O tumor estromal gastrointestinal (GIST) é um grupo de tumores originários de células mesenquimais cajal no tracto gastrointestinal. A introdução do imatinib, um inibidor da tirosina quinase (TKI), revolucionou o paradigma de tratamento do GIST, e o NCCN, a ESMO e o Consenso de Peritos em GIST chinês declaram que a terapia adjuvante orientada deve ser administrada durante 1 a 3 anos após a cirurgia para GIST de risco intermédio a elevado.
De facto, com a publicação de novas provas clínicas, o momento ideal de terapia adjuvante pós-operatória para casos com elevado risco de recorrência ainda tem de ser determinado. Além disso, com a publicação do teste genético Z9001 e o estudo de prognóstico, há uma preferência pela utilização de testes genéticos para desenvolver regimes de tratamento adjuvante individualizados para pacientes com GIST após ressecção completa: casos com mutações exon 9 requerem doses mais elevadas para beneficiar de terapia adjuvante; casos com mutações exon 11 têm um risco significativamente reduzido de recorrência ou metástase com terapia adjuvante.
Como o imatinib está em uso clínico há mais de 10 anos, o número de metástases recorrentes está a aumentar gradualmente, e é uma questão clínica urgente desenvolver uma estratégia de tratamento racional para este grupo de pacientes, a fim de melhorar a sua qualidade de vida e prolongar a sua sobrevivência. Terapia orientada para o GIST metastásico recorrente ressecado cirurgicamente.
1. tratamento de primeira linha Imatinib.
Um estudo clínico multicêntrico aberto fase II (ensaio B2222) em 2002 demonstrou pela primeira vez que uma dose terapêutica padrão de imatinib 400 mg/d poderia resultar numa taxa de controlo da doença de GIST de 83,7% [1]; a taxa de sobrevivência mediana atingiu 57 meses e a taxa de sobrevivência de 9 anos foi de 35% [2]. Os resultados de um estudo clínico aleatório controlado fase III (ensaio BFR14) pelo grupo francês do Sarcoma demonstrou que a sobrevivência sem progressão mediana foi alcançada com uma dose contínua em pacientes com GIST metastásico tratados com imatinib em comparação com o grupo de tratamento interrompido (p<0,05< span="">) [3].
É geralmente aceite que o imatinib 400 mg/d deve ser preferido para o tratamento de casos de GIST metastáticos recorrentes que não tenham sido previamente tratados com uma TKI; para pacientes que tenham sido previamente tratados com uma TKI, recomenda-se primeiro o teste genético para clarificar o tipo de mutação, e para pacientes com mutações exon 9, recomenda-se o imatinib 800 mg/d.
O estudo EU-AUS na Europa incluiu 946 pacientes com GIST inoperável ou metastático, aleatorizados nos grupos imatinib 400 mg/d e 800 mg/d, e mostrou que aqueles com exon 9 mutações tratadas com a dose de 800 mg/d foram capazes de alcançar uma sobrevivência sem progressão mais longa e uma elevada taxa de sobrevivência global. Com base nos dados do Hospital do Cancro da Universidade de Pequim e da nossa prática clínica, é difícil para a população nacional tolerar uma intensidade de dose de 800 mg/d e uma dose de 600 mg/d é geralmente recomendada.
2. tratamento de segunda linha com sunitinib.
Em 2006, Demetri et al. relataram os resultados de um estudo internacional multicêntrico randomizado e controlado de GIST no qual o sunitinib falhou no tratamento de segunda linha com imatinibe: o grupo de tratamento com sunitinibe melhorou significativamente o tempo médio de progressão dos pacientes em comparação com o grupo placebo (27,3 semanas e 6,4 semanas); o tempo de sobrevivência global dos pacientes do grupo de tratamento também foi melhor do que o do grupo de controlo (73,9 semanas e 35,7 semanas). O último estudo monocêntrico na China mostrou que 45 pacientes tratados com sunitinibe após resistência imatinibe tiveram taxas de remissão completa, remissão parcial e de doença estável de 15,6%, 8,9% e 46,7% respectivamente após 3 meses de tratamento; a análise multifactorial mostrou que a sobrevivência sem progressão e as taxas de sobrevivência global foram melhores em pacientes com mutação exon 9 e tipo selvagem do que naqueles com mutação exon 11 (P<0,05< span="">).
Num outro estudo doméstico de 48 pacientes imatinibresistentes tratados com sunitinib, foi analisada a eficácia de dois regimes de dosagem, 50 mg/d durante 4 semanas com uma paragem de 2 semanas e 37,5 mg/d de dosagem oral contínua, mostrando que os pacientes com exon 9 mutações tiveram melhores resultados do que aqueles com exon 11 mutações, e que o regime oral contínuo do sunitinib 37,5 mg/d era seguro e fiável. O lugar do tratamento cirúrgico em GIST metastático recorrente
Nos últimos anos, a terapia orientada substituiu a cirurgia como o pilar principal do tratamento de GIST avançado. No entanto, as taxas de remissão completa com terapia orientada são ainda insatisfatórias e alguns pacientes podem desenvolver resistência primária ou secundária, o que requer uma reavaliação do lugar da cirurgia na gestão de GIST avançado. Uma meta-análise mostrou que a ressecção cirúrgica para GIST avançado com doença progressiva (DP) após terapia orientada pode ainda prolongar a sobrevivência.
O TKI pré-operatório em pacientes com GIST recorrente ou metastático reduz significativamente o tamanho do tumor e está positivamente correlacionado com a eficácia do tratamento e as taxas de ressecção cirúrgica. A intervenção cirúrgica precoce é aconselhável para aqueles que são eficazes, e a ressecção completa é difícil uma vez desenvolvida a DP. Um et al. analisaram retrospectivamente 249 casos de GIST progressivo, 35 dos quais foram submetidos a redução tumoral (lesões ressecadas maiores ou iguais a 75%), e os resultados do seguimento mostraram que a redução tumoral antes do imatinibe não melhorou o prognóstico dos pacientes. Por conseguinte, o imatinibe deve continuar a ser o tratamento de primeira linha para o GIST local progressivo.
O estudo RTOG S0132 mostrou que os pacientes com GIST tratados com imatinibe neoadjuvante tiveram uma taxa de complicações pós-operatórias inferior a 10%; com um seguimento mediano de 5,1 anos, os pacientes com GIST que alcançaram SD ou remissão parcial (PR) com tratamento com imatinibe tiveram uma sobrevida mediana sem progressão (PFS) de aproximadamente 3 anos e uma sobrevida global (OS) de mais de 5 anos após a reoperação mais terapia adjuvante com imatinibe [10]. O estudo COMVIA mostrou que em pacientes com GIST metastático recorrente, a cirurgia mais o tratamento pós-operatório com imatinibe resultou numa sobrevivência sem recaídas significativamente mais longa do que o imatinibe sozinho, sugerindo que a terapia orientada combinada com a cirurgia foi mais eficaz do que a terapia orientada sozinha.
As metástases hepáticas são o tipo mais comum de GIST metastásico recorrente, e nos casos em que a terapia TKI não está disponível (razões económicas ou alergias, etc.), embora não existam estudos controlados directamente confirmando que a cirurgia é melhor do que o tratamento não cirúrgico das metástases hepáticas de GIST, à luz de estudos anteriores sobre sarcomas gastrointestinais, o tratamento cirúrgico é significativamente melhor do que o tratamento não cirúrgico. Estudos demonstraram que a ressecção cirúrgica das metástases hepáticas a partir de sarcomas, incluindo GIST, é o melhor tratamento, enquanto o tratamento por radiofrequência tem uma maior taxa de recorrência local e metástases intra-hepáticas do que os tratados com ressecção cirúrgica.
Para metástases hepáticas de GIST sem acesso cirúrgico, os dados de Sloan Kettering dos últimos 20 anos sugerem que apenas 26% dos pacientes com GIST tinham metástases hepáticas cirurgicamente ressecáveis antes do uso generalizado de TKI. As taxas de remissão completa, remissão parcial e estabilização da doença foram de 5,8%, 50,7% e 32,4% respectivamente. III. Cirurgia combinada com terapia orientada
Para GIST metastático recaído, a terapia orientada é sempre a primeira escolha e base de tratamento e deve ser continuada. O tratamento cirúrgico desempenha um papel apenas como terapia adjuvante. Uma análise de subgrupo do estudo BFR14 mostrou que o GIST localmente avançado tratado com imatinibe pré-operatório foi seguido de cirurgia em 36% dos casos, mas não houve diferença significativa em OS e PFS em comparação com os pacientes que não foram operados. Uma análise retrospectiva de um único centro doméstico mostrou que para pacientes com GIST cirurgicamente ressecável localmente avançado, o imatinibe pré-operatório resultou numa taxa de controlo da doença de 93,3%, uma taxa de ressecção R0 de 86,7% e uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 83%. Poderia ser uma modalidade de tratamento potencialmente vantajosa para GIST primário de alto risco ressecável.
A selecção de casos com bom estado sistémico e controlo satisfatório da doença com terapia TKI ou apenas a progressão local para intervenção cirúrgica é segura e fiável. O princípio da cirurgia é conseguir R0 ou R1 sempre que possível. com base na experiência do nosso centro, os pacientes em imatinibe devem deixar de tomar o medicamento durante 1 semana no pré-operatório e os pacientes em sunitinibe devem deixar de tomar o medicamento durante 2 semanas para garantir a segurança cirúrgica e reduzir o risco de hemorragia intra-operatória e fístula anastomótica pós-operatória. tKI combinado com ressecção cirúrgica é actualmente a melhor modalidade de tratamento para GIST metastático recorrente e pode melhorar a sobrevivência do paciente. É difícil conseguir a ressecção R0 ou R1 em casos de GIST metastático recorrente e, em princípio, todos os casos devem ser mantidos sob medicação pós-operatória. Não existe uma regra clara sobre quando começar a tomar medicação, enquanto os médicos europeus e americanos recomendam começar a medicação o mais cedo possível, e os peritos domésticos geralmente recomendam começar a medicação 2 a 4 semanas após a cirurgia. Terapia orientada
Um estudo clínico recente randomizado e controlado por placebo fase III de pacientes com GIST metastático recorrente que tinham falhado a terapia com imatinibe e sunitinibe e não puderam ser ressecados cirurgicamente, casos randomizados em 41 no grupo que recebeu imatinibe 400 mg/d novamente e 40 no grupo placebo, com um tempo médio de seguimento de 5,2 meses; como resultado, o tempo médio de PFS para pacientes que receberam imatinibe foi de 1,8 meses, em comparação com O grupo placebo tinha apenas 0,9 meses (p=0,005); 37 pacientes do grupo placebo passaram para o grupo imatinib.
O efeito adverso de grau 3 mais comum nos doentes do grupo tratado com imatinibe foi a anemia (29% contra 8%). Os autores concluíram que embora os pacientes com GIST metastático recaído tenham desenvolvido resistência aos inibidores padrão da cinase complexina, os clones sensíveis aos inibidores da complexina permanecem dentro da lesão, e portanto sugeriram que, neste grupo de pacientes, o uso continuado de imatinibe pode retardar a taxa de progressão da doença.
Um estudo clínico internacional multicêntrico, randomizado e controlado com placebo fase III (GRID) de pacientes com GIST metastático recorrente que tinham falhado o tratamento com imatinibe e sunitinibe foi dividido entre os que receberam um inibidor multikinase (grupo regorafenibe) (199 pacientes) e os que receberam placebo (66 pacientes); como resultado, o PFS mediano foi de 4,8 meses no grupo de tratamento e apenas 0,9 meses no grupo de controlo (p <0,0001); 85 pacientes que progrediram com placebo foram cruzados para o grupo regorafenibe; as reacções adversas de grau 3 mais comuns no grupo de tratamento foram hipertensão (23%), reacções cutâneas de mão-pé (20%) e diarreia (5%).
No último estudo clínico multicêntrico publicado fase II, 25 pacientes com GIST que falharam no tratamento com imatinibe e sunitinibe receberam pazopanibe (pazopanibe) 800 mg/d oralmente e 48% alcançaram SD com um tempo médio de PFS de 1,9 meses e sobrevida global mediana de 10,7 meses; os pacientes foram bem tolerados em geral, sem efeitos adversos esperados.
Em resumo, deve ser dada preferência à terapia orientada em casos de GIST metastático recaído, e devem ser efectuados testes genéticos para identificar o tipo de mutação em casos previamente tratados com TKI. Aqueles com mutações exon 9 devem ser tratados com imatinibe de alta dose e aqueles com clara resistência imatinibe devem ser tratados com sunitinibe. A intervenção cirúrgica deve ser utilizada apenas como terapia adjuvante, mas a cirurgia pode ser considerada para casos com controlo satisfatório da doença visada ou apenas com progressão localizada, com o princípio de alcançar a ressecção R0 ou R1 sempre que possível. O regorafenibe e o pazopanibe demonstraram ser eficazes em doentes com GIST que falharam a terapia padrão.