Novos desenvolvimentos em mecanismos de resistência aos medicamentos e estratégias de tratamento de tumores mesenquimais gastrointestinais
O tumor estromal gastrintestinal (GIST) é o tumor mais comum de origem mesenquimal no tracto gastrointestinal, com uma incidência que varia de 0,66 a 2,20 por 100.000 em estudos epidemiológicos. Liu Puxiang, Departamento de Oncologia Médica, Hospital Afiliado da Academia de Ciências Médicas de Shandong, Província de Shandong, China
As mutações funcionais em KIT e receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas α (PDGFRA) são factores chave no desenvolvimento do GIST, sendo as mutações em ambos encontrados em 80%-85% e 5%-10% dos pacientes com GIST, respectivamente.
As mutações PDGFRA foram encontradas principalmente em exon 18; a sobreexpressão do receptor do factor de crescimento semelhante à insulina (IGFR) foi encontrada em alguns pacientes do tipo selvagem; e a mutação BRAF V600E foi detectada em aproximadamente 13% dos GISTs do tipo selvagem.
Imatinib é o alvo principal do GIST, um pequeno inibidor de tirosina quinase (TKI) que visa o c-KIT, PDGFRA e bcr-abl como pseudosubstrato para competir com o ATP para ligação ao sítio receptor KIT/PDGFRA da tirosina quinase, actuando assim como inibidor de sinalização da activação da cinase.
Como tratamento de primeira linha para GIST não previsível ou metastático, o imatinib melhora significativamente o prognóstico de GIST em 40-50%, com um adicional de 20%-30% dos pacientes a alcançar uma doença estável prolongada (SD) e um tempo de sobrevivência mediano sem progressão (PFS) de menos de 2 anos.
A resistência imatinibe é actualmente a questão clínica mais problemática e pode ser dividida em resistência primária e secundária dependendo de quando a resistência ocorre: a resistência primária refere-se ao fracasso do tratamento, incluindo a progressão ou estabilização da doença menos de 6 meses após o início do tratamento, e é responsável por 10-14% dos pacientes com GIST.
É visto principalmente em pacientes com mutações de tipo selvagem ou PDGFRA exon 18 D842V: o mecanismo exacto de resistência primária não é bem compreendido e pode estar principalmente relacionado com o facto de o imatinib só se ligar à tirosina quinase do KIT no seu estado inactivado, assim como os níveis sanguíneos, alterações do ciclo celular e outras mutações genéticas.
O principal tratamento para este tipo de resistência é mudar para drogas de segunda linha ou aumentar a dose de imatinibe. A resistência secundária refere-se à progressão da doença após 6 meses de doença estável após tratamento inicial eficaz com imatinibe e ocorre geralmente 18-24 meses após o tratamento com imatinibe. Os mecanismos possíveis incluem (1) mutações secundárias nos genes, tais como os exões KIT 13, 14 e 17, que são detectadas em 45-65% dos pacientes com resistência secundária; (2) amplificação do receptor KIT; e (3) a presença de bypass de sinalização ou eliminação do KIT.
Em contraste com as mutações primárias, que são relativamente homogéneas em termos de locais de mutação, as mutações secundárias são frequentemente policlonais e diversas, e Liegl et al. descobriram que as mutações secundárias estavam presentes em 83% dos 14 pacientes com resistência ao imatinibe ou ao sunitinibe, dos quais 67% tinham 2-5 novas mutações na amostra metastática e 34% tinham duas novas mutações na mesma lesão.
Foram encontradas mutações secundárias em pacientes com mutações originais de KIT exon 11 (73%), seguidas daquelas com mutações exon 9 (19%), não ocorrendo mutações em pacientes com GIST do tipo selvagem ou KIT-negativo mesmo após tratamento imatinibular. Gao et al. relataram uma taxa de detecção de mutação secundária de 65,8% em 38 pacientes com resistência imatinibular. As mutações foram localizadas em exons 13, 14, 17 e 18 em 10, 1, 12 e 2 casos respectivamente.
A activação do bypass de sinalização é também um mecanismo de resistência secundária ao imatinib. Num modelo de rato portador de tumores, foi mostrado o uso de imatinibe para upregular o caminho de sinalização da integrina na membrana celular, que por sua vez activou os canais dependentes da tirosina FAK e das kinases da família Src e promoveu a proliferação de células tumorais.
Hou et al. descobriram que o factor de células estaminais mediado pelo factor SCF – via de ligação dependente do GIST – é uma patogénese independente do GIST, independente da fosforilação do corpo branco do KIT, e que esta via não é inibida pelo imatinib.
Os tumores crescem rapidamente após a resistência ao GIST e raramente têm a oportunidade de serem novamente ressecados cirurgicamente. Por conseguinte, a selecção de agentes-alvo e estratégias de tratamento após a resistência imatinibe é um tema quente da investigação actual.
Imatinib mais doseamento ou reutilização
As directrizes NCCN recomendam que o imatinibe possa ser doseado a 800 mg/d em caso de progressão da doença na terapia com imatinibe, a menos que se possa excluir a má aderência como um impacto na eficácia, com base nos resultados de que o aumento da depuração após 1 ano de terapia de manutenção do imatinibe e o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco podem ser de benefício clínico. A eficácia da dosagem de imatinib plus foi confirmada pelos resultados de grandes ensaios clínicos.
Dois ensaios fase III, EORTC 62005 e SWOG S0033, compararam a eficácia do imatinib em doentes com GIST progressivo a 400 mg/d e 800 mg/d. Os estudos permitiram o cruzamento de doentes a 400 mg/d para o grupo de 800 mg/d após a progressão da doença, com taxas de SD e de resposta parcial (PR) de 27%, 2g% e 2%, 7%, respectivamente, nos doentes cruzados. Uma análise de subgrupo revelou que os pacientes com mutações exon 9 no gene KIT beneficiaram da terapia de imatinib mais dose.
A OMPE também recomenda o tratamento de primeira linha do kit c exon 9 GIST com imatinib 800 mg/d.
Li et al. relataram que a dosagem de 600 mg/d após resistência imatinibular em 47 pacientes chineses resultou em 40,4% de controlo da doença, uma PFS mediana de 17 semanas (95% CI: 3,9-30,1), uma OS mediana de 81 semanas e efeitos adversos toleráveis tais como edema, mal-estar, erupção cutânea e neutropenia. 30 pacientes testados para mutações mostraram uma vantagem significativa na PFS prolongada para aqueles com exon 9 mutações, com uma PFS mediana de 47 semanas.
Por conseguinte, a dosagem de imatinibe na população chinesa deve ser feita em etapas a partir de 600 mg.
O estudo BFR14 randomizou pacientes que tinham estado em imatinib durante 1, 3 e 5 anos nos grupos de descontinuação e manutenção e descobriu que 81% dos pacientes do grupo de descontinuação registaram uma progressão da doença em comparação com 31% no grupo de manutenção. A mediana PFS foi de 6,1 meses no grupo de descontinuação, em comparação com 18 meses no grupo de manutenção.
Apesar disto, alguns pacientes ainda eram sensíveis quando reintroduzidos ao imatinibe. Resultados semelhantes foram comunicados no ensaio SSGX VIII/AIO fase III em 2011, onde 84% dos doentes que interromperam o imatinibe após 1 ou 3 anos de tratamento obtiveram CR, PR ou SD no imatinibe. Portanto, a reintrodução do imatinib em pacientes que progrediram após a descontinuação do imatinib é uma opção recomendada.
Dosagem de segunda linha
Sunitinib, um pequeno inibidor de tirosina quinase multi-target de moléculas que inibe as tirosinases de múltiplos receptores associados ao crescimento de tumores e à angiogénese, foi aprovado pela FDA em 2006 para uso de segunda linha em GISTs que são intolerantes ao imatinibe ou cuja doença progrediu após tratamento.
Dados de estudos em populações orientais sugerem agora que uma estratégia de 37,5 mg/d (dose contínua) não só atinge a mesma eficácia que a dose padrão de 50 mg/d (4 semanas de tratamento, 2 semanas de folga), como também reduz a toxicidade não hematológica do sunitinibe, que foi reconhecida por muitos médicos com experiência de tratamento do sunitinibe na China. Estudos recentes mostraram que o sunitinib é também uma opção viável e eficaz para o GIST avançado.
Embora o sunitinibe tenha mais benefícios para os pacientes com GIST imatinibresistente, não beneficia todos os pacientes imatinibresistentes. Além disso, a incidência da resistência ao solitinibe está a aumentar. Pensa-se que os pacientes com mutações em diferentes locais exónicos mostram sensibilidades diferentes ao sunitinibe e que os locais de mutação secundária podem ser um dos mecanismos pelos quais a resistência ao sunitinibe ocorre: os pacientes com mutações secundárias nos exons 13 ou 14 têm melhor eficácia com o sunitinib, enquanto as mutações no exon 17 são resistentes ao sunitinibe.
Uso sequencial do imatinib
O NCCN afirma que os GISTs localmente progressivos que não beneficiam dos TKI existentes devem ser tratados com uma terapia previamente eficaz e bem tolerada.
Fumagalli et al. relataram 17 GISTs progressivos que tinham falhado a terapia de segunda ou terceira linha e foram tratados novamente com imatinib (5 a 800 mg/d), com 2 PRs e 5 SDs, e foram bem tolerados.
O estudo RIGHT é o primeiro estudo clínico a utilizar prospectivamente o imatinib em pacientes após falha da terapia padrão anterior (imatinib primeira linha e sunitinib segunda linha possivelmente incluindo a terapia de terceira linha).
Os resultados mostraram que os pacientes do grupo de retratamento imatinibular tinham uma PFS mediana de 1,8 meses (IC 95%: 1,7-3,6) e uma taxa de risco de progressão da doença ou morte de 0,45 (IC 95%: 0,27-0,78, p=0,005) em comparação com uma PFS mediana de 0,9 meses (IC 95%: 0,9-1,7) no grupo placebo: a taxa de controlo da doença às 12 semanas foi também significativamente mais elevada no grupo de retratamento (IC 95%: 0,9-1,7). As taxas de controlo de doenças foram também significativamente mais elevadas no grupo de retratamento do que no grupo de placebo (32% versus 5%, p=0,0032), com 93% dos pacientes no grupo de placebo a transitarem para o grupo de retratamento após a progressão.
Este estudo sugere que ainda existem clones sensíveis à TKI no GIST secundário resistente e que a continuação da terapia TKI pode retardar a progressão do GIST, e que esta abordagem de tratamento sequencial pode ajudar a resolver a heterogeneidade do tumor.
Outras formulações TKI para terapia de terceira linha
O regifenib é um inibidor multiquinase recentemente aprovado pela FDA dos EUA e pela Associação Médica Europeia. As suas acções incluem a anti-angiogénese, a inibição directa da proliferação de células tumorais e a regulação do microambiente tumoral. Como opção de tratamento de terceira linha, mostrou uma eficácia significativa no GIST progressivo, com uma PFS mediana de 4,8 meses (IQR: 1,4-9,2) no grupo regifenibe em comparação com 0,9 meses (0,9-1,8) no grupo de controlo (rácio de risco 0,27, 95% CI: 0,19-0,39, p<0,01) em comparação com os controlos de placebo que recebem os melhores cuidados de apoio; os efeitos adversos comuns incluem hipertensão de grau 3 ou superior (23%), síndrome do pé de mão (20%) e diarreia (20%). Os efeitos adversos comuns incluíam hipertensão de grau 3 ou superior (23%), síndrome do pé de mão (20%) e diarreia (5%).
O sorafenib é estruturalmente semelhante ao regrafenib e visa KIT, VEGFR, PDGFR e quinases serina/trêsonina na via RAS/RAF/MEK/ERK.
Rouhaud et al. relataram cinco casos de GIST metastático com PDGFRA exon 18 mutações tratadas com sorafenibe, um dos quais foi tratado na primeira linha e interrompido após 6 meses de seguimento devido a efeitos adversos cardíacos: quatro casos foram tratados na terceira linha após progressão com imatinibe, três dos quais foram avaliados para SD após mais de 3 meses de seguimento e um PR, que foi mantido em tratamento com sorafenibe até mais de 21 meses de seguimento.
Existem poucos relatórios de casos clínicos de selecção de medicamentos com base no tipo de mutação, e este relatório confirma que o sorafenib tem uma boa eficácia contra o PDGFRA exon 18 mutações.
O Nilotinib, também um inibidor de cinase multifacetado, tem sido um dos principais representantes de muitos novos agentes orais em ensaios clínicos pré-clínicos e de fase I-II, é eficaz contra mutações duplas nos exões 11 e 13 ou 17 do KIT resistente ao imatinibe, e a farmacocinética mostra concentrações intracelulares de Nilotinib 7-10 vezes superiores às do imatinibe. Infelizmente, em duas importantes experiências da fase III, Nilotinib não conseguiu alcançar os resultados esperados, quer como regime de terceira quer como regime de primeira linha.
O ensaio ENESTg3, um ensaio multicêntrico aberto em pacientes que não conseguiram ou foram intolerantes ao imatinibe de primeira linha e/ou ao sunitinib de segunda linha para investigar a viabilidade do Nilotinib como regime de terceira linha, mostrou uma PFS mediana de 109 d e OS de 332 d no braço Nilotinih, em comparação com uma PFS mediana de 111 d e OS de 280 d no melhor braço de apoio, nenhum dos quais foi estatisticamente significativo. A diferença em ambas as medidas não foi estatisticamente significativa.
ENESTgl, um ensaio aberto multicêntrico aleatório fase III de Nilotinih como tratamento de primeira linha, incluiu 736 pacientes com GIST progressivo sem utilização documentada de TKI para além da terapia adjuvante do imatinib pós-operatória, que foram aleatorizados para o grupo imatinib 400 mg/d e o grupo Nilotinib 400 mg 2 vezes/d.
No ensaio ENESTg3, os investigadores excluíram 41 pacientes que tinham utilizado mais de dois agentes-alvo e 10 pacientes para os quais o regime de segunda linha não era conhecido, e depois analisaram o SO do grupo de tratamento pelo ITT; de facto, o tempo médio de sobrevivência (MST) de 405 d foi estatisticamente significativo nos 197 pacientes que receberam efectivamente Nilotinih de terceira linha, em comparação com 280 d no grupo de controlo (p=0,02).
Além disso, as avaliações de imagem foram avaliadas separadamente pelo médico local e por um centro de estudo independente, e a diferença entre os dois na determinação de eventos relacionados com PFS foi de 25,4%, com uma anomalia correspondente de 48,4% para o centro de estudo. Por conseguinte, foi sugerido que a progressão da imagem por si só pode não ser indicativa de fracasso do tratamento, e que o SO pode ter uma vantagem sobre o PFS na avaliação da confiança na eficácia. No ensaio ENESTgl, o bom controlo da doença e uma elevada qualidade de vida foram de facto observados em alguns pacientes.
O Nilotinib continua portanto a ser uma opção de primeira linha potencialmente eficaz e segura para os pacientes que são intolerantes à imatinibração.
Dasatinib é um inibidor duplo Src/Abl kinase e os ensaios clínicos disponíveis da fase II mostraram PR e SD em 22% e 24% de 50 sujeitos respectivamente, com SD em 24 semanas em 20%, PFS mediana de 2 meses e OS mediana de 19 meses.
Outros novos agentes não-TKI
Os inibidores HSP90 inibem a proliferação de células tumorais e induzem a apoptose, promovendo a degradação de múltiplos substratos através da via de protecção da ubiquitina e bloqueando múltiplas vias de sinalização, proporcionando uma nova via para o tratamento direccionado das mutações do KIT e PDGFRA no GIST. IPI-504 é o primeiro medicamento administrado oralmente para inibir a proliferação de células tumorais e a apoptose.
IPI-504 é o primeiro inibidor oral HSP90 que demonstrou inibir in vitro as linhas de células mutantes PDGFRA D842V imatinibresistentes. Mostrou também uma boa desregulamentação do KIT a jusante, sinalizando e inibindo o crescimento de tumores num modelo de rato portador de tumores, particularmente quando combinado com imatinibe, sendo o efeito adverso mais óbvio os efeitos adversos do fígado. Na fase III do ensaio clínico, o ensaio foi encerrado devido a um aumento de mortes inesperadas no grupo de tratamento medicamentoso.
AT13387 é outro inibidor de HSP90 recentemente desenvolvido que demonstrou, em ensaios in vitro e in vivo, inibir tanto os GISTs sensíveis ao imatinib como os resistentes ao imatinibe e ter um efeito antitumoral melhorado em combinação com o imatinibe, com menos efeitos adversos. Está actualmente em fase II de ensaios clínicos (Clinical Trials.gov Identifier: NCT01294202).
Pl3K/AKT/mTOR é um caminho importante a jusante da tirosina quinase receptora que regula o crescimento celular, o stress e a resposta funcional. A activação do mTOR em GIST do tipo selvagem é de 73,9% em comparação com 38,4% em mutantes do KIT, portanto, a activação do caminho do mTOR pode ser um mecanismo de resistência às drogas em GIST do tipo selvagem. O novo medicamento BKM120 é um inibidor PI3K e entrou na fase 1 dos ensaios clínicos.
O inibidor mTOR everolimus completou um ensaio clínico de fase II em que os pacientes foram divididos em dois grupos: os que progrediram no imatinibe e os que progrediram no imatinibe seguidos pelo sunitinib ou outro TKI, representando os regimes de segunda e terceira linhas, respectivamente. O PFS mediano foi de 1,9 e 3,5 meses, e o OS mediano foi de 14,9 e 10,7 meses, respectivamente. No futuro, a combinação de everolimus com imatinibe precisa de ser mais investigada.
Apesar do sucesso das terapias orientadas para GIST, quase metade dos pacientes imatinibresistentes não parecem beneficiar dos vários tratamentos de segunda ou terceira linha. É indiscutível que a análise genética está a tornar-se cada vez mais importante na previsão da eficácia das terapias orientadas, dos mecanismos de resistência e da prática clínica orientadora em GIST, e que as terapias orientadas individualizadas para GIST guiadas pela biologia molecular são o caminho a seguir. Com o desenvolvimento de vários novos fármacos, deve ser dada mais atenção a estudos prospectivos sobre diferentes estratégias de tratamento individualizado para diferentes mecanismos de resistência no futuro.