenos GISTs com menos de 2 cm de diâmetro foram rastreados de 929 GISTs primários ressecados clinicamente em 35 centros de patologia em Itália, incluindo 115 no estômago, 39 no intestino delgado e 10 no colorectum, com um tamanho médio de 1,1 (0,2-2,0) cm. Este estudo é um dos poucos estudos retrospectivos com um tamanho de amostra grande e compara as características clinicopatológicas de pequenos GISTs inferiores ou iguais a 1 cm com as de 1-2 cm.
Em 2011, os patologistas suíços utilizaram um método semelhante ao de Agaimy et al. para examinar cuidadosamente 578 espécimes gástricos post-mortem. Em 2011, utilizando um método semelhante ao de Agaimy et al, os patologistas suíços realizaram um exame macroscópico cuidadoso de 578 espécimes gástricos post-mortem e identificaram 17 casos (2,9%) do que denominaram “Minute GISTs”.
Estes GISTs tinham um diâmetro médio de 9,8 (5-55) mm, excepto para um GIST de 5,5 cm, e o resto dos “GISTs Minutos” eram também células em forma de fuso com características morfológicas microscópicas benignas sem anisotropia nuclear e divisão nuclear, e tinham uma taxa de mutação de 64% (11/17) para KIT e 6% (1) taxa de mutação para PDGFRA. As taxas de mutação foram de 64% (11/17) para o KIT e 6% (1/17) para o PDGFRA.
As directrizes da NCCN recomendaram pela primeira vez a gestão de pequenos GIST gástricos em 2010, referindo-se aos GIST gástricos inferiores a 2 cm como “muito pequenosGIST”. Na nova edição revista de 2013 do Consenso dos Peritos Chineses, a definição de micro GIST é claramente definida pela primeira vez (ver pp. 393-398 nesta edição), e propõe-se que GIST com um diâmetro inferior ou igual a 1 cm seja chamado micro GIST. “é razoável. Os GISTs com menos de 2 cm são colectivamente referidos como “pequenos GISTs”.
Comportamento biológico de pequenos GISTs
Embora os patologistas acima mencionados de diferentes países tenham abordagens diferentes ao estudo de pequenos GISTs, descobrimos que quase todos os micro ou pequenos GISTs do estômago são compostos por células em forma de fuso, sem anomalias nucleares microscópicas ou divisões nucleares, e são morfologicamente benignos, quer de amostras de cancro gastrointestinal ou de amostras de autópsia, e quer por exame macroscópico, reexame microscópico, ou exame microscópico de amostras inteiras em secções em série.
Além disso, Agaimy et al. descobriram que 49% dos micro-GISTs gástricos de autópsia tinham calcificação atrófica central e, em alguns casos, foram observados pequenos nódulos de calcificação atrófica pura no tecido do fundo, que se suspeita ter evoluído a partir do primeiro, pelo que se assume que a grande maioria destes micro-GISTs benignos acabará por regredir e resolver. Já sabemos que as mutações KIT e PDGFRA são acontecimentos chave no desenvolvimento do GIST.
Em 2002, Corle ss et al. realizaram o primeiro ensaio de mutação para micro-GISTs a fim de investigar se o estado mutacional dos GISTs estava correlacionado com a progressão de tumores e grau. 13 espécimes foram autopsiados ou encontrados incidentalmente na clínica e tinham uma morfologia microscópica benigna (sem anomalias nucleares ou divisões nucleares);
Os resultados mostraram que as mutações do KIT foram detectadas em 84,7% (11/13) dos casos. Estes estudos sugerem que as mutações KIT ou PDGFRA são eventos chave no desenvolvimento do GIST, da mesma forma que a eliminação do gene APC leva a adenomas colorrectais: a progressão de micro-GIST subclínico para lesões clínicas deve ser acompanhada por outros factores desconhecidos, que podem envolver activação oncogénica adicional, inactivação oncogénica ou alterações epigenéticas. Por sua vez, a aparente tendência do micro-GIST para ocorrer na parte superior média do estômago pode envolver outros factores desconhecidos, tanto internos como externos.
Clinicamente, não há muitos estudos de seguimento a longo prazo centrados em pequenos GISTs. Uma série de estudos de acompanhamento de casos a granel do Instituto de Patologia das Forças Armadas (AFIP) mostrou que o risco de recorrência variava entre locais de GIST primário limitado, como mostra o Quadro 1. 116 dos GISTs gástricos 1765 analisados retrospectivamente por Miettinen et al. tinham um GIST inferior ou igual a 2 cm e uma imagem de divisão nuclear inferior ou igual a 5/50 HPF, nenhum teve recorrência ou morte relacionada com GIST: oito casos com GIST inferior ou igual a 2 cm e esquizogramas nucleares superiores a 5/50 HPF também não tiveram recorrência ou morte, mas o número de casos era demasiado pequeno para avaliar.
Num estudo retrospectivo de 906 GIST jejunoileal, 69 pacientes com menos ou igual a 2 cm e cariótipo inferior ou igual a 5/50 HPF não tiveram recorrência ou morte: e 2 com menos ou igual a 2 cm e cariótipo superior a 5/50 HPF e 1 morte; este último foi, portanto, classificado como de alto risco, mas o número de casos observados foi pequeno.
Uma análise retrospectiva de 170 pequenos GISTs da Itália revelou que o índice de divisão nuclear era extremamente baixo em todos os micro-GISTs, em 0,07_0,18/mm2 (equivalente a aproximadamente 10 campos de visão de alta potência), aumentando para 0,43 -1 .04/mm2 em pequenos GISTs acima de 1 cm, próximo do relatado no grupo com um diâmetro mediano de 8 cm ( 0,56/ mm2).
O seguimento a longo prazo revelou apenas um GIST rectal de 1,5 cm (>5/50 HPF) e um GIST intestino delgado de 2 cm (0) com metástases recorrentes pós-operatórias.
Assumimos anteriormente que todos os GISTs são potencialmente malignos ou malignos. A edição de 2013 das directrizes NCCN, pela primeira vez, citou a classificação de avaliação de risco AFIP (consistente com os dados do Quadro 1) para avaliar o risco de recorrência após cirurgia para GISTs primários limitados no estômago e intestino delgado separadamente, e propôs pela primeira vez que GISTs pequenos com menos de 2 cm no estômago e intestino delgado com esquizogramas nucleares menores ou iguais a 5/50 HPF são GISTs benignos.
A edição de 2013 do nosso consenso de GIST seguiu o mesmo caminho, com a secção de patologia a citar a definição de GIST da OMS, abrangendo a avaliação de risco AFIP como referência (ver pp. 393-398 nesta edição). A partir da literatura disponível, é fácil ver que há mais relatórios e um bom número de casos de pequenos GISTs no estômago encontrados incidentalmente; contudo, há menos dados sobre o seguimento de pequenos GISTs em outros sítios.
A partir dos dados limitados disponíveis, podemos concluir que para um pequeno GIST do estômago, se o esquistossoma nuclear for inferior ou igual a 5/50 HPF pode ser considerado benigno, sem risco de recorrência pós-operatória: enquanto que aqueles com esquistossoma nuclear superior a 5/50 HPF são insuficientes para avaliar o risco de malignidade devido ao pequeno número de casos. Para o GIST pequeno do intestino delgado e recto, existe também um baixo risco de recorrência para o cariótipo inferior ou igual a 5/50 HPF, apesar do pequeno número de casos; enquanto que aqueles com cariótipo superior a 5/50 HPF, apesar do pequeno número de casos, têm um registo claro de recorrência e devem ser considerados com elevado risco de recorrência.
III. gestão clínica de pequenos GIST
O estudo acima referido de Agaimy et al. confirma a nossa habitual observação clínica de que os GISTs pequenos no estômago são significativamente mais comuns do que no intestino, e que o NCCN forneceu uma opinião separada sobre a gestão dos GISTs gástricos menores do que 2 cm em 2010. A nossa versão 2013 do consenso é basicamente semelhante à sua disposição: a gastroscopia de ultra-sons deve ser realizada para estes pequenos GIST propostos e a ressecção cirúrgica deve ser considerada se combinada com factores adversos da ultra-sonografia endoscópica (margens irregulares, ulceração, forte ecogenicidade e heterogeneidade).
Caso contrário, a endoscopia por ultra-sons pode ser repetida a intervalos de 6-12 meses e a cirurgia pode ser suspensa (ver páginas 393-398 desta edição). Em conjunto com o precedente, a grande maioria dos pequenos GIST gástricos tem uma morfologia não invasiva microscopicamente e apresenta um crescimento auto-limitado no seu comportamento biológico. Deveria ser seguro e razoável tributar apenas os pequenos GISTs que apresentam factores adversos na ecografia endoscópica que sugerem um crescimento mais activo, enquanto a maioria dos restantes são seguidos para observação.
A maioria dos pequenos GISTs no estômago pode ser vitalícia ou pode atrofiar e degenerar por si só e não requerer uma intervenção cirúrgica agressiva. Em contraste, para GISTs pequenos no intestino delgado ou colorectum, o autor acredita que devem ser ressecados agressivamente cirurgicamente. Contudo, o nosso conhecimento de pequenos GIST nestes locais é ainda limitado, excepto pelo pequeno número de casos e pelo facto de muitos dos GISTs anteriormente relatados no local do intestino delgado terem sido encontrados acidentalmente durante a cirurgia para tumores malignos abdominais, e os pacientes morreram frequentemente de outros tumores, sem uma verdadeira compreensão do risco maligno destes pequenos GISTs.
Além disso, as pequenas ressecções de GIST no intestino delgado têm um historial de metástases recorrentes, independentemente do número de imagens de divisão nuclear. Portanto, um tratamento cirúrgico precoce mais agressivo é favorecido para pequenos GISTs nestes locais. Em contraste, as descobertas intra-operatórias incidentais de pequenos GISTs suspeitos devem ser ressecados sempre que possível, independentemente do local.
A excisão local é o principal procedimento cirúrgico para GIST pequeno, mas o procedimento exacto deve ser determinado pela localização e padrão de crescimento do tumor. O princípio da cirurgia continua a ser o de assegurar a ressecção completa do tumor e margens negativas. Independentemente de ser aplicada cirurgia laparoscópica, o pequeno GIST endógeno do estômago pode ser endoscopicamente localizado antes ou durante a operação para uma ressecção precisa. Nos últimos anos, tem havido um animado debate sobre o tratamento endoscópico de pequenos GISTs no estômago na China.
Teoricamente, o GIST difere do cancro gástrico porque o tecido tem origem na camada muscular intrínseca, e é difícil assegurar margens negativas com ressecção endoscópica geral, e há um risco de perfuração se a ressecção for demasiado profunda. Na China, Yao Liqing et al. têm feito muitas explorações e tentativas de ressecção endoscópica e bimicroscópica do GIST gástrico e esofagogástrico combinado.
Independentemente de ser utilizada cirurgia endoscópica, laparoscópica, bimanual combinada ou cirurgia aberta convencional, o requisito básico para a gestão cirúrgica de GIST é garantir a segurança cirúrgica e cumprir os princípios de ressecção cirúrgica de GIST. Dada a falta de dados de acompanhamento a longo prazo sobre o tratamento endoscópico de GIST, o nosso consenso recomenda que esta técnica se limite ao tratamento exploratório e à investigação em centros endoscópicos experientes e não é rotineiramente recomendada.
Em resumo, a gestão clínica de pequenos GIST, uma subclasse especial de GIST, continua a ser controversa uma vez que ainda temos pouco entendimento. Acredita-se que o grande interesse em pequenos GIST na China levará inevitavelmente a novos resultados de investigação que ajudarão a compreender a ocorrência de pequenos GIST em diferentes locais da nossa população, e, em última análise, a resolver o mistério de como os micro GIST se transformam numa lesão clínica.