A utilização do receptor activado por proliferador peroxisómico (PPAR-γ) agonistas, thiazolidinediones, tem sido um dos maiores avanços no tratamento da diabetes tipo 2 nos últimos anos. No entanto, nos últimos anos, tem havido relatos de uma tendência de agravamento da GO em doentes diabéticos com oftalmopatia de Graves combinada (GO) após a aplicação de tiazolidinadiones [1-4], pelo que a relação entre PPAR-γ e o desenvolvimento da oftalmopatia de Graves tem atraído cada vez mais atenção. PPAR-γ é um factor importante que regula a expressão e diferenciação dos genes adipócitos, e a sua expressão ocorre durante a fase de diferenciação pré-adipócitos, antes da activação transcripcional da maioria dos genes adipócitos. Durante a diferenciação adipocitária, o nível de expressão de PPAR-γ aumenta através da regulação positiva do feedback, atingindo um pico no momento da formação de adipócitos maduros. A activação de PPAR-γ pode, em última análise, levar à activação de genes associados à fase terminal da diferenciação adiposa. A transformação de fibroblastos de rato (NIH3T3) com um vector de expressão retroviral PPAR-γ resultou na sua transformação em adipócitos de uma forma PPAR-γ liga-dependente [5]. A utilização de agonistas de PPAR-γ tiazolidinediones aumentou significativamente a taxa de diferenciação adipocitária, enquanto os antagonistas de PPAR-γ inibiram a diferenciação adipocitária. Pode-se ver que o PPAR-γ é um factor chave de transcrição para a diferenciação adiposa e é um gene essencial para a diferenciação adipócita. O aumento do volume de gordura devido à proliferação e diferenciação anormal de adipócitos na órbita está também intimamente relacionado com o desenvolvimento e progressão de GO. Há relatos sucessivos de aumento da protrusão do olho em doentes diabéticos do tipo 2 tratados com o agonista PPAR-γ rosiglitazona ou pioglitazona em combinação com GO [2,4], pelo que os agonistas PPAR-γ devem ser utilizados com precaução em doentes diabéticos com GO combinado. GO ou oftalmopatia associada à tiróide (TAO) é outra das condições mais comuns que há muito vêm atormentando a comunidade endócrina. A maioria dos pacientes com TAO têm tanto gordura intra-orbital aumentada como músculos extra-oculares aumentados, e o aumento do volume do tecido adiposo pode contribuir mais para a formação da proptose do que o aumento do volume do músculo extra-ocular [6]. Foi demonstrada a existência de adipócitos precursores na gordura/tecido conjuntivo orbital humano, e os fibroblastos que podem diferenciar-se em adipócitos foram também isolados do estroma vascular dos recém-nascidos e da gordura ou tecido conjuntivo em diferentes partes do corpo adulto, chamados “adipócitos precursores fibrosos”, uma subpopulação de fibroblastos [7]. Sob certas condições, estas células podem diferenciar-se em adipócitos maduros, resultando num aumento do volume de tecido adiposo por detrás das esferas. RT PCR mostrou que o nível de PPAR-γ no tecido adiposo/conectivo de pacientes com GO activo era significativamente mais elevado do que o dos controlos normais, ao passo que não havia diferença significativa entre GO inactivo e controlos normais. O antagonista PPAR-γ do antagonista do bisfenol propanoéter diepóxido de propilo (BADGE) antagoniza o efeito da rosiglitazona [8], e o antagonista PPAR-γ GW9662 demonstrou inibir a diferenciação e formação de adipócitos em estudos in vitro [1]. Assim, pode-se especular que os medicamentos que bloqueiam especificamente o PPAR-γ podem ser outra opção terapêutica promissora para o GO. 3. a expressão PPAR-γ e TSHR nos adipócitos precursores PPAR-γ agonistas podem promover a diferenciação e maturação dos adipócitos precursores orbitais fibroblásticos in vitro enquanto aumentam significativamente os níveis de expressão dos receptores de tirotropina (TSHR) e mRNA de PPAR-γ em células maduras diferenciadas, e os níveis de TSHR, PPAR-γ, leptina e mRNA de lipocalina em adipócitos maduros são aproximadamente mais elevados do que os dos adipócitos indiferenciados. Os níveis de mRNA em adipócitos maduros eram aproximadamente 10 vezes superiores aos das células indiferenciadas [8]. A activação do TSHR estimula a diferenciação das células precursoras adiposas numa fase inicial e inibe-as na fase final. A activação do TSHR aumenta o nível de cAMP agonista endógeno PPAR-γ em células precursoras adiposas, promovendo assim indirectamente a adipogénese [10]. Sugere-se que o aumento da expressão de PPAR-γ seguido do aumento da adipogénese e da expressão de TSHR pode estar relacionado com o desenvolvimento de GO, e que evitar o aumento dos níveis de TSH durante o tratamento de GO pode ser importante para o controlo da proptose. PPAR-γ e a regulação da resposta inflamatória do tecido orbital As características fisiopatológicas mais significativas da oftalmopatia grave activa são a inflamação e a formação de gordura nos tecidos orbitais, e a PPAR-γ está intimamente relacionada com a regulação da resposta inflamatória. O aumento da expressão de PPAR-γ em paralelo com a progressão da inflamação pode promover o aumento da formação de tecido adiposo ocular. Em contraste com o GO crónico inactivo, o tecido da estrutura da doença ocular activa mostra uma sobreexpressão da coenzima estearoil A desaturase (SCD) e da ciclo-oxigenase 2 (COX-2). a rosiglitazona apenas aumenta a expressão da COX-2 em adipócitos precursores do crescimento retardado transitoriamente (48h), enquanto a SCD causa um aumento persistente da expressão da PPAR-γ durante a adipogénese (2-7d ) [12]. O tratamento das células foliculares da tiróide humana, fibroblastos orbitais ou células precursoras adiposas com rosiglitazona revelou uma diminuição dos níveis de interferon-γ (IFN-γ)-mRNA e proteínas induzidas pela quimiocina, bem como uma inibição da libertação de linfócitos quimiocíticos transferidos por CXCR3. Sugere-se que o PPAR-γ pode inibir a expressão de quimiocinas induzidas por IFN-γ na doença auto-imune da tiróide e GO, e que os seus agonistas podem atenuar a agregação de células T activadas em áreas de inflamação mediada por Th1 [13]. Assim, foi sugerido que o aumento do tecido adiposo intraorbital em GO doentes pode ser o resultado de uma sobreexpressão de PPAR-γ, uma vez que exerce os seus efeitos anti-inflamatórios durante o processo inflamatório. PPAR-γ tem um duplo papel em GO, exercendo um efeito anti-inflamatório para reduzir a resposta inflamatória em GO, mas também promovendo a formação de gordura e exacerbando a proptose. Por conseguinte, não é possível utilizar agonistas PPAR-γ no tratamento anti-inflamatório de GO sem eliminar o seu papel na promoção da lipogénese retrobulbar. Células T e ligandos PPAR-γ A formação de tecido adiposo intraorbital é um processo dependente de PPAR-γ e pode ser o resultado de uma combinação com a família PPAR-γ ligando e prostaglandina D2 (PGD2). – A família PGJ da PGJ2, que promove a diferenciação de PPAR-γ-expressão de fibroblastos oculares em adipócitos, pode ser inibida por pequenos inibidores não selectivos da Cox-1/Cox-2 e por inibidores selectivos da Cox-2 [14]. síntese de mediadores inflamatórios, tais como IL-8. Assim, as próprias células T possuem uma via auto-imune através da qual podem sintetizar ligandos PPAR-γ para activar ainda mais as células T. A co-cultura in vitro de células T com fibroblastos orbitais induziu a diferenciação adipogénica, enquanto o isolamento das células T dos fibroblastos ainda induziu a adipogénese, sugerindo uma relação estreita entre os mediadores secretos PGs e a adipogénese. Como inibidor da ciclo-oxigenase, o diclofenaco, um medicamento anti-inflamatório não esteróide, antagoniza os efeitos da PPAR-γ e reduz em 50% o número de adipócitos maduros [12]. Estes resultados empolgantes apoiam fortemente a ideia de que “as células T activadas são capazes de estimular a diferenciação dos fibroblastos humanos em adipócitos” e sugerem que as células T são responsáveis pela patogénese do TAO e que os fibroblastos orbitais que expressam PPAR-γ são a base da diferenciação adipogénica e da reconstrução intra-orbital do tecido. Perspectivas: A determinação dos ligandos PPAR-γ produzidos por tecidos orbitais humanos será um tema quente para futuras pesquisas. Factos futuros podem provar que os antagonistas do PPAR-γ ou os medicamentos que inibem o sistema de sinalização PPAR-γ irão fornecer novos alvos terapêuticos para os pacientes GO na fase activa.