1. cirurgia: A remoção cirúrgica do tumor é o tratamento de escolha para pacientes com adenomas de GH pituitário. A cirurgia é recomendada como opção de tratamento de primeira linha para pacientes com microadenomas, bem como para pacientes com crescimento focal de macroadenomas pituitários com potencial cura cirúrgica, uma vez que proporciona um controlo eficaz a longo prazo do tumor e a normalização dos parâmetros bioquímicos associados. A cirurgia do seio transesfenoidal para remover adenomas pituitários é segura e eficaz para pacientes com membros grandes, com menos complicações e menor mortalidade do que outras abordagens cirúrgicas (por exemplo, craniotomia).
2. tratamento farmacológico: O tratamento farmacológico da limbomegalia inclui ligandos receptores de inibidores de crescimento (SRL), ou seja: SSA, agonistas receptores de dopamina (DA), antagonistas receptores de GH, utilizados principalmente como terapia adjuvante para pacientes com doenças não comprometedoras após cirurgia. A terapia medicamentosa também pode ser preferida para pacientes com adenomas grandes que não podem ser completamente removidos em antecipação à cirurgia e que não são candidatos à cirurgia sem sinais de compressão tumoral, incluindo: pacientes em mau estado geral que são difíceis de tolerar os riscos da cirurgia; pacientes com elevado risco de anestesia devido a problemas das vias aéreas; pacientes com manifestações sistémicas graves de membros grandes como a cardiomiopatia, hipertensão grave e diabetes mellitus descontrolada, ou pacientes que não desejam ser operados. Os análogos inibidores de crescimento são a primeira escolha no tratamento farmacológico.
(1) SST: A hormona inibitória do crescimento (SST) é processada dos precursores em duas formas biologicamente activas, SST-14 e -28. A SST natural tem uma meia-vida plasmática de menos de 3 min, e os análogos de hormona inibitória do crescimento sintética podem imitar os efeitos fisiológicos da SST e inibir a sobreprodução de GH.
①SSA tem um papel no tratamento do alargamento dos membros em cinco fases.
A. Tratamento de primeira linha: para pacientes com grandes adenomas que não se espera que sejam completamente ressecados por cirurgia e que não apresentam sintomas de compressão tumoral, pacientes que estão relutantes em submeter-se à cirurgia e pacientes que não são adequados para cirurgia, incluindo: pacientes em mau estado geral que não podem tolerar os riscos da cirurgia; pacientes com elevado risco de anestesia devido a problemas das vias aéreas; pacientes com manifestações sistémicas graves de limbomegalia (incluindo cardiomiopatia, hipertensão grave e diabetes descontrolada).
B. Tratamento pré-operatório: Em pacientes com complicações graves e más condições subjacentes, tais como disfunções respiratórias significativas, insuficiência cardíaca e perturbações metabólicas graves, o tratamento farmacológico pré-operatório pode reduzir os níveis séricos de GH e IGF-1, e em combinação com terapia médica relevante pode melhorar a função cardiopulmonar para reduzir o risco de anestesia e cirurgia, bem como reduzir o tamanho do tumor, melhorando assim potencialmente o resultado cirúrgico. Como mencionado acima, a utilização pré-operatória de SSA pode melhorar as taxas de remissão pós-operatória em pacientes com macroadenoma.
C. Terapia adjuvante para tumores residuais após ressecção tumoral: Se um valor de GH OGTT inferior a 1,0 μg/L é o objectivo da cura, aproximadamente 10% dos pacientes com microadenoma e 55% dos pacientes com macroadenoma necessitarão de terapia adjuvante após a cirurgia. Assim, recomenda-se que: os pacientes com valores de GHTT OGTT pós-operatórios <1,0 μg/L e IGF-1 dentro dos limites normais devem ser acompanhados regularmente; os pacientes com valores de GHTT OGT pós-operatórios >1,0 μg/L ou IGF-1 elevado, ou aqueles que ainda têm sintomas significativos de aumento dos membros, tais como dores de cabeça, devem receber terapia de SSA durante pelo menos 3-6 meses e, dependendo das alterações no GH e IGF-1, deve ser tomada a decisão de tratar a longo prazo ou Radioterapia combinada.
D. Tratamento transitório após radioterapia: Como os níveis séricos de GH e IGF-1 caem lentamente após a radioterapia, a SSA pode ser utilizada para o período transitório durante o período de espera antes da radioterapia ter efeito total.
E. Tratamento de complicações: o tratamento de SSA pode melhorar as complicações relacionadas com o tamanho dos membros, tais como hipertensão, insuficiência cardíaca e disfunção respiratória.
② Eficácia da SSA.
A. Redução do volume do tumor: o crescimento do tumor foi controlado em mais de 97% dos pacientes tratados com SSA.
B. Controlo dos níveis séricos de GH e IGF-1: a SSA pode normalizar os níveis de GH e IGF-1 em aproximadamente 55% dos doentes, e a eficácia dos medicamentos está negativamente correlacionada com o volume do tumor e os níveis de hipersecreção de GH.
C. Melhoria dos sintomas clínicos: a SSA pode reduzir o volume do tumor através do controlo eficaz do GH e IGF-1, controlando assim de forma abrangente os sintomas da limbomegalia. Por exemplo, a SSA pode melhorar significativamente cinco sintomas comuns da limbomegalia: dor de cabeça, fadiga, transpiração excessiva, dor articular e sensação anormal.
D. Controlo de complicações: Como mencionado anteriormente a SSA pode trazer benefícios cardiovasculares significativos e melhorar a disfunção respiratória, mesmo a hipertrofia ventricular esquerda e a síndrome da apneia do sono desaparecerão após receber tratamento com SSA.
③Adverse efeitos da SSA: Os principais efeitos adversos da SSA são reacções do local de injecção e sintomas gastrointestinais, que são normalmente leves a moderados. 10% a 205 doentes têm desconforto local, eritema ou inchaço, dor e prurido do local de injecção. 5% a 155 doentes têm sintomas gastrointestinais, diarreia, dor abdominal, inchaço, esteatorreia, náuseas e vómitos, mas são normalmente transitórios . A utilização a longo prazo de SSA pode aumentar a incidência de lama ou cálculos biliares, que são geralmente assintomáticos, não são clinicamente significativos e geralmente não requerem intervenção cirúrgica e podem ser detectados por ultra-sons regulares. Os efeitos adversos raros incluem também alopecia, bradicardia e obstipação.
(2) Agonistas receptores de dopamina: Os agonistas receptores de dopamina podem inibir a libertação de GH através de receptores de dopamina no hipotálamo. Os agonistas mais comuns da dopamina incluem os derivados do ergot bromocriptina e carbergolina, que têm a vantagem de poderem ser tomados oralmente e são relativamente baratos. 10% a 20% dos doentes com níveis de GH moderadamente elevados terão níveis satisfatórios de GH e IGF-1 após a utilização destes medicamentos em doses duas a quatro vezes superiores às utilizadas para tratar tumores de PRL. Os efeitos adversos da dopamina agonista incluem desconforto gastrointestinal, hipotensão vertical, dor de cabeça, congestão nasal e obstipação. Apenas a primeira geração de bromocriptina agonista receptor de dopamina está actualmente disponível na China. Esta droga é adequada para pacientes com níveis de GH ligeiramente elevados que não podem usar SSA por outras razões.
(3) Terapia de combinação de drogas: A combinação de drogas com diferentes mecanismos de acção pode ter um efeito sinérgico. Em doentes com uma resposta parcial ao tratamento da SSA, a terapia combinada com um agonista dopaminérgico pode reduzir ainda mais os níveis de GH ou IGF-1.
3. radioterapia e radioscirurgia.
(1) Estado da radioterapia: Dadas as complicações do lento declínio dos níveis séricos de GH e hipopituitarismo, a radioterapia não é normalmente o tratamento de escolha para adenomas pituitários de GH, mas é mais frequentemente utilizada como tratamento adjuvante para remissão pós-operatória incompleta e para tumores residuais e recorrentes. Os pacientes com um estado hipersecretário de GH após a cirurgia podem ser tratados com radioterapia. A radioterapia também pode ser o tratamento de escolha para pacientes que não possam ser submetidos a cirurgia.
(2) Radiocirurgia: A radioterapia fraccionada tradicional demora geralmente 6 meses a 2 anos para ser eficaz, com alguns a demorar 5-15 anos para ser totalmente eficaz, e tem sido utilizada no passado para controlar o crescimento de tumores e conseguir a remissão bioquímica. Recentemente, estudos analisaram a eficácia da radioterapia de alta dose orientada (dose única ou múltiplas doses) para focos residuais de tumores pituitários. Estes incluem a radiocirurgia estereotáxica (faca gama e faca de raios X) e a terapia por feixe de prótons. Estudos sobre resultados e complicações mostraram que a radioterapia estereotáxica e a radiocirurgia estereotáxica (por exemplo, faca gama) proporcionam um alívio mais rápido do que a radioterapia convencional.
Estudos demonstraram que 40% dos doentes com níveis normais de GH aos 12 meses são tratados, mas nem todos os doentes são adequados para radiocirurgia devido ao seu efeito sobre a visão. Em geral, a radiocirurgia estereotáxica é utilizada para tumores residuais ou recorrentes de pequeno a médio diâmetro e para pacientes que não podem tolerar ou recusar o tratamento cirúrgico. A distância entre o tumor e a cruz ou nervo óptico deve idealmente ser >2-5mm para evitar a deficiência visual. Em segundo lugar, a radiocirurgia requer uma atenção especial ao impacto na fertilidade. A taxa de recorrência para os membros grandes é de 2 a 14%. A radioterapia profiláctica não é recomendada para pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia com sucesso e que apresentem níveis normais de GH no soro. No entanto, cada paciente deve ser rotineiramente avaliado nas visitas de acompanhamento de 6 a 12 meses durante pelo menos 5 anos para facilitar a detecção atempada de quaisquer sinais de recidiva e, se necessário, tratamento imediato.
(3) Complicações da radioterapia e da radiocirurgia: A complicação mais comum é o comprometimento da função pituitária anterior, que ocorre em cerca de 30% dos casos e requer normalmente uma terapia de reposição hormonal. Estudos de acompanhamento a longo prazo demonstraram uma elevada incidência de perturbações da função pituitária com radioterapia convencional. Outras complicações raras incluem deficiência visual, necrose cerebral por radiação e malignidade secundária no campo da radiação. Os potenciais efeitos neuropsiquiátricos da radioterapia e a incidência de tumores secundários, particularmente em doentes com doença cerebrovascular e encefalopatia orgânica, precisam de ser mais investigados. As desvantagens da radioterapia convencional incluem também o lento declínio dos níveis de GH.