Os testes laboratoriais da lesão hepática mostram principalmente que as alterações da enzimologia hepática, a anomalia do metabolismo da bilirrubina, a disfunção da síntese de substâncias e o declínio da função de biodegradação, mas a anomalia bioquímica e as alterações estruturais causadas por diferentes doenças têm características diferentes em termos de natureza e grau. A lesão hepática manifesta-se principalmente por alterações na enzimologia hepática, anomalias no metabolismo da bilirrubina, disfunções na síntese de substâncias e diminuição da biodegradação, mas as alterações bioquímicas e estruturais causadas por diferentes doenças variam em termos de natureza e extensão. Além disso, as doenças do trato biliar podem também causar alterações da função hepática. A bioquímica hepática é um teste laboratorial clínico comummente utilizado, que inclui principalmente ALT, AST, proteínas totais, albumina (Alb), globulina, TBil e DBil. Nos últimos anos, foram acrescentados alguns novos elementos ao exame bioquímico do fígado, como a ferritina, a pré-albumina (PA), o ácido hialurónico (HA), etc. Cada índice de teste tem um significado clínico diferente e pode ser classificado em quatro categorias: marcadores de lesão hepatocelular, marcadores do metabolismo da bilirrubina, marcadores da função sintética hepática e índices séricos relacionados com a fibrose hepática. Através da análise destes marcadores, é possível determinar a natureza e a gravidade da doença, fornecendo uma base para o diagnóstico e o tratamento. Marcadores de danos nos hepatócitos As aminotransferases ALT e AST são os indicadores bioquímicos mais utilizados de danos nos hepatócitos, sendo a ALT distribuída principalmente no citoplasma dos hepatócitos e a AST distribuída principalmente nas mitocôndrias dos hepatócitos e, em menor grau, no citoplasma. Quando os factores patogénicos conduzem à degeneração dos hepatócitos e ao aumento da permeabilidade da membrana celular, a ALT é libertada principalmente das células; e quando os hepatócitos estão gravemente danificados e necróticos, a AST é libertada das mitocôndrias, levando a um aumento significativo da AST sérica. O rácio AST/ALT diminui quando ocorre uma hepatite ligeira e aumenta quando ocorre uma hepatite grave, cirrose e carcinoma hepatocelular. Por conseguinte, a determinação dos níveis séricos de AST e ALT e do rácio AST/ALT é benéfica para o diagnóstico e a identificação de anomalias da função hepática. Em condições fisiológicas, as actividades séricas de ALT e AST são baixas, geralmente inferiores a 40 U/L. Sob a ação de factores patogénicos, a degenerescência e a necrose dos hepatócitos podem levar à libertação de ALT e AST intracelulares para a corrente sanguínea e provocar um aumento da atividade das aminotransferases séricas. A doença hepática causada por vários factores patogénicos pode resultar em vários graus de elevação da ALT e da AST; por conseguinte, a análise das actividades da ALT e da AST pode ser utilizada para o diagnóstico e a diferenciação da doença, bem como para a avaliação da gravidade da doença. Uma variedade de doenças hepáticas pode causar elevações ligeiras a moderadas das aminotransferases; por conseguinte, as elevações menos do que moderadas (<300 U/L) das aminotransferases não são específicas. Se a ALT estiver acentuadamente elevada (>1000 U/L), sugere a presença de necrose hepatocelular maciça, que está mais frequentemente associada a hepatite viral aguda, lesão hepática tóxica ou farmacológica e doença hepática isquémica aguda. Além disso, a hepatite autoimune grave e a hepatomegalia podem levar a um aumento dramático das aminotransferases, mas com anticorpos auto-imunes elevados ou metabolismo anormal do cobre. As doenças comuns incluem a hepatite viral crónica (hepatite B e C), a doença hepática alcoólica, a doença hepática gorda não alcoólica e a lesão hepática farmacológica; as doenças raras incluem a doença hepática autoimune, a hepatomegalia, etc. Na China, devido à alta taxa de infeção pelo VHB, a hepatite B crônica é a principal causa de elevação repetida e de longo prazo das aminotransferases, e a elevação das aminotransferases nesse grupo de pacientes é dominada pela ALT, e a relação entre AST e ALT (AST / ALT) é frequentemente <1, o que facilita o diagnóstico rápido e claro quando combinado com o exame virológico. Em pacientes com doença hepática alcoólica, os níveis séricos de aminotransferase são geralmente <400 U / L, e a AST é predominantemente elevada. Em bebedores pesados crónicos, AST/ALT>2 é sugestivo de doença hepática alcoólica, e AST/ALT>3 é mais diagnóstico. Além disso, a lesão hepática farmacológica é também uma causa comum de alterações da função hepática. A utilização prolongada de fármacos anti-tuberculose, como a isoniazida, a rifampicina, os antifúngicos azólicos e os antidepressivos, pode causar uma elevação persistente das transaminases séricas e a função hepática regressa rapidamente ao normal após a retirada do fármaco. Para além da doença hepática, outras perturbações sistémicas como o hipertiroidismo, a diarreia infecciosa, a anorexia nervosa, a doença de Addison e a miopatia podem também causar uma elevação persistente das transaminases séricas. As aminotransferases séricas elevadas destas doenças tendem a situar-se em níveis baixos a moderados, com a ALT e a AST a regressarem gradualmente ao normal quando a doença primária é efetivamente controlada. A Tabela 1 lista as doenças comuns que causam elevação das transaminases. A fosfatase alcalina (ALP) A ALP sérica deriva principalmente do fígado, dos ossos e dos intestinos. A medição clínica da ALP é utilizada principalmente no diagnóstico diferencial de doenças dos ossos e do sistema hepatobiliar, especialmente iterícia. Quando a obstrução biliar está presente, a ALP sérica é significativamente elevada e é proporcional ao grau e duração da obstrução biliar, enquanto neste momento, a ALT não é significativamente elevada, então a relação ALT / ALP é pequena, geralmente <2; na lesão hepatocelular, a ALT é significativamente elevada, a ALP não é elevada ou é levemente elevada (<3 vezes o limite superior do normal), e a relação ALT / ALP é grande, geralmente> 5, enquanto quando ALT / ALP está entre 2 e 5, sugere que a iterícia hepatocelular é uma doença grave, especialmente no diagnóstico diferencial de iterícia. -A presença de ALT/ALP entre 2 e 5 sugere que a iterícia hepatocelular é uma doença grave, especialmente no diagnóstico diferencial de iterícia. De notar que uma variedade de factores pode causar uma elevação significativa da ALP sérica em indivíduos normais. A atividade normal da ALP pediátrica pode ser 2 a 5 vezes superior à dos adultos normais. A ALP segregada para a corrente sanguínea pelo intestino delgado após uma refeição (especialmente uma refeição rica em gordura) pode geralmente aumentar 30 U/L ou mais e pode persistir até 12 horas em pessoas com grupo sanguíneo B ou O. A gravidez também pode causar um aumento da ALP até 2 a 3 vezes o limite superior dos valores normais. Por conseguinte, estas condições especiais devem ser excluídas aquando da análise da elevação da ALP. A Figura 1 apresenta o fluxograma de diagnóstico para a elevação da ALP. γ-Glutamil transpeptidase (GGT) A GGT distribui-se principalmente nos rins, fígado e pâncreas, mas a GGT libertada pelos rins é excretada principalmente através da urina; a GGT sérica provém principalmente do fígado e a GGT hepática distribui-se principalmente nas células epiteliais dos canais biliares e no lúmen das membranas dos hepatócitos, o que leva à libertação de uma grande quantidade de GGT para a corrente sanguínea quando estes se degeneram e ocorre necrose, o que leva à elevação da GGT sérica. A GGT elevada é, portanto, indicativa de doença hepática, especialmente de doença do trato biliar. A colestase extra-hepática (causada por cálculos biliares, colangite, carcinoma da cabeça do pâncreas) e o carcinoma hepatocelular apresentam uma GGT acentuadamente elevada, que pode atingir 5 a 30 vezes o limite superior do normal. Na fase inicial da obstrução, a relação GGT/AST é de 3-6, e na obstrução a longo prazo, a relação GGT/AST é frequentemente >6. Doenças hepáticas substanciais, como hepatite aguda: a GGT é geralmente ligeiramente elevada, fígado gordo e cirrose na fase ativa: a GGT é geralmente ligeiramente elevada, hepatite crónica e cirrose na fase inativa: a GGT pode ser vista como normal. Além disso, a GGT sérica provém principalmente do fígado, pelo que pode ser utilizada para ajudar a determinar a origem da ALP; uma ALP elevada e uma GGT normal indicam que a ALP provém do osso ou do intestino; se ambas estiverem elevadas, a ALP provém do fígado, sugerindo a presença de doença no sistema hepatobiliar. Marcadores do metabolismo da bilirrubina A bilirrubina é produzida pelo fígado e excretada através do trato biliar, e o fígado desempenha um papel no metabolismo da bilirrubina por absorção, ligação e excreção. As medições da bilirrubina incluem a TBil e a DBil, e a diferença entre as duas é a bilirrubina indireta (IBil). Uma variedade de factores patogénicos pode causar uma bilirrubina sérica elevada, conduzindo à iterícia. Clinicamente, a iterícia é classificada em quatro categorias: (1) iterícia hemolítica; (2) iterícia obstrutiva; (3) iterícia hepatocelular; e (4) distúrbio congénito do metabolismo da bilirrubina. Quando ocorre hemólise intravascular ou rutura maciça de eritrócitos, uma grande quantidade de IBil é produzida no corpo, que excede a capacidade de absorção e metabolismo do fígado, e o IBil no sangue é significativamente elevado, resultando em iterícia hemolítica, e neste momento, DBil, ALT, AST e ALP são basicamente normais; quando o ducto biliar está obstruído devido a pedras, tumores ou compressão de inchaço periférico, o DBil secretado pelos hepatócitos será impedido de ser descarregado e o DBil fluirá para trás devido ao aumento da pressão intraductal biliar. Devido ao aumento da pressão no ducto biliar, a DBil flui para trás para o sangue, pelo que há um aumento significativo da DBil no sangue, mas a IBil não aumenta ou aumenta ligeiramente, e acompanhada de alterações das enzimas hepáticas, isto é iterícia obstrutiva. Quando os hepatócitos estão danificados, por um lado, o fígado é incapaz de absorver e ligar totalmente o IBil e, por outro lado, o DBil nos hepatócitos é libertado dos hepatócitos danificados, o que leva a um aumento do DBil e do IBil no sangue e a um aumento significativo das aminotransferases, o que leva à iterícia hepatocelular. Além disso, a síndrome de Gilbert tem um aumento significativo de IBil no sangue devido a uma captação deficiente de IBil pelos hepatócitos e a uma glucuronosiltransferase insuficiente nos microssomas dos hepatócitos, e a síndrome de Dubin-Jonhson tem um aumento de DBil principalmente devido à incapacidade dos hepatócitos de excretar DBil para os canais biliares capilares. Nenhum destes três distúrbios do metabolismo da bilirrubina causa alterações significativas na enzimologia hepática. Por conseguinte, é possível determinar inicialmente o tipo e a causa da iterícia. A Figura 2 mostra um fluxograma para o diagnóstico de hiperbilirrubinémia. Marcador da função sintética hepática Albumina (Alb) O fígado é o único órgão que sintetiza a Alb, após a síntese é necessária ao organismo e dificilmente é excretada, a sua semi-vida no plasma é de cerca de 21 dias, pelo que o nível de Alb reflecte a função anabólica e a função de reserva do fígado, sendo também um indicador para avaliar a gravidade da cirrose e julgar o prognóstico. Sob a condição de dieta normal e função renal normal, a diminuição de Alb pode estar relacionada à anormalidade da função hepática e à diminuição da função de síntese protéica do fígado, alguns pacientes têm ou terão ascite quando o Alb é <30g / L, e o prognóstico é ruim quando o Alb está abaixo de 25g / L, e muito ruim quando o Alb é 20g / L. Deve-se ressaltar que o Alb não é tão alto quanto deveria ser, porque o Alb não é tão alto quanto deveria ser. Deve notar-se que o Alb não pode ser utilizado para avaliar a lesão hepática aguda devido à sua longa semi-vida. Tempo de protrombina (TP) O TP plasmático é outro indicador para avaliar a função sintética do fígado, que detecta o tempo de coagulação do sangue, e requer a participação dos factores II, V, VII e IX produzidos pelo fígado. Quando os hepatócitos são extensamente danificados, a capacidade do fígado para sintetizar factores de coagulação diminui, resultando num TP prolongado, que é anormal se exceder 3s; quando excede 4-6s, indica lesão hepática grave e um prognóstico muito mau. O TP é superior ao Alb na resposta à lesão aguda da função hepática e, como apenas a síntese do fator VII está reduzida nas fases iniciais da doença hepática, o TP parece estar prolongado mais cedo do que o tempo de tromboplastina parcial activada. A PA e a pseudocolinesterase sérica (PChE) são ambas sintetizadas pelo fígado e têm meias-vidas de 1,9 d e 10 d= respetivamente. Entre elas, a PA, devido à sua meia-vida curta, pode refletir rápida e sensivelmente os danos hepatocelulares e a função de síntese hepática. Estudos demonstraram que a taxa de anormalidade da PA na hepatite aguda é de 34%, enquanto a taxa de anormalidade da Alb é de apenas 17%, pelo que a PA pode refletir a lesão dos hepatócitos de forma mais sensível e pode ser utilizada como um indicador sensível para avaliar a lesão hepática aguda. Além disso, a monitorização dinâmica da PA pode refletir a melhoria ou a deterioração da função sintética hepática em doentes com insuficiência hepática, e o prognóstico daqueles com elevação óbvia da PA sob observação dinâmica é bom, enquanto o prognóstico daqueles com elevação reduzida ou insignificante é mau, pelo que a observação da alteração dinâmica precoce da PA pode ser utilizada como um dos indicadores de prognóstico da insuficiência hepática. Índices séricos relacionados com a fibrose hepática Ácido hialurónico (AH) O AH é um tipo de aminoglucano distribuído na matriz extracelular, que é sintetizado principalmente por células estreladas hepáticas ou fibroblastos e degradado por células endoteliais sinusoidais e, entre os muitos indicadores de fibrose hepática, a sensibilidade do AH é a mais elevada. Na hepatite aguda, o HA sérico é maioritariamente normal, mas na hepatite crónica ou cirrose, devido à diminuição da capacidade metabólica do fígado, a depuração do HA é reduzida, resultando num aumento dos níveis séricos de HA, e o seu nível elevado está positivamente correlacionado com o grau de inflamação hepática ou fibrose hepática. Colagénio tipo IV (C IV) e laminina (LN) O C IV e a LN são os principais componentes da membrana basal e a sua síntese aumenta quando a lesão hepática persiste, enquanto a capacidade do fígado para os degradar diminui, resultando em capilarização. Ao mesmo tempo, o C IV e o LN séricos estão elevados e o grau de elevação correlaciona-se com o grau de fibrose hepática. Fator de crescimento transformador (TGF)β1 O TGFβ1 é o mais importante fator de ativação das células estreladas hepáticas conhecido até à data e, em condições normais, encontra-se num estado de equilíbrio de rede com outras citocinas, trabalhando em conjunto para manter a estabilidade relativa do ambiente interno do fígado. Na inflamação crónica do fígado, as células de Kupffer infiltram-se em grande número e segregam TGFβ1, o que ativa ainda mais a secreção de TGFβ1 pelas células estreladas e outras células estromais mesenquimatosas, conduzindo assim a níveis elevados de TGFβ1 na circulação sanguínea e aumentando progressivamente com o grau de fibrose hepática. Além disso, o procolagénio tipo III, o fator de crescimento derivado das plaquetas-BB, a metaloproteinase de matriz-1, o inibidor de metaloproteinase de matriz-1 e a α-macroglobulina também têm valor diagnóstico na fibrose hepática. Os indicadores séricos acima referidos têm uma boa especificidade, mas uma sensibilidade fraca, e o papel de um único indicador no diagnóstico da fibrose hepática é limitado, pelo que são frequentemente combinados vários indicadores para diagnosticar a fibrose hepática. Nos últimos anos, foram criados no país e no estrangeiro uma série de modelos de diagnóstico não invasivo da fibrose hepática baseados em vários índices séricos, sendo os mais representativos o FibroTest (cujos parâmetros incluem α-macroglobulina, ApoA1 sérica, GGT, bilirrubina e proteína intra-hepática do grânulo), o índice APRI (índice da relação AST/plaquetas) e o índice Forns (cujos parâmetros incluem contagem de plaquetas, GGT, idade e colesterol), etc. Os resultados destes modelos são apresentados no quadro seguinte. colesterol), etc. Os homólogos nacionais também propuseram o modelo SLFG (cujos parâmetros incluem α macroglobulina, idade, GGT e HA) e o índice S (cujos parâmetros incluem GGT, plaquetas e Alb) para avaliar a fibrose hepática devida à infeção crónica pelo VHB. Estes modelos de diagnóstico são mais capazes de diferenciar entre fibrose hepática S2 e superior, mas têm um papel extremamente limitado no diagnóstico de fibrose hepática mais precoce. Ideias diagnósticas da função hepática anormal (1) história, incluindo história de exposição ao vírus da hepatite, consumo de álcool, dieta impura, drogas e toxinas, história familiar, etc.; (2) exame físico, incluindo cor da pele e esclera, tamanho do fígado, sensibilidade hepática, sinal de Murphy, etc.; (3) exame laboratorial, incluindo testes bioquímicos, patogenéticos de rotina, classificação e quantificação de imunoglobulinas e autoanticorpos, etc.; (4) exame de imagem, incluindo ultrassom abdominal, CCTV e outros exames de imagem. (4) Exame imagiológico, incluindo ecografia abdominal, TAC, ressonância magnética, etc.; (5) Biópsia por punção hepática, necessária para os doentes de etiologia desconhecida ou para aqueles que necessitam de ser avaliados. Como existem muitas causas de anomalias da função hepática, incluindo doenças do próprio fígado e de outros sistemas, é por vezes difícil diagnosticar a lesão hepática, pelo que é necessário combinar a informação da história clínica, as análises laboratoriais e os exames imagiológicos para fazer um diagnóstico claro. Resumo Os testes bioquímicos hepáticos, incluindo a enzimologia hepática, o metabolismo da bilirrubina, a função de síntese hepática e os índices serológicos de fibrose hepática, podem refletir o estado da função hepática de uma forma mais abrangente, fornecer pistas importantes para o diagnóstico de anomalias da função hepática e monitorizar o estado de forma dinâmica, pelo que são os índices laboratoriais mais utilizados na aplicação clínica. Além disso, o diagnóstico de anomalias da função hepática exige também uma anamnese pormenorizada e um exame físico completo, bem como a realização de testes patogenéticos e de ultra-sons, tomografia computadorizada e outros dados imagiológicos e até mesmo uma biópsia hepática. Só combinando a informação de vários aspectos é que podemos finalmente determinar a causa da doença, avaliar o estado e fazer um diagnóstico claro, o que, por sua vez, orientará o passo seguinte do tratamento.