O carcinoma hepatocelular (HCC) é uma das principais mortes por cancro a nível mundial e a principal causa de morte em doentes com cirrose. a incidência do HCC está a aumentar na Europa e nos Estados Unidos. Na Ásia e em África, a infecção pelo HBV é o principal factor de risco, enquanto que nos países ocidentais e no Japão, é a infecção pelo HCV, o abuso do álcool e a doença hepática gorda não-alcoólica. A crescente incidência de HCC em algumas partes do mundo, e o sucesso do diagnóstico precoce e do tratamento eficaz, tem chamado a atenção de todos os campos relacionados com a investigação e gestão clínica de HCC. I. Diagnóstico e estadiamento do HCC O diagnóstico do HCC com cirrose pode ser estabelecido por critérios não invasivos tais como biopsia ou aumento do fornecimento de sangue arterial ao tumor. O diagnóstico de CHC pode ser estabelecido por critérios não invasivos, tais como biopsia ou aumento do fornecimento de sangue arterial do tumor, aumento significativo com contraste na fase arterial e clareamento com contraste na fase venosa. A alfa-fetoproteína (AFP) também é elevada em invasão viral e outras doenças malignas como o colangiocarcinoma, e a sua sensibilidade e especificidade ainda não são adequadas. Os factores prognósticos de sobrevivência no HCC estão bem estabelecidos e certas classificações foram propostas. Aqueles que se concentram apenas no grau de incapacidade hepática [Child-Pugh stage, Model for End-Stage Liver Disease score (MELD)] ou classificação de tumores (TNM) não determinam correctamente o prognóstico, e alguns sistemas de classificação não têm em conta os sintomas relacionados com o tumor. O sistema de estadiamento do Cancro do Fígado de Barcelona (BCLC), que tem em conta os três aspectos do tumor, função hepática e estado sistémico, ao mesmo tempo que se liga ao prognóstico e às opções de tratamento, ganhou ampla aceitação, inclusive por instituições académicas como a Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD). II. Opções de tratamento do CHC e desafios actuais O CHC pode ser amplamente dividido em três grupos: (1) aqueles que podem beneficiar de tratamento cirúrgico ou locorregional, cujo problema principal é a prevenção e gestão de recaídas. (2) Aqueles que não são adequados para tratamento radical mas podem beneficiar de terapia médica. (3) Diminuição grave da função hepática ou deterioração grave do estado sistémico (pontuação ECOG >2), para a qual apenas o tratamento paliativo sintomático é apropriado. O primeiro grupo de pacientes é da fase A da BCLC, o terceiro grupo corresponde à fase D, enquanto que o segundo grupo inclui uma gama mais ampla de perturbações hepáticas (Child-Pugh A ou B), massas tumorais (invasão vascular, disseminação extra-hepática) e a presença ou ausência de sintomas. Estes pacientes são, por conseguinte, classificados como moderados BCLC-estágio B (sem invasão vascular, sem disseminação, sem sintomas) e BCLC-estágio C progressivo (qualquer coisa em contrário). Os pacientes na fase A podem ser tratados com ressecção cirúrgica, transplante hepático ou ablação e os principais desafios são como gerir pacientes que aguardam transplante hepático e como prevenir a recorrência após tratamento bem sucedido. os pacientes da fase B podem beneficiar da quimioembolização arterial percutânea e a principal consideração é como aumentar a eficácia e mantê-la ao longo do tempo. os pacientes da fase C não têm tratamento eficaz e estão disponíveis para estudos de ensaios clínicos para avaliar novos medicamentos. Alguns estudos demonstraram que a quimioterapia é ineficaz, e o mesmo se aplica aos interferões, anti-androgénicos, bloqueadores de estrogénios e seocalcitol. Na última década, assistiu-se a uma maior compreensão da biologia molecular da hepatocarcinogénese e da progressão do tumor. Embora se trate de um processo complexo de múltiplas etapas, certas vias de sinalização intracelular importantes, tais como Ras/Raf-MEK/ERK e PI3K/Akt/mTOR, foram todas clarificadas. O papel de certos factores de crescimento e factores anti-angiogénicos —- factor de crescimento epidérmico (EGF) e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) —- está bem estabelecido. Estão em desenvolvimento medicamentos que visam anomalias moleculares únicas ou múltiplas, alguns dos quais já se encontram em ensaios clínicos. Dados recentes confirmam a eficácia do sorafenibe (um inibidor multiquinase que visa o Ras/Raf/VEGF2/c-kit/PDGFR) no prolongamento da sobrevivência. III. O HCC entra na era das terapias com alvo molecular Dependendo dos seus alvos, diferentes fármacos podem ser classificados como os que visam a transdução de sinal (bloqueando um ou mais receptores de factor de crescimento e/ou sinais intracelulares) e os que visam a angiogénese, apoptose, ciclo celular, migração celular ou transformação proteica. Esta classificação é artificial e a maioria dos medicamentos não visa especificamente um único alvo ou via. Estes medicamentos visados são principalmente ligandos específicos para receptores de superfície celular (anticorpos) e inibidores de proteína cinase.