1 Introdução Nas últimas décadas, a doença hepática gorda não alcoólica (DHGNA) e a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) têm sido as principais causas de doença hepática nos países ocidentais. Embora a incidência de outras doenças hepáticas crónicas se tenha mantido estável ou mesmo diminuído nas últimas duas décadas, a incidência de NAFLD duplicou. Dados recentes demonstraram que a prevalência da NAFLD e da NASH no Médio Oriente, no Extremo Oriente, em África, nas Caraíbas e na América Latina é semelhante à dos países ocidentais. A DHGNA é um estado de acumulação excessiva de triglicéridos (esteatose), do qual a EHNA é um subgrupo, e caracteriza-se por lesão hepatocelular, inflamação e acumulação excessiva de gordura. Há poucas diferenças histológicas entre a EHNA e a esteato-hepatite alcoólica. A doença puramente esteato-inflamatória não está associada a um aumento significativo da morbilidade (morbilidade e mortalidade) a curto prazo, mas a progressão da DHGNA para EHNA aumenta o risco de cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. No entanto, a progressão para EHNA aumenta o risco de cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. A patogénese exacta da NASH ainda não foi elucidada e varia em quase todos os doentes. Embora a patogénese esteja mais associada à resistência à insulina, à obesidade e à síndrome metabólica, nem todos os doentes com estas condições têm NAFLD e/ou NASH e nem todos os doentes com NAFLD e/ou NASH apresentam estas condições. Nota: Não existem tratamentos definitivos com orientações clínicas baseadas em provas, e ainda não estão disponíveis dados de estudos prospectivos controlados, aleatórios e em dupla ocultação para apoiar a elaboração de orientações. Tendo em conta os recursos limitados nas diferentes regiões, esta diretriz global tem como objetivo fornecer as melhores vias clínicas para o diagnóstico e o tratamento a partir de especialistas de todo o mundo. Epidemiologia A EHNA é uma doença hepática crónica cada vez mais prevalente em todo o mundo e está intimamente relacionada com a diabetes e a obesidade (com taxas de prevalência semelhantes). Estima-se que a população global de obesos seja de 1,46 mil milhões de pessoas. Cerca de 6 milhões de adultos nos Estados Unidos podem evoluir para EHNA, dos quais aproximadamente 600.000 evoluem para cirrose relacionada com a EHNA. Existem também diferenças culturais e regionais significativas na prevalência da obesidade. Na maioria dos países ocidentais, as mulheres, em particular, são favorecidas por serem magras e terem uma pequena percentagem de gordura corporal. Noutros países, no entanto, a obesidade é um símbolo de atratividade e sucesso. Nos Estados Unidos, a obesidade é particularmente prevalente entre as pessoas com baixos rendimentos, principalmente devido a uma elevada dependência de uma dieta de fast-food rica em gorduras e calorias (junk food). No entanto, em muitos países pobres, as taxas de obesidade são mais elevadas entre as pessoas com um bom nível de educação e com uma boa situação económica (Quadro 1). 3, Estratégias de diagnóstico da NASH A NASH é a manifestação histológica mais grave da NAFLD e é definida como um enriquecimento de gordura no fígado superior a 5% do peso do fígado. Os critérios de diagnóstico e de estadiamento da NASH são ainda controversos. A resistência à insulina associada à obesidade é fundamental na patogénese da NAFLD. Além disso, o stress peróxico e as citocinas, que são factores patogénicos importantes, contribuem em conjunto para a progressão da esteatose e da lesão hepática em indivíduos geneticamente susceptíveis. A doença pode persistir de forma assintomática durante muitos anos ou progredir para cirrose e carcinoma hepatocelular. A NASH e a análise das enzimas hepáticas devem ser consideradas na presença das seguintes condições: hipertensão, diabetes tipo 2, apneia do sono, história familiar positiva, etnia não negra, obesidade, hiperlipidemia e um estilo de vida inativo (Figuras 1-3). A classificação diagnóstica dos doentes com NAFLD e/ou NASH é apresentada no Quadro 2. NOTA: Não existem testes não invasivos disponíveis que possam ser realizados para excluir outras possíveis doenças subjacentes ou para o estadiamento (prognóstico) da doença. Deve notar-se que a NAFLD e/ou NASH é um diagnóstico de exclusão e que a biopsia hepática é normalmente utilizada para estabelecer o diagnóstico, estadiar a doença, excluir outras doenças hepáticas e decidir sobre o tratamento invasivo. 4. GESTÃO 4.1 Opções de tratamento da NASH 4.1.1 Tratamento do estado metabólico Recomenda-se o controlo adequado dos factores de risco, como a diabetes mellitus, a hiperlipidemia e os factores de risco cardiovascular. Estudos demonstraram que a atorvastatina e a pravastatina permitem obter uma melhoria histológica da EHNA. Os doentes com NAFLD com dislipidemia podem ser tratados com estatinas. Os doentes com doença hepática subjacente não apresentaram qualquer outra toxicidade das estatinas. A toxicidade hepatocelular grave devida às estatinas é praticamente inexistente. Nota: Não existem medicamentos aprovados com base em provas sólidas para o tratamento da NAFLD e/ou NASH. 4.1.2 Melhorar a sensibilidade à insulina: reduzir a massa corporal A medida decisiva na abordagem para inverter a progressão da NAFLD e/ou da NASH é a alteração do estilo de vida. 4.1.3 Dieta Dependendo da idade e do sexo do doente, o objetivo é reduzir a massa corporal em 5-10% e reduzir a ingestão normal de calorias da dieta em 25% (aproximadamente 2500 calorias/d). Um controlo calórico apertado (juntamente com ajustes na composição dos nutrientes) é mais eficaz do que uma dieta muito baixa em calorias. Deve ser dada atenção ao papel das dietas hipocalóricas e às recomendações sobre os grupos de alimentos, evitando a frutose e as gorduras trans nos refrigerantes (bebidas naturais ou artificialmente formuladas com menos de 0,5% de álcool por volume, quase sempre utilizando sacarose e frutose concentradas, que constituem uma parte importante da contribuição da dieta para a obesidade) e na comida rápida, e aumentando a quantidade de ácidos gordos polinsaturados ómega 3/ómega 6 na dieta. No entanto, os doentes podem ter dificuldade em aderir a esta dieta e muitos apresentam uma recuperação da massa corporal depois de a abandonarem. 4.1.4 Exercício O exercício físico deve ser encorajado 3 a 4 vezes por semana (até 60% a 70% do limite superior da frequência cardíaca baseado na idade). Os efeitos das modificações da dieta e do exercício devem ser monitorizados após 6 meses. Se não forem eficazes, podem ser consideradas opções de tratamento adicionais (por exemplo, medicamentos). 4.1.5 Cirurgia bariátrica Pode ser benéfica em doentes com obesidade mórbida. Mais uma vez, sublinha-se que a cirurgia deve ser considerada precocemente e não é possível se o doente tiver cirrose pré-existente. Um número limitado de estudos demonstrou que a doença hepática, a síndrome metabólica e a resistência à insulina podem melhorar significativamente nos doentes após uma cirurgia bariátrica bem sucedida. Os fármacos para a resistência à insulina, como as tiazolidinedionas e a metformina, embora aprovados para a diabetes, não estão aprovados para utilização na NAFLD/NASH e devem ser considerados empiricamente na clínica (podem ser obtidas mais informações na literatura e utilizadas após discussão cuidadosa). 4.2 Fármacos antioxidantes e antifibróticos Os fármacos antioxidantes e antifibróticos (por exemplo, a vitamina E e a hexo-cetona cotinina) ainda não estão aprovados para utilização na NAFLD/NASH. A classificação terapêutica é apresentada no Quadro 3. A DHGNA e a EHNA continuam a ser um importante problema de saúde pública e prevalecem tanto nos países ricos como nos países pobres. O rastreio da EHNA e da doença hepática progressiva na população em geral não é apoiado por provas efectivas. O diagnóstico de EHNA deve ser considerado em todos os doentes com factores de risco relevantes. Nem todos os doentes com factores de risco desenvolverão DHGNA e/ou EHNA, e nem todos os doentes com EHNA têm factores de risco associados típicos. Nem todos os doentes com doença hepática gorda necessitam de terapêutica humana invasiva. Em todos os doentes devem ser implementadas modificações na dieta e exercício físico. As biópsias hepáticas devem ser planeadas para os doentes com factores de risco de EHNA e/ou outras doenças hepáticas. Os doentes com factores de risco relacionados com a EHNA ou com EHNA devem ser tratados em primeiro lugar com dieta e exercício. A vitamina E ou o hexacosanol podem ser utilizados nestes doentes. O tratamento empírico deve ser considerado apenas para os doentes que não tenham perdido 5% a 10% da sua massa corporal após 6 a 12 meses de modificação correcta do estilo de vida. A cirurgia bariátrica deve ser considerada em doentes que falharam todas estas abordagens e deve preceder a progressão para cirrose. O transplante hepático é eficaz em doentes que preenchem os critérios de insuficiência hepática; no entanto, a EHNA pode recorrer após o transplante e os doentes com obesidade mórbida podem recusar a cirurgia. A NAFLD e a NASH são também um problema crescente em doentes pediátricos, incluindo os que têm menos de 10 anos de idade. Em conclusão, a NAFLD e a NASH são diagnósticos de exclusão e exigem uma análise cuidadosa de outras doenças. Tal como o diagnóstico de EHNA não pode ser feito apenas com base em dados clínicos, a histopatologia, embora demonstre a presença de lesões de esteato-hepatite, não diferencia com exatidão entre doença alcoólica e não alcoólica.