Em 9 de Fevereiro de 2015 a NCCN publicou a última edição das Directrizes de Prática Clínica para Sarcomas de Tecido Mole (doravante referidas como “as Directrizes”) – Versão 1, 2015. “Os tumores gastrintestinais mesenquimais, a estrela dos sarcomas, foram também actualizados em termos de testes genéticos e de previsão do comportamento biológico. Em comparação com a edição de 2014 das directrizes, não há muitas actualizações, no entanto, o peso das secções actualizadas não é insignificante. Pode-se dizer que o conceito de tratamento individualizado de tumores mesenquimais gastrointestinais se reflecte melhor na nova edição das directrizes. Na medicina moderna com patologia molecular avançada, os tumores mesenquimais gastrointestinais continuam merecidamente a actuar como pioneiros do tratamento individualizado de tumores sólidos com terapia orientada. (i) O valor dos testes genéticos Os tumores mesenquimais gastrointestinais tornaram-se a referência para a terapia orientada porque a grande maioria dos tumores tem uma patogénese clara e uma série de medicamentos, incluindo os para imatinibe, sunitinib e regorafenibe, são concebidos de acordo com a patogénese e são utilizados com sucesso na clínica, melhorando grandemente a sobrevivência do paciente. Molecularmente, o GIST ocorre em aproximadamente 86% dos pacientes devido a mutações nos genes c-KIT e PDGFRA, e os pacientes com mutações nestes dois genes são referidos como GISTs do tipo selvagem. Na edição de 2014 das directrizes, o NCCN utilizou o termo “altamente recomendado” e recomendou testes para c-KIT, PDGFRA e depois SDH estado de mutação para GIST do tipo selvagem. A edição de 2015 acrescenta a isto o “teste para o tipo de mutação ao planear a terapia medicamentosa”, demonstrando ainda mais o valor dos testes genéticos na prática clínica. Os tumores mesenquimais gastrintestinais são um dos poucos tumores para os quais a dose de terapia orientada é seleccionada de acordo com o estado da mutação em cada locus. Os pacientes com mutações exon 9 exigiam doses aumentadas de imatinibe para alcançar bons resultados, enquanto alguns loci específicos, tais como PDGFRA D842V, não eram sensíveis ao tratamento com imatinibe ou sunitinibe. Com base nestes resultados, recomenda-se que o estado de mutação c-KIT e PDGFRA seja rotineiramente testado em pacientes agendados para tratamento medicamentoso e que a dose apropriada de medicamentos seja seleccionada com base nos resultados. Os benefícios dos testes genéticos não se limitam a isto, pois existem diferenças nos benefícios dos diferentes tipos de mutações em pacientes tratados com terapia adjuvante. c-KIT exon 11 mutações mostram um benefício significativo do tratamento adjuvante com imatinib, enquanto que exon 9 mutações e aquelas sem mutações mostram uma tendência para o benefício, sem diferenças estatisticamente significativas, e são necessários mais estudos. Em contraste, a maioria dos pacientes que progrediram no tratamento com imatinibe desenvolveu uma mutação secundária, ou seja, outra mutação no topo da mutação primária, resultando em células tumorais que já não são sensíveis ao tratamento medicamentoso. Portanto, a detecção do tipo de mutação secundária em pacientes resistentes aos medicamentos também é valiosa para orientar o tratamento clínico, se as condições o permitirem. (ii) Predição do comportamento biológico O prognóstico dos pacientes com tumores mesenquimais gastrointestinais após ressecção cirúrgica e a predição do comportamento biológico tem sido um tema quente de investigação. Desde o início, em 2002, o Professor Fletcher de patologia da Harvard Medical School propôs classificar os pacientes em diferentes níveis de risco com base em parâmetros tais como local, tamanho e número de divisões nucleares, o que foi adoptado pelo NIH como o estadiamento oficial do nível de risco e é amplamente utilizado na prática clínica. Nesta base, o Professor Joensuu da Finlândia modificou o estadiamento do NIH em 2008, ou seja, para incluir a ruptura do tumor no sistema de classificação, o que melhorou ainda mais o juízo prognóstico. Actualmente, a Europa e alguns países asiáticos (incluindo a China) adoptaram a versão modificada do estadiamento do NIH para juízo prognóstico dos pacientes após a ressecção cirúrgica, bem como para dar medidas de tratamento adjuvantes pós-operatórias relevantes. Contudo, nos EUA, onde as directrizes NCCN são publicadas, o sistema mais comum utilizado para determinar o risco de recidiva na prática clínica é um sistema diferente: os critérios AFIP (Armed Forces Institute of Pathology) propostos por Miettinen em 2006, que categoriza o risco de recidiva para cada categoria de pacientes numa tabela que permite uma estimativa clínica do risco específico de recidiva para cada paciente. O risco de recidiva pode ser estimado clinicamente para cada paciente. A edição de 2015 das directrizes NCCN tem mantido claramente o ritmo dos cuidados clínicos dos EUA, eliminando o juízo de risco benigno, muito baixo risco, baixo risco, risco intermédio e alto risco para tumores mesenquimais de GIST da página sobre a previsão do comportamento biológico de GIST, a favor de um juízo mais refinado do risco de recidiva de um paciente, uma previsão mais precisa do risco de recidiva de um paciente após uma cirurgia para tumores mesenquimais gastrointestinais, e uma forma mais concisa e clara de dados. No entanto, estamos perplexos com o facto de a descrição de risco intermédio e elevado ainda estar retida no diagrama de decisão para tratamento (GIST-6) e de o tratamento imatinibular pós-operatório ser recomendado nesta base. A nota de rodapé desta descrição cita dados do ensaio clínico Z9001, segundo os quais os pacientes com tumores superiores a 3 cm beneficiaram de terapia adjuvante orientada com imatinibe, prolongando significativamente a sobrevivência sem recorrência (RFS), apesar de não se verificar uma melhoria significativa na sobrevivência global (OS), e neste ensaio clínico os critérios para a terapia adjuvante não se basearam no estadiamento de risco, embora, evidentemente, o estudo Z9001 tenha sido iniciado em iniciado em 2002, quando o nível de risco não foi amplamente utilizado. É evidente que as directrizes do NCCN não são perfeitas e que a previsão do potencial maligno do GIST é um desafio clínico que precisa de ser superado. Acreditamos que nas edições subsequentes o NCCN melhorará os resultados do estudo e introduzirá critérios mais precisos e clinicamente aplicáveis.