A psoríase é actualmente uma doença incurável e a maioria dos doentes não consegue a remissão clínica a longo prazo, pelo que é necessária uma terapia de manutenção para conseguir a remissão a longo prazo. Contudo, estudos no estrangeiro demonstraram que aproximadamente 20% dos doentes com psoríase moderada a grave que recebem tratamento convencional e fototerapia não aderem ao seu tratamento durante um ano, 10%-15% dos doentes com psoríase tratados com agentes biológicos interrompem o tratamento no primeiro ano, e a maioria dos doentes com psoríase moderada a grave recaem dentro de 2-6 meses após a interrupção do tratamento, comprometendo a eficácia e aumentando a carga financeira, daí a necessidade de enfatizar a terapia de manutenção para a psoríase moderada a grave.
A definição de terapia de manutenção da psoríase ainda não é clara, mas Mrowietz et al. mencionam que existem duas fases de tratamento da psoríase em placas moderada a grave, a fase de indução e a fase de manutenção. A fase de indução é definida como 16 semanas, que podem ser prolongadas até 24 semanas, conforme apropriado, e a fase de manutenção é o período de tempo após a fase de indução. O conceito de tratamento de manutenção apresentado neste artigo refere-se ao tratamento após as lesões terem desaparecido em grande parte.
I. Razões
Acredita-se agora que a psoríase é uma doença inflamatória crónica mediada pela imunidade das células T e que a sua patogénese está relacionada com a libertação do factor de necrose tumoral (TNF)-α, interferão (IFN)-γ e outros factores inflamatórios induzidos pela activação de células T específicas (por exemplo, células Th1, células Th17) por células dendríticas e macrófagos como resultado de danos causados por microrganismos patogénicos ou estímulos mecânicos. O ciclo vicioso causado pelos danos nas células formadoras de queratina foi implicado, mas o mecanismo de recaída após a interrupção do tratamento em doentes com psoríase não foi claramente estabelecido.
Johnson-Huang et al. encontraram um aumento das células T CD3+, neutrófilos, CDllc+ e CD83+ células dendríticas mielóides, mas não CDlc+ células não voláteis, num grupo de doentes com psoríase moderada a grave que recaíram após interrupção do tratamento com efalizumab, e um grande número de células dendríticas CDllc+CDlc- células inflamatórias mielóides foram encontradas em lesões recidivantes.
O Efalizumab bloqueou a entrada de precursores celulares mielóides dendríticos e células T inflamatórias circulantes na pele, bloqueando assim a cascata de factores inflamatórios causados por ambos, e uma vez interrompido o tratamento estas células imunitárias re-migraram para a pele, levando eventualmente a uma recaída da psoríase, e verificou-se que o gene da psoríase efalizumab melhorado aumentou novamente nas lesões recaídas.
Num outro grupo de doentes com psoríase tratada com etanercept, Suarez-Farinas et al. descobriram que, embora a maioria dos factores inflamatórios tenham voltado aos níveis normais nas lesões clínica e patologicamente curadas, ainda não tinham eliminado completamente a inflamação, incluindo IL-12p35, MXI, IL-22, IL-17 e IFN-y, com uma melhoria inferior a 75% em cinco genes inflamatórios.
Os genes LYVE-1, WNT5A, RAB31 e AQP9 que estão agrupados em lesões psoriásicas não regressam aos níveis de base normais, nem as alterações microestruturais na pele e vasos linfáticos. Todos estes estudos sugerem que o tratamento actual não inverteu completamente os mecanismos patológicos da psoríase e que a terapia de manutenção é, portanto, necessária para o controlo a longo prazo da doença.
II. Métodos
Actualmente, as opções de tratamento habituais para a manutenção de doentes com psoríase moderada a grave incluem medicamentos tradicionais como o metotrexato, ciclosporina, Avastin e fototerapia, mas a segurança da utilização a longo prazo dos tratamentos tradicionais é actualmente considerada como estando sob investigação. O tratamento tópico é também uma parte importante da terapia de manutenção.
O metotrexato é um antagonista do ácido fólico que inibe a sintetase do ADN, afecta a replicação das células epiteliais e inibe a actividade das células T. Doses baixas de metotrexato (0,1 – 0,3 mg/kg por semana) inibem a proliferação linfocitária sem afectar os queratinócitos em testes in vitro. O metotrexato é eficaz na psoríase moderada a grave, mas há poucas evidências clínicas para a terapia de manutenção do metotrexato.
O Departamento de Dermatologia do Hospital Universitário Nijmegen, na Holanda, realizou uma primeira série de estudos clínicos sobre o tratamento de manutenção da psoríase com metotrexato. Desde 1971, a terapia de manutenção com doses baixas de metotrexato, geralmente metotrexato (5 mg por dose, 3 vezes por semana a intervalos de 12 h), tem sido administrada a doentes internados com psoríase que não responderam à terapia Ingram (banhos de alcatrão, radiação ultravioleta, dithranol) e que recaem rapidamente após a interrupção desta terapia.
Ao mesmo tempo, a terapia Ingram foi continuada até que as lesões fossem completamente eliminadas e, em seguida, recebessem alta do hospital na semana 5 e o metotrexato fosse utilizado como terapia de manutenção, sendo o metotrexato cónico a 2,5 mg por dose em intervalos de 12 h três vezes por semana após uma média de 10 meses, e em alguns casos a 1,25 mg por dose em intervalos de 12 h três vezes por semana.
Num estudo retrospectivo destes pacientes em 1980, o período médio de tratamento do metotrexato foi de 29 meses e a dose média acumulada foi de 1,18 9. O período de recidiva para os pacientes que não estavam em terapia de manutenção variou de 1 mês (início da recidiva) a 5 meses (recidiva completa), enquanto que o período de recidiva para os pacientes em terapia de manutenção do metotrexato variou de 1 ano (início da recidiva) a 3 anos (recidiva completa), e não houve recuperação após a interrupção da terapia de manutenção do metotrexato.
Um dos efeitos adversos da utilização de metotrexato a longo prazo é a lesão hepática. Um estudo de 1984 de 44 biópsias hepáticas de doentes com psoríase tratados com manutenção de metotrexato mostrou que a lesão hepática não estava claramente relacionada com a quantidade cumulativa de metotrexato ou com a duração do tratamento de manutenção, mas estava intimamente relacionada com a idade do doente.
Em 1993, um estudo retrospectivo de 113 pacientes com psoríase grave tratados com terapia de manutenção com metotrexato nos últimos 22 anos no hospital indicou que a terapia de manutenção com doses baixas de metotrexato (≤15 mg/semana) para psoríase grave é um tratamento relativamente seguro, desde que os pacientes sejam cuidadosamente seleccionados e monitorizados para reacções adversas aos medicamentos e interacções medicamentosas durante o tratamento, e que as biópsias hepáticas sejam realizadas no início do tratamento durante 3 meses antes de estarem disponíveis testes não invasivos, seguidos de Recomenda-se uma biopsia hepática aos 3 meses de tratamento antes de os testes não invasivos estarem disponíveis e novamente nas doses subsequentes de 1,5 g cumulativas.
Alguns autores recomendam agora o procollagen tipo III amino peptídeo terminal (PIIINP) para o rastreio primário da fibrose hepática.
2. ciclosporina: A ciclosporina é normalmente recomendada para a terapia de indução intermitente de curto prazo para a psoríase, mas existem vários relatórios na literatura sobre a utilização da ciclosporina para a terapia de manutenção. É geralmente aceite que a dose de ciclosporina para o tratamento de manutenção da psoríase não deve exceder 5 mg.kg-1.d-1, tendo a maioria dos estudos uma dose de < 3,5 mg.kg-1.d-1, e recomenda-se que a duração da terapia de manutenção seja idealmente limitada a 2 anos.
Ozawa et al. compararam dois usos da ciclosporina para o tratamento a longo prazo da psoríase, nomeadamente a terapia contínua, com uma dose inicial de 3 mg.kg-1.d-1 ou 5 mg.kg-1.d-1, reduzida em 0,5-1,0 mg.kg-1.d-1 semanalmente após a remissão, e mantida na dose mais baixa possível de 0,5-3 mg.kg-1.d-1 dependendo da condição, e a terapia intermitente, com uma dose inicial de 3-5 mg.kg-1.d-1, reduzida em 0,5-1,0 mg.kg-1.d-1 de duas em duas semanas após a remissão. kg-1.d-1, seguido de uma interrupção do tratamento.
A fase de tratamento interrompida foi seguida pela aplicação tópica de um glucocorticosteróide forte ou de acção média, e o tratamento foi repetido após recaída em ambos os casos, concluindo-se que o tratamento contínuo foi mais eficaz do que o tratamento intermitente, embora as pontuações de Área Psoríase e Índice de Gravidade (PASI) tenham melhorado em >70% em ambos os tratamentos.
Um estudo de coorte de 2 anos de Ho et al. mostrou que o tratamento intermitente era eficaz e mais seguro do que o tratamento contínuo, e Ohtsuki et al. sugeriram que embora o tratamento intermitente fosse ligeiramente menos eficaz do que o tratamento contínuo, o tratamento intermitente era mais prático dado o potencial de malignidade com tratamento contínuo. Os efeitos adversos mais comuns da terapia de manutenção da ciclosporina para a psoríase são a nefrotoxicidade e a hipertensão, mas se a dose de ciclosporina for ≤5 mg.kg-1.d-1, a creatinina sérica aumenta <30% da linha de base, a insuficiência renal recupera após a interrupção da terapia e não ocorre qualquer ressalto após a interrupção da terapia, recomenda-se que os pacientes em terapia de ciclosporina a longo prazo tenham a sua taxa de filtração glomerular (CFR) monitorizada anualmente.
Um estudo aleatório, duplo-cego e paralelo de Dogra et al. mostrou que o Avi A 35 mg/d era mais eficaz do que 25 mg/d e 50 mg/d e tinha um perfil de segurança melhor do que 50 mg/d. Após as lesões terem sido em grande parte resolvidas, o Avi A é afilado à dose eficaz mais baixa para tratamento de manutenção (de 50 mg/d a 25 mg/d a 25 mg/d de dois em dois dias ou 10 mg/d). ou 10 mg/d).
É geralmente aceite que a Ave A por si só não é tão eficaz como a terapia combinada em doentes com psoríase vulgar, por isso a Ave A é frequentemente combinada com UVB de largo espectro (WB-UVB), UVB de espectro estreito (NB-UVB) e PUVA em doses mais baixas do que a monoterapia, normalmente não tolerada a >25 mg/d, normalmente 10 – 25 mg/d.
Os efeitos adversos da Ave A são dependentes da dose e doses baixas de Ave A (≤25 mg/d) são ideais para o tratamento de manutenção a longo prazo da psoríase. Um estudo de quase 1.000 pacientes tratados com a Ave A durante um período de 5 anos mostrou que a Ave A não aumentava o risco de doença cardiovascular, neoplasia, diabetes ou doença inflamatória intestinal e que a Ave A é um agente não imunossupressor sem risco acrescido de infecção ou neoplasia, tornando-a ideal para o tratamento de pacientes com infecções crónicas e insuficiência imunitária. É ideal para o tratamento de doentes com infecções crónicas e imunodeficiência. É ideal para o tratamento de doentes com infecções crónicas e psoríase imunocomprometida. Avi O tratamento A deve ser interrompido se ocorrerem danos hepáticos, hiperlipidemia ou hipertrofia óssea difusa.
4. fototerapia: A fototerapia é o tratamento de primeira linha de escolha para a maioria dos pacientes com psoríase, mas dado o seu potencial para aumentar o risco de tumores cutâneos, particularmente PUVA, o seu tratamento de manutenção da psoríase é controverso e a evidência clínica para a sua manutenção é limitada. Um estudo prospectivo controlado por Radakovic et al. mostrou que o tempo médio de recidiva foi (4,5±3,4) e (4,6±3,4) meses para pacientes com psoríase em placas tratados com interrupção PUVA e manutenção, respectivamente.
NB-UVB é mais seguro que o PUVA, mais eficaz que o WB-UVB e é o tratamento de primeira linha para a psoríase em placas generalizada. O regime padrão para NB-UVB é três vezes por semana, com doses ajustadas de acordo com o tipo de pele do doente e eritema mínimo (MED), durante pelo menos três meses.
Boztepe et al. dividiram os doentes que atingiram 75% de remissão nos resultados de PASI após tratamento padrão NB-UVB em dois grupos, um com tratamento interrompido e outro com tratamento de manutenção NB-UVB duas vezes por semana durante a semana 1 de 4 e uma vez por semana durante a semana 2 de 4, sugerindo que podem ser atingidos períodos de remissão mais longos com tratamento de manutenção NB-UVB para psoríase em placas.
ReUVB, ou seja, a Ave A em combinação com a terapia UVB, permite aos doentes entrar na remissão mais rapidamente e alcançar taxas de depuração mais elevadas do que os dois sozinhos, e reduz a dose cumulativa de fototerapia, e a terapia de manutenção com a Ave A sozinha após as lesões terem sido amplamente resolvidas é um tratamento eficaz e seguro para a psoríase.
Biologia: A segurança e eficácia do etanercept, efalizumab (proibido nos EUA em 2009), infliximab, adalimumab e ustekinumab foram demonstrados anteriormente para terapia de manutenção e nos últimos anos o ustekinumab mostrou-se também adequado para terapia de manutenção.
Num estudo PHONENIXI de 5 anos, os pacientes com psoríase tratados com ustekinumabe foram divididos em 2 grupos de acordo com o grau de melhoria dos escores de PASI: um grupo de resposta inicial (melhoria de PASI ≥75%) e um grupo de resposta parcial (melhoria de PASI <75%), com os pacientes do grupo de resposta inicial recebendo ustekinumabe 45 mg ou 90 mg de terapia de manutenção a intervalos de 12 semanas na semana 40 e o grupo de resposta parcial recebendo ustekinumabe 45 mg ou 90 mg de terapia de manutenção a intervalos de 8 semanas na semana 28 ou semana 40, dependendo do grau de melhoria dos escores de PASI.
Os resultados mostraram que 68,7% dos pacientes completaram até 244 semanas de tratamento, com 79,1% e 80,8% dos pacientes nos grupos de 45 mg e 90 mg a atingirem o PASI 75 no grupo de resposta inicial, respectivamente, e 57,6% e 55,1% dos pacientes no grupo de resposta parcial a atingirem o PASI 75 nos grupos de 45 mg e 90 mg, respectivamente, e 63,4% e 63,4% dos pacientes no grupo de 45 mg a atingirem o PASI 75, PASI 90 e PASI 100 nos grupos de resposta inicial e de resposta parcial, respectivamente. Estes resultados apoiam a eficácia e a relativa segurança do ustekinumab no tratamento de manutenção a longo prazo da psoríase.
É de notar que alguns pacientes que foram inicialmente tratados com os inibidores TNF-α etanercept, adalimumab e infliximab podem sofrer uma perda de eficácia após um período de tratamento de manutenção. As percentagens de doentes que ainda utilizam infliximab, adalimumabe e etanercept após 4 anos foram de 70%, 40% e 40%, respectivamente.
Brezinski et al. sugerem que o aumento da dose melhora a eficácia da biologia em doentes mal tratados com psoríase moderada a grave e sugerem que a terapia de manutenção com inibidores de TNF-α e ustekinumabe é mais eficaz do que a terapia intermitente, mas sugerem que a relação benefício/risco do doente precisa de ser equilibrada e que a gravidade da doença, as comorbilidades e a relação risco do doente precisa de ser tida em conta antes de utilizar doses que excedam o padrão. A gravidade da doença, as comorbilidades e a qualidade de vida do doente devem ser tidas em conta antes de se utilizarem doses para além do padrão.
Tratamento tópico: Os fármacos mais utilizados para o tratamento tópico da psoríase incluem: glucocorticóides, vitamina D3 e seus derivados, inibidores da fosfatase de cálcio, ácido de vitamina A, alcatrão, dithranol, decapantes de queratina, tais como ácido salicílico e ureia e emolientes. Estudos demonstraram que após a interrupção do tratamento tópico com estes medicamentos, as lesões repetem-se num curto período de tempo em 20-80% dos pacientes e após 6 meses em 88% dos pacientes.
O tratamento tópico é portanto um elemento importante da terapia de manutenção para doentes com psoríase moderada a grave. Os glucocorticosteróides fortes não são recomendados para tratamentos de manutenção devido aos seus efeitos clínicos adversos, mas os glucocorticosteróides fortes e os derivados da vitamina D3, em combinação ou isoladamente uma vez por dia, são os tratamentos tópicos mais eficazes, sem diferença significativa na eficácia entre os dois métodos de administração.
Não há evidência consistente de que qualquer um destes agentes tópicos seja claramente superior ao outro. Além da eficácia e segurança do medicamento, o uso clínico dos agentes tópicos precisa de ter em conta as necessidades do paciente, o tipo, localização e extensão das lesões e outras questões práticas como o aspecto cosmético e a duração da utilização.
O estado actual da terapia de manutenção para doentes com psoríase moderada a grave é pobre, com os doentes a interromper a terapia convencional e a fototerapia por uma mediana de 6-12 meses, e a interromper a terapia biológica por um período ligeiramente mais longo de 12-20,5 meses, sugerindo que os doentes interrompem a terapia convencional principalmente devido a reacções adversas aos medicamentos, interrompendo a fototerapia principalmente devido a inconvenientes no acesso aos cuidados médicos, e interrompendo a terapia biológica principalmente devido à perda de eficácia ou eficácia insatisfatória, sugerindo que a investigação sobre a terapia de manutenção para a psoríase precisa de continuar. Isto sugere que a investigação sobre a terapia de manutenção precisa de ser continuada.