Visão geral
一种基因突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病
可出现多器官、组织受损表现，如肢体不自主震颤、进食困难、运动迟缓等
由于ATP7B基因突变而致病
以药物治疗为主，可辅以低铜饮食，必要时采取手术治疗
Definição
A hepatomegalia, também conhecida como doença de Wilson (doença de Wilson), é uma doença autossómica recessiva em que o metabolismo do cobre é prejudicado devido a uma mutação no gene ATP7B, e os iões de cobre são depositados em vários tecidos e órgãos, levando ao desenvolvimento de lesões correspondentes.
Patogénese
A prevalência mundial da hepatomegalia varia entre 1/2600 e 1/30.000, ou seja, cerca de 1 em cada 2.600 a 30.000 pessoas, e a frequência de portadores (a taxa de portadores do gene causador da doença, ATP7B, na população) é de cerca de 1,11%, ou seja, cerca de 1 em cada 90 pessoas é portadora do gene causador da doença.
A doença pode começar em qualquer idade, sendo mais comum em crianças e adolescentes, com uma incidência elevada entre os 5 e os 35 anos de idade.
Causas
Causas
A hepatomegalia é uma doença autossómica recessiva e a sua principal causa é uma mutação no gene ATP7B.
O gene causador, ATP7B, está localizado no braço longo do cromossoma 13 (13q14.3).
Patogénese
O gene ATP7B é expresso principalmente no fígado e o seu produto de expressão, a ATPase transportadora de cobre do tipo P (enzima ATP7B), está envolvido no transporte de iões de cobre nos hepatócitos.
As mutações no gene ATP7B podem causar defeitos ou perda de função da enzima ATP7B, resultando numa excreção biliar deficiente de iões de cobre, e grandes quantidades de iões de cobre são depositadas em tecidos e órgãos como o fígado, o cérebro, os rins, os ossos e as articulações e a córnea, gerando toxicidade extra-hepática do cobre, levando a danos em múltiplos órgãos e tecidos e ao desenvolvimento dos sintomas correspondentes.
Sintomas
Sintomas principais
Sintomas neuropsiquiátricos
As principais manifestações são as seguintes: a distonia precoce afecta apenas uma parte do corpo.
肌张力障碍
A distonia inicial afecta apenas uma parte do corpo, sendo a distonia orofacial a mais comum, manifestando-se frequentemente como fala arrastada (disartria), dificuldade em engolir e baba involuntária.
À medida que a doença progride, a distonia pode evoluir gradualmente para uma distonia generalizada, causando distonia torsional generalizada, que se manifesta por movimentos torsionais violentos e involuntários do tronco e dos membros.
震颤
O tremor ocorre quando se mantém uma determinada posição ou se faz exercício físico, sendo o tremor grosseiro e irregular o mais comum, podendo também ser observado um tremor fino de menor amplitude e um tremor estático de esfregar as pílulas é menos comum. As manifestações seguintes são frequentemente observadas durante a vida.
Tremor involuntário de ambos os membros superiores quando os membros superiores são mantidos numa posição direita.
Movimentos verticais involuntários de “abanar a cabeça” e movimentos horizontais de “abanar a cabeça”.
Tremor aparente durante a realização de actividades diárias, como deitar água, comer ou atar atacadores.
肢体僵硬及运动迟缓
Alguns doentes podem sentir rigidez nos membros, como a incapacidade de endireitar a mão imediatamente após cerrar o punho com força, e precisam de repetir várias vezes antes de relaxar.
Atraso ou redução dos movimentos e marcha lenta.
Dificuldade em escrever, escrita demasiado pequena.
精神行为异常
Os doentes adolescentes tendem a apresentar uma capacidade de aprendizagem reduzida, alterações de personalidade, mudanças de humor, irritabilidade e até impulsos sexuais.
Os doentes idosos apresentam, na sua maioria, várias alucinações e delírios, indiferença pelas coisas e pessoas à sua volta, movimentos infantis ou estranhos, estado depressivo e comportamento suicida em casos graves.
Sintomas de lesão hepática
A doença é mais frequente em bebés e crianças, sendo que a maior parte deles começa a sofrer da doença entre os 10 e os 13 anos de idade.
Apresentam frequentemente sintomas inespecíficos de doença hepática crónica, tais como perda de apetite, náuseas, fadiga, distensão abdominal, edema generalizado, iterícia (amarelecimento da pele e do branco dos olhos e aumento da cor da urina), etc. Um pequeno número de crianças pode ter um início súbito de lesão hepática aguda.
Um pequeno número de crianças pode apresentar uma insuficiência hepática aguda súbita, que pode ser acompanhada de fadiga extrema, sintomas gastrointestinais graves, como anorexia, distensão abdominal, náuseas e vómitos, agravamento progressivo da iterícia e hemorragias ou petéquias por todo o corpo num curto espaço de tempo.
Sintomas oculares
Em alguns doentes, sob condições de luz suficientes, pode observar-se um anel de pigmento amarelo-esverdeado ou amarelo-acinzentado no bordo da córnea, o que é clinicamente designado por “anel K-F da córnea”.
Um pequeno número de doentes pode apresentar sintomas relacionados com a catarata, como diminuição da acuidade visual, defeitos do campo visual e diminuição da adaptação ao escuro.
Outros sintomas
Para além dos sintomas neuropsiquiátricos, dos sintomas de lesão hepática e dos sintomas oculares, a acumulação de iões de cobre noutros sistemas pode também apresentar anomalias funcionais ou danos correspondentes, sendo os sintomas mais comuns os seguintes
A maioria dos doentes apresenta pigmentação da pele, especialmente na face e no lado extensor de ambas as pernas.
Urina espumosa (proteína na urina), dor lombar e hematúria carnal como manifestações de lesão renal.
Sintomas de osteoporose, como dores nos ossos e nas articulações periféricas, baixa estatura, corcunda e suscetibilidade a fracturas.
As mulheres jovens podem apresentar perturbações menstruais, infertilidade e abortos espontâneos recorrentes.
Consulta
Departamento de Medicina
Neurologia
Em caso de sintomas como fala arrastada, dificuldade em engolir, baba involuntária, tremor involuntário dos membros, etc., recomenda-se uma consulta atempada.
Pediatria
As crianças com os sintomas acima referidos podem também optar por consultar um pediatra.
Preparação
Consulta: registo, preparação da informação, perguntas frequentes
Conselhos para a sua consulta
As crianças podem não ser capazes de descrever os seus sintomas com exatidão. Os pais podem ajudar a registar os sintomas que sentiram para que possam dar mais informações ao médico.
Lista de controlo de preparação
症状清单
Preste especial atenção ao momento do início dos sintomas e às manifestações especiais.
Existe algum tremor involuntário dos membros superiores?
Tem dificuldade em actividades como verter água, comer, atar atacadores?
Existe rigidez dos membros?
Existem alterações específicas do comportamento mental, como irritabilidade, dificuldade de aprendizagem, etc.?
病史清单
Há antecedentes familiares de hepatomegalia?
检查清单
Resultados de exames efectuados nos últimos seis meses, que podem ser levados para o consultório médico
Análises laboratoriais: análises ao sangue, análises à urina, cobre na urina de 24 horas, proteína azul de cobre no soro.
Exames imagiológicos: ecografia do fígado e do baço, ressonância magnética do fígado, ressonância magnética da cabeça
用药清单
Medicamentos dos últimos 3 meses, trazer a caixa ou embalagem consigo, se disponível
Medicamentos que promovem a excreção urinária de cobre: D-penicilamina, dimercaptopropanossulfonato de sódio, etc.
Medicamentos que bloqueiam a absorção do cobre: sulfato de zinco, gluconato de zinco, etc.
Diagnóstico
O diagnóstico baseia-se em
Antecedentes médicos
História familiar de hepatomegalia.
Sintomas clínicos
Os doentes apresentam frequentemente discurso arrastado, baba involuntária, rigidez dos membros, bradicinésia, alterações de personalidade, perda de apetite, náuseas, mal-estar e distensão abdominal.
Durante o exame oftalmológico, o médico utiliza a luz lateral da lanterna para irradiar, e o anel K-F da córnea será visível a olho nu; se não for visto, será utilizado o exame oftalmológico com lâmpada de fenda para clarificação. Alguns doentes podem apresentar sintomas como diminuição da acuidade visual, defeitos do campo visual e diminuição da adaptação ao escuro.
Exames laboratoriais
血常规及尿常规
São úteis na avaliação inicial do estado de progressão da doença.
Na cirrose com hiperesplenismo, as contagens sanguíneas podem mostrar uma diminuição das plaquetas, dos glóbulos brancos e/ou dos glóbulos vermelhos.
A rotina de urina mostra hematúria microscópica, sugerindo lesão renal.
血清铜蓝蛋白
Os valores normais são 200-500 mg/L.
Os doentes com esta doença têm normalmente uma proteína azul de cobre sérica <200mg/L; se a proteína azul de cobre sérica for <120mg/L, devem ficar muito preocupados, sendo necessário efetuar um teste ao gene ATP7B para estabelecer um diagnóstico definitivo.
24小时尿铜
Com uma colheita padronizada de urina de 24 horas e uma depuração normal da creatinina, o cobre urinário de 24 horas é <100 μg em indivíduos normais e ≥100 μg em doentes com hepatomegalia.
As crianças com enzimas hepáticas elevadas inexplicáveis, tais como cobre na urina de 24 horas ≥40 μg, necessitam de um teste ao gene ATP7B para um diagnóstico definitivo.
Devem ser tomadas precauções especiais para evitar a contaminação fecal durante a colheita de amostras de urina de 24 horas em crianças.
肝肾功能
A elevação das aminotransferases séricas, da bilirrubina e/ou a diminuição da albumina sugerem uma função hepática comprometida.
A creatinina sanguínea e o azoto ureico podem estar elevados em caso de insuficiência renal.
Imagiologia
肝脾B超
O parênquima hepático apresenta frequentemente manchas espessadas, ecogenicidade aumentada e até alterações nodulares.
Em alguns doentes, pode ser observada esplenomegalia.
MRI
A RM do fígado mostra frequentemente deposição de lípidos hepáticos, nódulos irregulares e atrofia dos lobos hepáticos.
A RM craniana mostra principalmente T1 de baixo sinal e T2 de alto sinal no núcleo accumbens, cabeça do núcleo caudado, tálamo, mesencéfalo, ponte e cerebelo e, em alguns casos, pode ser observado T1 de alto sinal ou T1 e T2 de baixo sinal.
Rastreio genético
O rastreio de variantes patogénicas no gene ATP7B pode ajudar no diagnóstico diferencial da doença.
Está indicado em doentes com evidência clínica insuficiente, mas com elevada suspeita de hepatomegalia.
Critérios de diagnóstico
Pontos de diagnóstico
Sintomas neurológicos e/ou psiquiátricos.
Lesões hepáticas inexplicáveis.
Diminuição da proteína azul de cobre no soro e/ou aumento do cobre na urina de 24 horas.
Anéis K-F corneanos positivos.
A co-segregação das linhas familiares e a análise da patogenicidade das variantes genéticas determinaram que o doente é portador de variantes patogénicas do gene ATP7B em ambos os cromossomas.
Critérios de diagnóstico
O diagnóstico de degenerescência nuclear hepatoblastóide é confirmado quando (1 ou 2) + (3 e 4) ou (1 ou 2) + (5) acima são cumpridos.
Os indivíduos pré-sintomáticos são diagnosticados com hepatomegalia quando satisfazem os critérios (3 e 4) ou 5 acima, mas não apresentam sintomas clínicos óbvios.
Se dois dos três primeiros critérios forem satisfeitos, é feito o diagnóstico de “hepatomegalia provável” e é necessário um acompanhamento adicional. Recomenda-se a realização do teste do gene ATP7B para confirmar o diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
Doença de Parkinson
Semelhanças: Ambas apresentam tremor involuntário dos membros.
Diferenças: A doença de Parkinson tem um tremor predominantemente de repouso (tremor que ocorre num estado de calma), que é exacerbado pelo stress ou agitação. Pode ser acompanhado por uma face pétrea, uma diminuição dos movimentos oculares transitórios e uma diminuição do tamanho da palavra escrita, etc. A TAC, a ressonância magnética (RM) e a imagiologia funcional (SPECT/PET) podem ajudar a diferenciar as duas doenças.
Cirrose
Semelhanças: Ambas têm sintomas como perda de apetite, fadiga e iterícia.
Diferenças: A cirrose pode ser causada por uma variedade de factores etiológicos, como o consumo prolongado e excessivo de álcool, a utilização prolongada de medicamentos prejudiciais para o fígado, infecções virais, etc. Os doentes com cirrose geralmente não são acompanhados de sintomas neuropsiquiátricos e não apresentam anéis K-F da córnea.
Tratamento
Os princípios do tratamento são o tratamento precoce, o tratamento individualizado e o tratamento ao longo da vida.
O objetivo do tratamento é prevenir e reduzir a acumulação de cobre nos tecidos, e os doentes devem ser tratados durante toda a vida. Quanto mais cedo for iniciado o tratamento, melhor será o prognóstico. O tratamento precoce pode levar ao desaparecimento dos sintomas.
Medicação
A medicação deve ser iniciada assim que a doença for diagnosticada e o médico escolherá o plano de tratamento adequado de acordo com a situação específica do doente.
Medicamentos para promover a excreção urinária de cobre
D‐青霉胺
Estes medicamentos são a primeira linha de tratamento desta doença e podem promover a excreção de cobre na urina, bem como reduzir a hepatotoxicidade do cobre.
O médico determina a dosagem e a duração do medicamento de acordo com a idade de início do doente, os sintomas clínicos, a duração da doença e a quantidade de cobre excretada na urina 24 horas após a administração do medicamento.
Reacções adversas como febre, erupção cutânea, fraqueza muscular e tremor (temporariamente agravado) podem ocorrer num pequeno número de doentes e devem ser utilizadas com precaução em doentes com sintomas neurológicos graves.
É necessário efetuar um teste cutâneo à penicilina antes de utilizar este medicamento, e o resultado é negativo antes de o tomar.
二巯丙磺酸钠
É utilizado principalmente em doentes com sintomas neuropsiquiátricos e insuficiência hepática aguda, bem como em doentes alérgicos à penicilamina ou que necessitem de uma expulsão rápida do cobre devido à fraca eficácia da D-penicilamina.
As reacções adversas são raras e podem incluir perda de apetite, náuseas ligeiras, vómitos, tonturas, dores de cabeça e fadiga.
二巯丁二酸
É utilizada principalmente em doentes com diferentes graus de lesão hepática ou sintomas neuropsiquiátricos, bem como em doentes alérgicos ou intolerantes à D-penicilamina.
A alternância com D-Penicilamina ajuda a reduzir os efeitos adversos da administração prolongada de D-Penicilamina e o efeito de atenuação do fármaco após uma utilização prolongada.
Os efeitos adversos são raros, sendo os principais incluindo náuseas, vómitos, inchaço, perda de apetite, agravamento dos sintomas neurológicos e febre.
Medicamentos que bloqueiam a absorção de cobre
A principal aplicação do tratamento de preparação de zinco, pode inibir competitivamente a absorção de cobre no trato intestinal, para promover a excreção fecal de cobre, mas a sua ação é lenta, tratamento geral 1 ~ 3 meses para ter efeito.
Os medicamentos habitualmente utilizados são o sulfato de zinco e o gluconato de zinco.
São utilizados principalmente para o tratamento de doentes pré-sintomáticos, crianças com manifestações de doença hepática ou hepatomegalia atípica, hepatomegalia em grávidas, pessoas que não toleram a terapêutica com D-penicilamina e terapêutica de manutenção para todos os tipos de hepatomegalia.
Em bebés e crianças assintomáticos, a terapêutica com zinco pode ser iniciada após os 2 a 3 anos de idade.
Os efeitos adversos são ligeiros, com sintomas gastrointestinais ocasionais, como náuseas e vómitos.
Medicamentos sintomáticos
A distonia e a rigidez dos membros podem ser tratadas com amantadina e/ou benedryl, e a levodopa composta pode ser utilizada se os sintomas forem óbvios.
Os sintomas de tremor são frequentemente aliviados por medicamentos como o benzhexol e o clonazepam.
Para as pessoas excitadas e maníacas, podem ser utilizados medicamentos como a quetiapina, a olanzapina, a risperidona e a clozapina.
Para as pessoas apáticas e deprimidas, estão disponíveis antidepressivos como a sertralina, o citalopram e a fluoxetina; a sertralina é recomendada para os doentes pediátricos.
Os doentes com lesões hepáticas, com ou sem lesões hepáticas, necessitam de terapia de proteção hepática, que pode utilizar glucuronolactona, inosina, vitamina C, etc.
Tratamento cirúrgico
Esplenectomia
Está indicada em doentes com hiperesplenismo grave, redução significativa a longo prazo dos glóbulos brancos e das plaquetas, hemorragias e/ou infecções frequentes.
Para quem não pode aplicar penicilamina ou o efeito da penicilamina não é evidente devido à diminuição dos glóbulos brancos e das plaquetas.
Transplante de fígado
O transplante de fígado in situ ou de dador vivo aparentado é frequentemente utilizado em doentes com insuficiência hepática fulminante e doença hepática grave refractária aos agentes complexantes.
Dieta pobre em cobre
Uma dieta pobre em cobre pode atrasar o aparecimento dos sintomas e controlar a progressão da doença, mas não é recomendada como único tratamento e pode levar à má absorção de nutrientes se a dieta for demasiado restritiva.
Recomenda-se que os doentes evitem alimentos ricos em cobre, como miudezas de animais, leguminosas, marisco, frutos secos, chocolate, pato e ganso durante a fase inicial do tratamento.
Os utensílios de cobre devem ser evitados durante as refeições.
Prognóstico
Cura
Os doentes que são diagnosticados precocemente e recebem tratamento normalizado o mais cedo possível têm geralmente menos probabilidades de ver a sua qualidade de vida e sobrevivência afectadas, e a maioria deles pode viver e trabalhar normalmente.
Risco
Se não for tratada, o prognóstico é geralmente mau, com uma taxa de mortalidade de 5,0% a 6,1%, principalmente devido a doença hepática grave ou a sintomas neurológicos graves, e alguns doentes suicidam-se devido ao peso da doença ou à depressão.
Os sintomas de tremor e distonia associados podem afetar as actividades sociais e a capacidade de levar uma vida; quanto maior o tremor, maior o impacto.
Diário
Gestão diária
Controlo dietético
Seguir uma dieta hipocetogénica sob a orientação de um médico e evitar ou consumir menos alimentos com elevado teor de cobre.
避免进食的食物
Várias miudezas e sangue de animais.
Mariscos, como amêijoas, lingueirão, mexilhões, ostras, caracóis, camarões e caranguejos.
Frutos de casca rija, como amendoins, nozes, sementes de lótus, castanhas, sementes de sésamo.
Diversos tipos de feijão e seus produtos.
Cogumelos shiitake e outros cogumelos.
Bacon, pato e ganso.
Aveia, trigo sarraceno, painço, nori, alho, taro, inhame, lírio, kiwi.
Chocolate, cacau, café, chá.
尽量少食的食物
Carne de vaca e de borrego, batatas, arroz integral, arroz preto.
Algas, rebentos de bambu, aloé vera, espinafres, beringela.
Banana, limão, lichia, canela.
推荐进食的食物
Os alimentos com baixo teor de cobre, como o azeite, o peixe, o frango, a carne de porco magra, o arroz branco refinado e a massa, as maçãs, os pêssegos, as pêras, o fungo prateado e as cebolas verdes podem ser consumidos com moderação.
Recomenda-se uma dieta rica em aminoácidos ou proteínas, com consumo moderado de leite, etc.
其他饮食注意事项
A dieta deve ser ligeira, beber muita água e dar alimentos de fácil digestão.
Para os doentes que têm dificuldade em mastigar ou engolir, devem ser fornecidos alimentos moles ou semi-fluidos, em pequenas refeições. Evitar a ingestão de alimentos secos, duros e ásperos.
Se houver dificuldade em engolir ou engasgar-se com a água, não se deve forçar a ingestão de alimentos para evitar engasgamento ou pneumonia por aspiração.
No caso de doentes com tremores graves, podem ser utilizados dispositivos portáteis, como colheres anti-tremores, para ajudar os doentes a comer.
Não insistir nem perturbar o doente para que coma.
Se a água de poço ou a água transportada através de tubos de cobre for utilizada para beber diariamente, o seu teor de cobre deve ser verificado. Se a água tiver um teor elevado de cobre, recomenda-se a utilização de um sistema de purificação da água.
Controlo do exercício físico
Exercício aeróbico moderado sob a supervisão do médico para reduzir os sintomas de tremor.
Incentivar e ajudar os doentes a participarem ativamente em várias actividades sociais e em trabalho físico ligeiro a moderado. As crianças e adolescentes em idade escolar devem frequentar a escola normalmente e retomar a vida normal, na medida do possível.
Gestão da segurança
Evitar que os doentes sirvam água quente, sopa quente, etc., para evitar queimaduras.
Os utensílios de mesa devem ser feitos de materiais inquebráveis, evitando produtos de vidro e cerâmica, etc.
Manter os objectos com riscos de segurança, como facas, tesouras, etc., afastados do doente.
Gestão da vida
Prestar atenção ao repouso, evitar o esforço e manter uma boa disposição.
Usar roupas de algodão macias e largas.
Escolha roupas que sejam fáceis de vestir e despir e tente usar sapatos que não precisem de ser atados.
Apoio psicológico
Prestar atenção à saúde mental do doente, libertar a pressão a tempo, evitar a ansiedade, a depressão, a tensão excessiva e outras emoções negativas.
Os familiares devem prestar atenção ao estado mental do doente, ouvir com paciência e comunicar e interagir com o doente.
Acompanhamento e revisão
Após o início do tratamento medicamentoso, devem ser efectuados exames regulares de rotina ao sangue e à urina, à função hepática e renal, ao cobre da urina de 24 horas, etc., de acordo com a prescrição do médico. Geralmente, a revisão deve ser efectuada uma ou duas vezes por mês nos primeiros 3 meses, uma vez a cada 1-3 meses após a melhoria da condição e 2-3 vezes por ano durante o período de tratamento de manutenção.
Recomenda-se a realização de uma ecografia do fígado e do baço de 6 em 6 meses.
Se os sintomas se agravarem durante o tratamento ou se surgirem novos sintomas, consultar imediatamente o médico.
Prevenção
Atualmente, a hepatomegalia não pode ser prevenida, mas para as pessoas com antecedentes familiares de hepatomegalia, o rastreio genético e os exames médicos regulares estão disponíveis para a deteção precoce de anomalias e o tratamento atempado.
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