VISÃO GERAL
A doença linfoproliferativa ligada ao X (XLP) é uma doença rara de imunodeficiência combinada com defeitos nos linfócitos T e B, em que os doentes são altamente susceptíveis ao vírus Epstein-Barr (EBV). Os sintomas clínicos antes da infeção pelo EBV são ligeiros e o diagnóstico precoce é difícil. A infeção pelo EBV leva a alterações na função de várias células imunitárias, em particular a citotoxicidade dos linfócitos T CD8+, células NK e células NKT, induzindo assim uma linfohistiocitose hemofagocítica letal (HIH) ou mononucleose infecciosa fulminante (FIM). A infeção por EBV pode levar a alterações na função de várias células imunitárias, especialmente na citotoxicidade dos linfócitos T CD8+, células NK e células NKT, levando ao desenvolvimento de linfohistiocitose hemofágica letal (HIH) ou mononucleose infecciosa fulminante (FIM), que está associada a uma taxa de mortalidade extremamente elevada.
Etiologia
A causa da doença é uma mutação no gene SH2D1A no cromossoma X. O gene mutante está localizado no Xq25 e é constituído por quatro exões. Os seus marcadores variam entre DXS982, DXS739, DXS1206, DXS267, DXS6811, DXS75, DXS737 e DXS100.
Sintomas.
Os doentes com XLP são particularmente susceptíveis apenas ao EBV, com respostas imunitárias normais a outros herpesvírus, como o vírus do herpes simplex, o citomegalovírus e o herpesvírus tipo 6. As manifestações clínicas podem ser classificadas em 5 tipos:
1. Mononucleose infecciosa fulminante com síndroma hemofágico associado ao vírus (SHVA)
A SHVA ocorre em 90% dos rapazes com MIF e em quase metade das crianças com XLP. Globalmente, representa cerca de 58% de todos os doentes e é o tipo mais comum. Ocorre entre os 5 e os 17 anos de idade (idade média de 2,5 anos), com um tempo médio de sobrevivência de 32 dias após um episódio, com a maioria a morrer no prazo de 1 mês após a infeção por EBV. Manifesta-se por uma proliferação maciça de células T CD8+, células B infectadas pelo EBV e macrófagos e infiltração em todos os órgãos do corpo, resultando em hepatite fulminante e mielodisplasia. Outros tecidos envolvidos foram extensa necrose da substância branca do baço, infiltração de células mononucleares perivasculares do cérebro, miocardite ligeira de células mononucleares, nefrite intersticial ligeira e deficiência de timócitos e necrose de células endoteliais. A infiltração sistémica maciça de histiócitos envolvidos por eritrócitos e detritos nucleares é caraterística da SHVA. A insuficiência hepática ocorre em cerca de 89% dos rapazes infectados, a anemia em 81% dos doentes e a insuficiência plaquetária em 93%. A insuficiência hepática que conduz a encefalopatia hepática ou hemorragia do sistema nervoso central, do trato gastrointestinal ou dos pulmões é uma causa comum de morte.
2. gamaglobulinémia anormal
Este tipo é mais comum, com uma prevalência de 31% nos homens portadores do gene XLP, e desenvolve-se normalmente entre os 7 e os 9 anos de idade. Após a infeção por EBV, é frequente haver graus variáveis de baixa imunoglobulina G (IgG) no sangue, podendo também haver aumento da imunoglobulina M (IgM). O tecido linfoide (gânglios linfáticos, substância branca esplénica, timo, medula óssea) pode estar necrótico, calcificado e ausente. Nestes doentes, os sintomas podem melhorar com a infusão intravenosa de gamaglobulina.
3. linfoma maligno
Os linfomas malignos são encontrados em 30% dos homens portadores do gene XLP. Os doentes apresentam frequentemente uma combinação de gamaglobulinemia anormal e/ou MIF, e a doença começa normalmente aos 4 a 6 anos de idade. Os linfomas ocorrem sempre fora dos gânglios linfáticos, com cerca de 75% localizados na região ileocecal dos intestinos e uma pequena percentagem a invadir o sistema nervoso central, o fígado e os rins. Cerca de 90% são de origem de células B, predominantemente o linfoma de Burkitt, e alguns são de origem de células T (cerca de 6%).
4) Anemia aplástica
Cerca de 3% dos casos. Uma pequena percentagem de crianças desenvolve uma anemia aplástica simples (anemia alocelular ou repertório puro de glóbulos vermelhos) após uma infeção por EBV, cuja patogénese não é clara.
5) Granuloma linfomatóide dos vasos sanguíneos e dos pulmões
Representa cerca de 3% dos casos. Desenvolve-se como uma vasculite linfomatóide que provoca aneurismas ou lesões dilatadas da parede arterial. Pode apresentar-se como granulomas linfomatóides pulmonares de células T e do SNC. A proliferação de linfócitos resulta principalmente da ativação das células T CD4+ e pode não estar associada à infeção por EBV.
Exame
1. exames laboratoriais antes da infeção por EBV
Em geral, não existem anomalias laboratoriais antes da infeção por EBV e apenas algumas crianças apresentam vários graus de anomalias das imunoglobulinas. A confirmação do diagnóstico nesta fase depende da análise da mutação do principal gene causador: SH2D1A.
2) Testes laboratoriais após a infeção por EBV
(1) Alterações hematológicas O sangue periférico e a medula óssea comportam-se de forma diferente em momentos diferentes após a infeção pelo EBV.
(2) Exame imunológico Na fase inicial da infeção por EBV, o número de células T do sangue periférico e de células B é normal, mas a resposta proliferativa dos linfócitos diminui em algumas crianças, o número de células T CD8+ aumenta na maioria das crianças e o rácio de células T CD4+/CD8+ diminui, com hipoimunoglobulinemia e uma baixa resposta de anticorpos. Normal. A função das células assassinas naturais (células NK) é normal antes da infeção por EBV, aumenta durante a infeção e diminui após a infeção. A reação cutânea retardada é negativa.
3. Virologia
As reacções anormais à infeção inicial por EBV em doentes com XLP incluem títulos diminuídos ou ausentes de anticorpos anti-vírus da polpa nuclear (EBNA) e títulos variáveis de anticorpos anti-vírus da cápside (VCA). O teste PCR do genoma do EBV ou a coloração histoquímica revelam a presença de EBNA nos tecidos linfóides, o que pode identificar definitivamente a infeção por EBV (a taxa de positividade pode atingir os 100%).
4.Outros exames
Na fase aguda da MIF, as anomalias da função hepática incluem transaminases séricas elevadas, desidrogenase láctica e bilirrubina. A reação de heteroaglutinação fagocitária é positiva.
A radiografia, a ecografia e a TAC cerebral devem ser efectuadas por rotina para detetar lesões no coração, fígado, baço, rins, cérebro e intestinos (região ileocecal).
Diagnóstico
1) Critérios de diagnóstico
Doentes do sexo masculino com 2 ou mais relações sororais que apresentem qualquer um dos fenótipos clínicos de XLP após infeção por EBV.
2) Critérios de diagnóstico
(1) Critérios primários: A análise genética da criança do sexo masculino confirma a presença de marcadores associados a mutações no locus da XLP; ou a criança do sexo masculino desenvolve sintomas clínicos de XLP após a infeção por EBV;
(2) Indicadores secundários Hiper IgA ou IgMemia e baixa IgG1 ou IgG3 antes da infeção por EBV; anticorpos anti-EBNA fracos ou ausentes após a infeção por EBV; incapacidade de sofrer conversão lgM-IgG após um segundo contacto com o fago φX174. O diagnóstico de XLP pode ser confirmado se um único doente cumprir 2 indicadores principais ou 1 indicador principal e 2 secundários.
3. população suspeita
Qualquer homem que esteja relacionado com um doente com XLP por um primo da tia é um grupo de alto risco.
Tratamento
1. tratamento preventivo antes da infeção por EBV
A imunoglobulina rica em anticorpos contra o EBV pode ser injectada regularmente para prevenir a MIF, mas a sua eficácia não é fiável. A vacinação contra o EBV está contra-indicada para evitar a disseminação sistémica da vacina. O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas é a única cura para a XLP, mas é aconselhável realizá-lo antes dos 15 anos de idade. Por conseguinte, o diagnóstico precoce e o transplante precoce são a chave para melhorar o prognóstico dos doentes.
2) Tratamento da MIF
A aplicação de altas doses de gamaglobulina e de medicamentos antivirais não é satisfatória. Nos últimos anos, descobriu-se que o etoposido inibe a atividade dos macrófagos, que pode ser utilizado na SHVA e na crise de regeneração da medula óssea. A ciclosporina tem sido utilizada com sucesso no tratamento de crises agudas graves de FIM/VAHS ou de reentrada de XLP.
3. tratamento da hipoglicémia
A terapia de substituição IVIG regular é administrada para prevenir infecções bacterianas e virais recorrentes, mas não previne o desenvolvimento posterior de anemia aplástica e linfoma.