A fibrilação atrial (FA) é uma das arritmias cardíacas mais comuns. As complicações tromboembólicas são a principal causa de morte e incapacidade na FA, sendo o AVC o tipo de apresentação mais comum. A fibrilação atrial é um factor de risco independente de AVC, e ter fibrilação atrial aumenta cinco vezes o risco de AVC. As elevadas taxas de morte, incapacidade e recorrência de AVC devido à fibrilação atrial colocam uma carga económica significativa sobre os pacientes e a sociedade. A anticoagulação desempenha um papel importante na prevenção de AVC na fibrilação atrial, e o uso razoável de anticoagulantes pode reduzir significativamente a incidência de AVC isquémicos. Contudo, a terapia de anticoagulação para pacientes com fibrilação atrial na China é significativamente inadequada. A warfarina tradicional de anticoagulação requer uma monitorização regular dos indicadores relacionados com a coagulação e o ajuste da dose, e interage com uma variedade de drogas e/ou alimentos, limitando o seu uso clínico generalizado.
Os anticoagulantes orais mais recentes têm a vantagem de um rápido início de acção, uma eficácia previsível, e nenhuma necessidade de monitorização de rotina da coagulação ou ajuste da dose. Entre eles, o inibidor directo do factor Xa rivaroxaban é aprovado na China para a prevenção de AVC e embolia sistémica não-CNS em doentes com fibrilação atrial não-valvular.
I. Mecanismo de acção e características farmacológicas do rivaroxaban
Os inibidores do factor Xa reduzem a produção de trombina mas não afectam a actividade da trombina já produzida e têm pouco efeito na hemostasia fisiológica.
O rivaroxaban inibe específica e directamente o factor Xa livre e ligado, bloqueando a produção de trombina e inibindo a formação de trombos; é rapidamente absorvido oralmente, sendo o rivaroxaban 15mg e 20mg tomados com uma refeição e quase completamente absorvido. 1/3 do protótipo activo é limpo pelos rins e 2/3 é metabolizado em metabolitos inactivos e excretado nas fezes e urina. O Rivaroxaban pode inibir eficazmente a produção de trombina durante 24h.
Rivaloxaban é adequado para pessoas e dosagem
Para pacientes com fibrilação atrial não-valvar com CHADS2R1 (com qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade R75 anos, diabetes mellitus, histórico de AVC ou ataque isquémico transitório) e sem contra-indicações à anticoagulação, recomenda-se rivaroxaban 20 mg, 1 tempo/d. para pacientes com depuração de creatinina (Ccr) 30-49 ml/min, 15 mg, 1 tempo/d. para pacientes com pacientes com um Ccr de 15-29 ml/min, a terapia de anticoagulação deve ser administrada com precaução e 15 mg, 1 tempo/d se necessário.
Contra-indicações
Rivaroxaban está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao rivaroxaban ou a qualquer um dos excipientes dos comprimidos; hemorragia activa; deficiência hepática com anomalias de coagulação e risco de hemorragia, incluindo cirrose infantil B e C; mulheres grávidas e lactantes; Ccr <15 ml/min; plaquetas inferiores a 20 x 109/L.
IV. Ensaio da actividade anticoagulante do rivaroxaban
Os ensaios clínicos confirmaram que o efeito anticoagulante do rivaroxaban é previsível, tem uma ampla janela terapêutica, não se acumula após doses múltiplas, tem poucas interacções com drogas e alimentos, e não requer monitorização de rotina dos indicadores de coagulação. Contudo, um aumento significativo do tempo de protrombina (PT) em doentes que tomam rivaroxaban pode indicar um aumento do risco de hemorragia.
Embora a monitorização de rotina da coagulação não seja necessária com o rivaroxaban, em circunstâncias excepcionais, tais como suspeita de overdose, cirurgia de emergência, eventos hemorrágicos graves, necessidade de trombólise ou suspeita de cumprimento deficiente, o efeito anticoagulante do rivaroxaban e o risco de sangramento podem ser avaliados através da medição do factor Xa de actividade ou reagentes de sensibilidade para determinar o TP, devendo ser indicado o momento da colheita de sangue.
V. Provas de estudos de rivaroxaban para prevenção de AVC em fibrilhação atrial não-valvular
VI. utilização de rivaroxaban em circunstâncias especiais
(i) Durante a cirurgia
1) Pré-operatório: Os pacientes em rivaroxaban a longo prazo são aconselhados a descontinuar o rivaroxaban durante 24h após a cirurgia, caso seja proposta uma cirurgia electiva.
Se for necessária uma cirurgia de emergência, o rivaroxaban deve ser interrompido durante pelo menos 12h (de preferência 24h); se não for possível esperar por 12h após a interrupção, a actividade anti-Xa pode ser testada e ponderada contra o risco de hemorragia e a necessidade de cirurgia de emergência.
A descontinuação não é necessária para procedimentos de baixo risco de hemorragia, tais como a incisão de um abcesso corporal ou simples extracção dentária (não mais de 3 dentes). No entanto, tentar evitar operações invasivas 2 a 4h após a administração de rivaroxaban.
2. pós-operatório: Após cirurgia (cirurgia eletiva ou de emergência) ou operações invasivas, se a situação clínica for estável e a hemostasia for adequada, a administração de rivaroxaban pode ser retomada 8-12h após a cirurgia, sem necessidade de fazer a ponte com outros anticoagulantes.
3. anestesia axial (tanto espinal como peridural): A anticoagulação pode aumentar o risco de hematoma epidural ou subdural durante a anestesia axial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural. Os doentes devem ficar sem o medicamento durante pelo menos 24h, caso contrário não é recomendada a anestesia axial, devendo ser substituída por anestesia geral. Em doentes submetidos a punção invasiva (por exemplo, punção lombar), a administração de rivaroxaban tem de ser adiada por 24h.
4. cateteres epidurais internos: Rivaroxaban não é recomendado em doentes com cateteres epidurais internos pós-operatórios que estejam em risco de hematoma epidural ou subdural com terapia de anticoagulação.
(ii) Pacientes especiais
1. idade avançada: A idade avançada (R75 anos) é um factor de risco importante tanto para o tromboembolismo como para a hemorragia.
Para pacientes idosos com função renal normal, recomenda-se 20 mg, 1 d/d; para pacientes idosos com CcrR50 ml/min, 20 mg, 1 d/d; para pacientes idosos com Ccr30-49 ml/min, 15 mg, 1 d/d é recomendado e a função renal deve ser monitorizada regularmente.
A dose recomendada para pacientes com R75 anos e com peso ≤50kg é de 15mg, 1 dose/d.
2. doentes com alto risco de hemorragia: Para doentes com pontuação HAS-BLED R3, a dose recomendada é de 15 mg, 1 d/d
3) Insuficiência renal.
Insuficiência renal ligeira (Ccr50~80ml/min): Dose 15mg, 1 vez/d, revisão anual da função renal é recomendada.
Insuficiência renal moderada (Ccr30~49ml/min): Dose 15mg, 1 vez/d, recomenda-se a revisão da função renal de 6 em 6 meses.
Insuficiência renal grave: (Ccr15~29ml/min): utilizar rivaroxaban com precaução, se necessário, dose 15mg, 1 vez/d, revisão da função renal de 3 em 3 meses.
Ccr<15ml/min, rivaroxaban não é recomendado; para aqueles que têm usado o medicamento, se a função renal se deteriorar para Ccr<15ml/min, o medicamento deve ser descontinuado.
4. função hepática anormal: Não é necessário ajuste de dose em doentes com ligeira insuficiência hepática (classificação Child-Pugh A).
O Rivaroxaban está contra-indicado em doentes com doença hepática com distúrbios de coagulação e elevado risco de hemorragia, incluindo doentes com cirrose (Child-Pugh classificação B e C).
5. pacientes com fibrilação atrial não-valvar combinada com síndrome coronária aguda (SCA) e/ou intervenção coronária percutânea (ICP).
(1) Pacientes com fibrilação atrial com episódios de SCA.
Em doentes com fibrilação atrial não-valvar sobre rivaroxaban, o rivaroxaban deve ser suspenso e a terapia antiplaquetária dupla (DAPT) deve ser administrada no caso de uma SCA. No entanto, em doentes com elevado risco de sangramento, a aspirina deve ser administrada em primeiro lugar e o tratamento DAPT deve ser considerado 24h após o rivaroxaban ter sido parado.
Em doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), não se recomenda a trombólise e a ICP directa é fortemente recomendada; contudo, se a trombólise for o único tratamento disponível, deve ser administrada outra anticoagulação após 24 h de retirada do rivaroxaban: por exemplo, heparina normal (UFH), heparina molecular baixa (LMWH) e sulforafano de sódio.
Em doentes com síndrome coronária aguda de elevação não-ST (NSTE-ACS), a angiografia coronária e a intervenção devem ser realizadas o mais rapidamente possível após 24h de descontinuação do rivaroxaban.
Para pacientes em preparação para ICP: recomenda-se uma via transradial para reduzir o risco de hemorragia no local da punção; recomenda-se a angioplastia com balão ou stents metálicos nus (BMS) se indicados ou disponíveis para reduzir a necessidade de terapia tripla (a longo prazo); a anticoagulação intraprocedural intravenosa pode ser administrada simultaneamente, recomenda-se a bivalirudina, mas deve ser parada imediatamente após o procedimento; a glicoproteína (GP) IIb/IIIa deve ser evitada, se possível antagonistas; a duração da terapia dupla ou tripla pós-operatória deve ser mantida a um mínimo.
Para pacientes com lesões múltiplas, recomenda-se a cirurgia de revascularização do miocárdio para evitar a terapia tripla a longo prazo.
(2) Tratamento a longo prazo da SCA em combinação com fibrilação atrial.
Para pacientes com doença não-valvar combinada com ACS que não tenham sido submetidos a ICP, podem ser escolhidos agentes antiplaquetários de combinação única, tais como clopidogrel combinado com warfarina. Se for realizada ICP, recomenda-se a terapia tripla ou dupla antitrombótica (antiplaquetária combinada com anticoagulação), dependendo da situação clínica. A duração da terapia tripla deve ser mantida tão curta quanto possível [recomenda-se 1 mês de tratamento após a colocação do stent metálico nu; 3 meses e até 6 meses para os stents farmacológicos (DES)], a menos que o paciente esteja em alto risco residual de eventos isquémicos. Posteriormente, pode ser considerada a terapia antiplaquetária de combinação única combinada com a terapia com warfarina. Há falta de provas de investigação nesta área para o rivaroxaban, mas o rivaroxaban pode ser combinado com um único agente antiplaquetário.
(3) Doença arterial coronária estável (DAC): Para o tratamento de nova fibrilação atrial inicial em pacientes com DAC, só a anticoagulação da varfarina pode ser dada e não é recomendada a terapia antiplaquetária combinada. O Rivaroxaban pode ser utilizado como alternativa à warfarina.
6. ablação por cardioversão e/ou radiofrequência para fibrilhação atrial não-valvar.
O estudo não encontrou diferença estatisticamente significativa na incidência e sobrevivência a longo prazo de AVC entre o uso de rivaroxaban e warfarin em doentes com cardioversão e ablação por radiofrequência.
7. doença não-valvular combinada com AVC isquémico agudo.
(1) Fase aguda: para os que estão a 48 h da administração de rivaroxaban, não se recomenda a trombólise do activador de fibrinogénio do tipo tissular recombinante (rt-PA) e pode ser considerada uma terapia interventiva para a revascularização.
(2) Fase de recuperação: Se o enfarte for pequeno e não houver risco de hemorragia intracraniana secundária, a terapia com rivaroxaban pode ser continuada. Recomenda-se seguir o princípio 1-3-6-12: a terapia com rivaroxaban pode ser administrada 1 d após a AIT, 3 d após enfarte ligeiro, 6 d após enfarte moderado e 12 d após enfarte grave.
(iii) Mudança entre anticoagulantes
1. mudar de warfarin para rivaroxaban: parar primeiro a warfarin e monitorizar a INR de perto. rivaroxaban pode ser dado imediatamente quando a INR é ≤2.0, entre 2.0 e 2.5, rivaroxaban pode ser dado no dia seguinte, e monitorização contínua da INR quando é >2.5.
2. mudar de rivaroxaban para warfarin: sobrepor as duas drogas, tomar warfarin de manhã (warfarin da dose padrão), tomar rivaroxaban ao jantar, testar INR antes da próxima dose de rivaroxaban, parar a rivaroxaban quando INRR 2.0. Ajustar a dose de warfarin de acordo com INR dentro do primeiro mês.
3) Conversão com anticoagulantes intravenosos ou subcutâneos: para os que utilizam LWMH e sulforafano de sódio, o rivaroxaban deve ser administrado na próxima injecção de anticoagulantes; para a heparina normal intravenosa, o rivaroxaban pode ser administrado após a paragem; se o rivaroxaban for convertido em anticoagulantes injectáveis, deve ser iniciado na próxima administração de rivaroxaban.
(iv) Co-administração
A combinação de rivaroxaban com outros anticoagulantes e agentes antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia. Deve ser utilizado com cautela após a avaliação do risco de benefício. Rivaroxaban pode ser combinado com aspirina de dose baixa (≤100mg/d). A combinação de rivaroxaban com antiplaquetário duplo não é recomendada.
2. a combinação de rivaroxaban com AINE pode aumentar o risco de hemorragia.
VII. reacções adversas ao rivaroxaban e princípios de gestão
As principais reacções adversas são a hemorragia. A hemorragia grave manifesta-se como hemorragia gastrointestinal, hematúria sarcóide, etc.; hemorragia com risco de vida, como a hemorragia intracraniana, etc. A incidência anual de hemorragias graves é <1%. Outras reacções adversas comuns incluem náuseas, enzimas hepáticas elevadas, pequenas hemorragias (rinorreia, hemorragias gengivais, hematomas, aumento da menstruação, etc.).
1) Prevenção: Deve-se ter o cuidado de avaliar o risco de hemorragia do doente. Um risco elevado de hemorragia pode beneficiar mais de um risco reduzido de AVC. Os factores de risco de sangramento devem ser activamente melhorados, por exemplo, bom controlo da tensão arterial, avaliação regular da função renal, minimização de medicamentos combinados (por exemplo, agentes antiplaquetários e AINEs) e monitorização clínica rigorosa.
2. gestão.
Em caso de hemorragia ligeira ou local, primeiro atrasar ou suspender a administração de fármacos e efectuar compressão local para parar a hemorragia.
Interromper o rivaroxaban em hemorragia grave; pode ser dado carvão activado ou lavagem gástrica. Compressão local, avaliar a necessidade de cirurgia e dar reidratação, transfusão de sangue e terapia de apoio hemodinâmico. Dar concentrado de complexo de protrombina (PCC), plasma fresco congelado (FFP), factor de coagulação recombinante VIIa (rFⅦa), se necessário.
Hemorragia com risco de vida: Interromper o rivaroxaban; hemostasia cirúrgica se possível; dar tratamento de apoio como reidratação, transfusão de sangue, hemodinâmica, e tratamento hemostático agressivo como PCC e FFP.
3. gestão de overdose de drogas: O paciente deve ser primeiro avaliado quanto a sangramento. Para pacientes sem hemorragias, o carvão activado ou a lavagem gástrica podem ser utilizados durante um curto período de tempo após a administração de fármacos e indicadores de coagulação relevantes monitorizados; se ocorrer hemorragia, referir-se à gestão da hemorragia.
VIII. gestão a longo prazo do doente
Os doentes devem ser acompanhados 1 mês depois de receberem a terapia de anticoagulação com rivaroxaban e, posteriormente, de 3 em 3 meses. Recomenda-se o acompanhamento dos pacientes numa clínica especializada em anticoagulação.
IX. estado actual e perspectivas do rivaroxaban no tratamento das doenças cardiovasculares
O Rivaroxaban é agora amplamente utilizado em todo o mundo para a profilaxia do tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia electiva da anca e do joelho, AVC e profilaxia de embolia sistémica em doentes com fibrilação atrial não-valvar, bem como para o tratamento de TEV e prevenção secundária. O Rivaroxaban pode simplificar a anticoagulação em pacientes com fibrilação atrial não-valvar e melhorar o prognóstico clínico em comparação com a terapia de anticoagulação convencional.