O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna incurável dos plasmócitos. Embora a utilização generalizada de terapia orientada e transplante de células estaminais tenha aumentado significativamente a taxa de remissão completa (CR) e de sobrevivência global prolongada em MM, os efeitos do tratamento com MM são difíceis de manter a longo prazo.
Mesmo após a quimioterapia e o transplante eficaz de células estaminais, os pacientes com MM primária ainda terão uma recaída e acabarão por entrar na fase refractária. A baixa taxa de remissão e a mediana de sobrevivência curta do tratamento de MM recidiva e refractária colocam seriamente em perigo a saúde dos pacientes. Como escolher o plano de tratamento adequado para pacientes com MM recidivas e refractários continua a ser um grande desafio. Agora iremos desenvolver os pontos-chave relacionados com o processo de tratamento de MM recidivante e refractária.
1. Definição e mecanismo de MM recidivante e refractária
MM recaída e refractária pode ser dividida em três categorias: (1) MM recaída refere-se a doentes com progressão da doença após receberem um ou mais tratamentos e necessitarem de terapia de salvamento; (2) MM recaída e refractária refere-se a doentes que não respondem à terapia de salvamento, ou cuja doença progride dentro de 60 d após receberem o último tratamento para alcançar uma resposta menor (MR); (3) MM refractária primária é definida como doentes que não respondem ou que respondem mal ao tratamento inicial. Os doentes com MM recaída são os mais comuns.
Estudos actuais mostram que as células estaminais residuais do mieloma múltiplo são a causa raiz da recidiva do MM, enquanto as suas alterações biológicas e o aumento de clones resistentes aos medicamentos são as principais causas de resistência aos medicamentos do MM. Também factores como o transporte deficiente de fármacos, o microambiente da medula óssea e as interacções entre células plasmáticas clonais, e a adesão celular desempenham um papel importante na resistência aos fármacos MM.
Portanto, a chave para o tratamento de MM recidivado e refractário é remover o mais possível as células estaminais do mieloma múltiplo e interferir com a interacção entre as células do mieloma múltiplo e o microambiente da medula óssea, de modo a retardar a recidiva da doença e superar a resistência aos fármacos do MM.
2. Factores relacionados com a escolha das opções de tratamento para o MM recaído e refractário
É crucial escolher o momento certo para o tratamento, desenvolver um plano de tratamento razoável, e equilibrar a eficácia e toxicidade para pacientes com recidivas e pacientes com MM refratários. Tanto a condição do doente como as características da doença devem ser plenamente consideradas.
As características da doença incluem a extensão e duração da remissão da terapia anterior, agressividade da doença, e anomalias citogenéticas. As características do doente incluem efeitos adversos associados ao tratamento anterior, idade do doente, estado físico, e a presença de co-morbilidades.
Em termos gerais, os pacientes podem ser divididos em duas categorias: de alto risco e de risco padrão. Os doentes de alto risco MM têm doenças agressivas, tais como a presença de lesões ósseas extensas, leucemia plasmocítica, plasmacitoma extramedular, níveis elevados de sangue β2-microglobulina, diminuição dos níveis de proteínas séricas, anomalias citogenéticas, curta duração dos efeitos do tratamento anterior, e maus resultados do tratamento actual.
Para doentes de alto risco, as taxas de remissão da quimioterapia são baixas e recomenda-se a terapia combinada com três a quatro medicamentos. Para pacientes de risco padrão, recomenda-se o tratamento com l a 2 fármacos não utilizados ou eficazes.
2. 1. Objectivos do tratamento
A CR é agora reconhecida como um preditor de bom prognóstico em pacientes não transplantáveis. A qualidade de vida (QoL) é um factor chave na determinação da intensidade e dos objectivos do tratamento. Para pacientes em bom estado geral e capazes de tolerar um tratamento intenso, recomenda-se a quimioterapia de alta dose, radioterapia e transplante de células estaminais, a fim de alcançar a máxima remissão para a sobrevivência a longo prazo.
Para pacientes com mau estado geral e incapazes de tolerar um tratamento intenso, controlar a progressão da doença, melhorar a QOL e prolongar a sobrevivência através de tratamento paliativo são os principais objectivos do tratamento.
2.2, Calendário do tratamento
Para o momento do início do tratamento na recidiva, as directrizes actuais recomendam principalmente que o tratamento deve ser iniciado na recidiva clínica em vez de na recidiva bioquímica. A recidiva bioquímica é definida como um aumento dos parâmetros bioquímicos detectáveis sem sintomas clínicos, especificamente, pelo menos um dos seguintes: confirmação do reaparecimento da proteína M no sangue ou na urina; um aumento da proteína M no sangue de ≥ 25% e um valor absoluto de ≥ 5 g/L em relação aos valores de base; um aumento de 25% da proteína M na urina 24-h e um valor absoluto de ≥ 200 mg; se a proteína M no sangue ou na urina não for mensurável, não estão disponíveis cadeias de luz livre de sangue (FLC). Se a proteína M do sangue e da urina não for mensurável, a diferença das cadeias de luz livre (FLC) é aumentada em >25% e o valor absoluto é >1 0 mg/dl.
Em contraste, a recorrência clínica foi definida como a presença de aumento da carga tumoral e insuficiência de órgãos terminais, como o aparecimento de novos plasmocitomas ou áreas de destruição óssea, ou um aumento dos plasmocitomas ou danos ósseos pré-existentes (diâmetro do comprimento × diâmetro da largura ≥ 50%, aumento do valor absoluto ≥ 1 cm), hipercalcemia > 11,5 mq/d](2,875 mmol/L), diminuição da hemoglobina ≥ 20 g/L, creatinina sanguínea ≥ 1 77 μmol /L.
Se os doentes tiverem paraproteínas incluindo sangue, proteína M da urina ou FLC a duplicar o tempo < 2 meses, o tratamento e terapia precisam de ser iniciados mesmo que não estejam presentes sintomas clínicos.
2.3. Factores citogénicos
A MM tem uma heterogeneidade genética significativa, com uma sobrevivência que varia entre alguns meses e mais de uma década. O tratamento individualizado do tumor é a tendência actual do desenvolvimento internacional. De acordo com o exame citogenético, a MM está dividida em 3 grupos: risco elevado, risco intermédio e risco padrão.
Os pacientes com hiperdiploidia e t(1 1; 1 4) são o grupo de risco padrão, que são mais sensíveis à quimioterapia convencional, enquanto os pacientes com subdiploidia, t(4; l4), del(1 7) e del(13) são o grupo de alto risco, que são menos eficazes à quimioterapia convencional; os restantes são o grupo de risco intermédio.
Estudos clínicos demonstraram que o bortezomib pode superar os efeitos prognósticos adversos da supressão t(4;14) e l3q14; a terapia baseada na lenalidomida é eficaz para melhorar o prognóstico dos pacientes com del(17). Estes dados são encorajadores, pelo que foi recomendada uma combinação de 3 drogas à base de bortezomib (bortezomib + dexametasona + lenalidomida ou bendamustina) para o tratamento de MM refratária recaída na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em 201 2.
2.4. Ordem de tratamento
Não existe uma conclusão uniforme sobre a melhor sequência de tratamento para o MM refractário recidivado. Ao escolher um plano de tratamento, o tempo para recaída é um indicador importante a ser examinado. As directrizes da National Comprehensive Cancer Collaborative Network (NCCN) recomendam que quando a duração da remissão é longa, de 6 meses a 1 ano, sugere sensibilidade ao regime original e uma repetição do tratamento anterior pode ser considerada em caso de recidiva.
Quando o período de remissão é curto, <6 meses, sugere uma possível resistência aos medicamentos e sugere a mudança para um novo regime. Também mesmo que resistente à monoterapia e à terapia com 2 drogas, pode haver sinergia com outros medicamentos em combinação, pelo que as directrizes recomendam que a combinação com medicamentos anteriormente não utilizados ou a terapia com 3 ou 4 drogas pode ser eficaz.
Contudo, existem diferentes opiniões sobre esta questão, e os peritos europeus acreditam que, independentemente de se conseguir uma remissão prolongada com terapia de linha de frente, o regime de tratamento deve ser alterado em caso de recaída para reduzir o risco de herança de clones resistentes aos fármacos.
2.5 Impacto das co-morbilidades na escolha do regime de tratamento
A MM ocorre em doentes idosos com múltiplas doenças subjacentes que podem afectar a farmacocinética e aumentar a incidência de efeitos adversos. Portanto, o impacto das doenças comorbitárias deve ser plenamente considerado no tratamento individualizado das MM. O bortezomib é adequado para doentes com insuficiência renal porque não é metabolizado pelo rim e tem um rápido início de acção.
Quando são utilizados regimes à base de lenalidomida, a dose da droga precisa de ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina. Os regimes à base de bortezomibe não aumentam a incidência de eventos trombóticos e são preferidos para pacientes com eventos trombóticos recentes.
Em contraste, a talidomida e a lenalidomida são propensas ao vasoembolismo no tratamento e geralmente não são recomendadas para pacientes com hipercoagulabilidade, mas podem ser usadas com precaução no contexto da anticoagulação quando as opções de tratamento são escassas ou quando a sensibilidade à droga é demonstrada.
Quase 80% dos doentes desenvolvem graus variáveis de neuropatia durante o tratamento com MM. A lenalidomida tem uma incidência de neuropatia inferior à da talidomida e bortezomibe e é recomendada para doentes com neuropatia combinada.
Em doentes com neuropatia periférica pré-existente, são recomendados ajustes clínicos na dose, intervalo e via de administração quando se utilizam drogas potencialmente neurotóxicas como o bortezomib. A lenalidomida não é metabolizada pelo fígado e é indicada para doentes com insuficiência hepática.
3. Opções de tratamento disponíveis
Não existe uma opinião unificada sobre o tratamento de HM recaída, refractária, e o regime de tratamento anterior de primeira linha pode ser escolhido, ou um regime alternativo pode ser experimentado. Actualmente, há três tipos principais de opções de tratamento disponíveis para o HM refractário recaído, como se segue.
3.1, quimioterapia convencional
No século XX, a terapia de salvamento de MM recaída, refractária, baseava-se geralmente em regimes de alta dose e/ou combinação multi-drogas. Os regimes de salvamento comuns relatados no país e no estrangeiro incluem melfalano de alta dose, metilprednisolona (metilprednisol0ne), dexametasona de alta dose, vincristina combinada com doxorubicina, e dexametasona de alta dose. Regime VMPC (vincristina, melphalan, ciclofosfamida e metilprednisolona), regime CEVAD (doxorubicina, vincristina, dexametasona, etoposida e ciclofosfamida), e regime DCEP (dexametasona, ciclofosfamida, etoposida e cisplatina).
Actualmente, com os estudos citogenéticos aprofundados, é claro que o HM refractário recaído é muitas vezes combinado com alterações genéticas de mau prognóstico, a eficácia global dos medicamentos tradicionais é fraca, a taxa de remissão global é baixa, e é difícil obter remissão de alta qualidade, e a sobrevivência mediana é de apenas 6-9 meses, pelo que se recomenda agora a adição rotineira de novos medicamentos em combinação.
3.2. Transplante de células estaminais hematopoiéticas
Um grande número de relatórios da literatura confirmou que o transplante de células estaminais autólogas tem vantagens significativas sobre a quimioterapia convencional e pode melhorar a taxa de CR e a sobrevivência livre de eventos de pacientes MM. Actualmente, os novos medicamentos não podem substituir completamente o transplante de células estaminais autólogas. A combinação do transplante de células estaminais autólogas com base na indução de novos fármacos pode alcançar uma melhor eficácia.
A taxa global de remissão do TCTH autólogo secundário é de 55%-69%, e a taxa de mortalidade dentro de 100 d é cerca de menos de 10%. as directrizes NCCN recomendam o transplante secundário de células estaminais autólogas para pacientes que são adequados para transplante com recomendação de classe I para pacientes com recidiva ou progressão da doença após terapia de indução.
O Mayo Center avaliou a eficácia e segurança do transplante secundário em 98 pacientes que tinham recebido anteriormente um transplante primário de células estaminais e tiveram um resultado positivo após receberem dois transplantes, e a sobrevida mediana sem progressão (PFS) após dois transplantes foi de 1 0,3 meses, com uma sobrevida mediana de 33 meses. . A mortalidade relacionada com o tratamento foi de 4%.
Na análise multifactorial, um curto tempo de progressão da doença (PFS) após o primeiro transplante foi significativamente correlacionado com uma curta sobrevida após o segundo transplante. Isto sugere que 2 transplantes de células estaminais autólogas é um tratamento eficaz para pacientes com MM recorrente e é adequado para pacientes com um TTP longo (>1 2 meses) após o primeiro transplante.
O TCTH alogénico é limitado pela fonte do doador, e apenas 1% dos pacientes com recidiva, refractários, podem ser tratados. E uma percentagem significativa de doentes desenvolve doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro (DST) com outras toxicidade relacionadas com o tratamento e elevada mortalidade relacionada com transplantação. Com base nestas condições, o NCCN e o IMWG recomendam o HSCT alogénico apenas para pacientes de alto risco em ensaios clínicos bem concebidos.
3.3 Novas Terapias Orientadas
3.3.1, Imunomoduladores
A talidomida é uma droga imunomoduladora (1mmunom0dulat0rydrugs (IMiD)) que, para além de afectar directamente as células tumorais MM, também pode visar o microambiente ósseo e estimular o corpo a gerar uma resposta imunitária anti-mieloma.
A eficácia da talidomida está bem estabelecida, com dados actuais mostrando que 30% dos doentes com MM refractária recaída podem alcançar mais do que uma remissão parcial com uma sobrevivência mediana de 14 meses com monoterapia com talidomida.
As directrizes NCCN recomendam o tratamento com talidomida para pacientes que são intolerantes aos corticosteróides. A talidomida em combinação com múltiplos agentes citotóxicos tem sido utilizada com sucesso no tratamento de H
A combinação com dexametasona aumentou as taxas de remissão em 50% em comparação com a monoterapia com talidomida. A combinação de talidomida com baixas doses sustentadas de ciclofosfamida também foi eficaz, com 64% dos doentes a conseguirem mais do que uma remissão parcial.
Dados adicionais mostram que a talidomida em combinação com melfalan, melphalan-prednisone, melphalan-dexamethasone, liposomal doxorubicina (PLD)-dexamethasona, DT-PACE, ou regimes de ciclofosfamida-etoposida-dexamethasona melhoram todas as taxas de remissão.
As directrizes da NCCN listam agora a talidomida como um regime de Classe 2A com dexametasona e DT-PACE, respectivamente. As directrizes da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) também recomendam o uso da talidomida em combinação com a dexametasona para quimioterapia.
A lenalidomida é um derivado da talidomida que mantém ou aumenta a sua actividade biológica ao mesmo tempo que reduz a toxicidade da talidomida. Experiências in vitro têm demonstrado que a lenalidomida tem a capacidade de estimular a secreção do factor de necrose tumoral alfa (TNFα) 50.000 vezes mais do que a talidomida.
Em ensaios clínicos das fases I e II, a lenalidomida foi eficaz como monoterapia em 29% a 39% dos pacientes com um número médio de recidivas de três.
As directrizes da NCCN recomendam a monoterapia com lenalidomida para pacientes com recidivas, refractários de HM que são intolerantes à hormona esteróide. Outros estudos clínicos comparando a eficácia da monoterapia com lenalidomida e com a terapia combinada com dexametasona mostraram que a terapia combinada com lenalidomida melhorou significativamente as taxas globais de remissão e sobrevida prolongada.
Nos dois estudos clínicos aleatórios da fase III MM-009 e MM-010, a lenalidomida combinada com dexametasona melhorou significativamente o resultado da monoterapia com dexametasona refractária, em comparação com a monoterapia com dexametasona, aumentando a taxa de remissão global (60,6% versus 21,9%, P<0,01) e prolongando a sobrevivência global mediana (38 meses versus 31,6 meses, P=0,45).
A análise de subgrupos mostrou que os pacientes previamente tratados com talidomida tinham TTP mais curto com tratamento subsequente com lenalidomida do que os pacientes não tratados previamente com talidomida, com PFS mediana de 1,4,2 meses e 8,5 meses, respectivamente (P<0,001), sugerindo a possibilidade de resistência cruzada.
O estudo também descobriu que a lenalidomida. O NCCN e a ESMO reconheceram a terapia de combinação de lenalidomida e dexametasona como uma opção de tratamento de classe I.
Além disso, outros regimes de combinação de lenalidomida demonstraram ser eficazes, com terapia de combinação de lenalidomida e doxorubicina-dexametasona mostrando uma remissão parcial (PR) em mais de 73,0% dos doentes, com terapia de combinação de baixa dose de ciclofosfamida-prednisona mostrando uma taxa de remissão total de 64,3%, e com ciclofosfamida-prednisona. A taxa de remissão total com a combinação de ciclofosfamida-prednisona foi de 75,0%.
Há um debate sobre se os pacientes beneficiam da terapia de manutenção com lenalidomida. Embora o estudo MM-015 tenha demonstrado uma melhoria na PFS com terapia de manutenção com lenalidomida, os resultados não são generalizáveis porque o estudo inscreveu pacientes idosos. Outros resultados dependerão de dados adicionais de ensaios clínicos no futuro.
3.3.2, Inibidores de Proteasome
O bortezomib é um inibidor do proteasoma de primeira geração que inibe a actividade da enzima subunidade 26S do proteasoma e afecta várias proteínas envolvidas na paragem do ciclo celular e apoptose, tais como a NF-K B e a cistathionin9.
A proliferação de células tumorais MM é altamente dependente da via de sinalização de NF-KB sobreativada, pelo que o bortezomib, um inibidor do proteasoma que visa esta via de sinalização, foi rapidamente transformado de pesquisa básica para um fármaco clínico.
A análise de subgrupos do estudo APEX confirmou que quanto menor o número de linhas tratadas antes do tratamento com bortezomib, maior é a taxa de remissão. O uso precoce do bortezomib após a primeira recaída melhorou a sobrevivência global. O bortezomib está agora a ser cada vez mais utilizado para terapia de indução, e outros estudos confirmaram que não aumenta a taxa de resistência aos fármacos em caso de recidiva.
Estudos multicêntricos e retrospectivos realizados na Alemanha e na Suíça mostraram que o tratamento com bortezomib é uma opção de tratamento bem tolerada e eficaz, especialmente para pacientes com um intervalo livre de tratamento (TFI) de mais de 6 meses.
Os autores analisaram retrospectivamente a eficácia e a segurança de 76 tratamentos com bortezomib M. A taxa efectiva total foi de 58%, com RC, muito boas taxas de remissão parcial (VGPR), PR, e NR de 7,9%, 18,4%, 39,5, e 34,0 pacientes, respectivamente.
Oitenta por cento dos doentes tiveram novas reacções adversas de diferentes graus no novo tratamento, das quais apenas 9 eram de grau III ou superior, principalmente citopenia centronuclear, trombocitopenia, e diarreia. Mais uma vez, o retratamento com bortezomib foi confirmado como sendo bem tolerado e viável.
A terapia combinada com antraciclinas e agentes alquilantes baseados no bortezomib melhora significativamente a eficácia, com taxas de remissão de 50% a 80%. O efeito sinérgico da terapia combinada com bortezomib e PLD no tratamento de pacientes com MM refractários recidivados atraiu a atenção dos investigadores.
Num estudo da fase clínica III de pacientes com bortezomib primário, a combinação de bortezomib e PLD melhorou significativamente os resultados do tratamento em relação à monoterapia com bortezomib (CR+VGPR: 27% vs. 19%, P=0,01 57) e melhorou a sobrevivência a 1,5 meses (76% vs. 65%, P=0,03), confirmando que a PLD combinada com bortezomib em pacientes com MM refractário recidivado foi superior à monoterapia com bortezomib em pacientes com MM recidivado, refractário. Mais importante, a combinação de bortezomib e PLD é segura e eficaz em pacientes idosos e não aumenta a incidência de eventos adversos de grau III ou superior.
A actual combinação multi-droga baseada em novos fármacos é a tendência dominante no tratamento de MM refractária recaída.201 2 O estado do transplante com novos fármacos foi enfatizado no consenso de especialistas europeus em 201 2. A escolha das opções de tratamento para a primeira recaída de HM baseia-se nos 2 pontos seguintes, (1) adequação para transplante: para pacientes em remissão >2 anos após o transplante inicial, 2 transplantes devem ser considerados; enquanto para aqueles com factores de alto risco, o transplante alogénico é também uma opção de tratamento.
(2) Se a terapia anterior inclui novos fármacos e a sua eficácia: os regimes que incluem novos fármacos são recomendados para a terapia de salvamento. Se o novo medicamento for incluído no tratamento de primeira linha e o período de remissão for longo, o tratamento anterior pode ser repetido; se o período de remissão for curto, será considerada uma mudança de regime de tratamento. Se o tratamento de primeira linha não incluir um novo medicamento, recomenda-se um regime que inclua um novo medicamento para recidivas.
De acordo com os tipos de novos medicamentos, existem principalmente 3 categorias: (1) regimes de tratamento baseados em imunomoduladores, tais como TD, RD, regimes CTD; (2) regimes de tratamento baseados em bortezomib, tais como V±D, bortezomib combinado com PLD, regimes VTD; (3) regimes de tratamento baseados em bortezomib combinado com imunomoduladores, tais como regimes VMPT, etc.
4 .Outlook
O tratamento de MM recaída e refractária continua a ser um desafio. Geralmente, tanto os factores relacionados com a doença como com o doente são principalmente considerados no desenvolvimento de estratégias de tratamento, tais como o grau de remissão do tratamento anterior, duração, agressividade da doença, idade do doente, e estado geral.
O tratamento actual do HM refractário recaído é principalmente uma combinação multi-drogas, contendo novos fármacos, regime de tratamento. O progresso futuro do tratamento de MM recidivado e refractário depende do progresso da investigação básica como a biologia molecular e genómica, bem como da investigação contínua sobre células estaminais tumorais.
Ao mesmo tempo, os trabalhadores clínicos devem também continuar a explorar e melhorar os métodos de tratamento existentes e a eficácia, e reduzir a ocorrência dos seus efeitos adversos. Por exemplo, o transplante alogénico de células estaminais tem uma perspectiva de aplicação clínica muito atractiva, mas a actual elevada taxa de mortalidade relacionada com o transplante restringe severamente a sua aplicação. No futuro, com o progresso da investigação básica e a melhoria da tecnologia clínica, espera-se que este problema seja gradualmente resolvido e melhore a sobrevivência dos pacientes ou mesmo cure o mieloma múltiplo.