Algumas preocupações clínicas sobre a doença hepática gorda não alcoólica Zeng Minde Mao Yimin A doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) é uma doença hepática relacionada com o stress genético-ambiental-metabólico, que inclui a doença hepática gorda simples (NAFL) e a sua progressão para esteato-hepatite (NASH) e cirrose. A NAFLD pode ser uma doença autónoma, mas é mais frequentemente um processo hepático de perturbações sistémicas e é um componente importante da síndrome metabólica (MS). O Simpósio Mundial de Resistência à Insulina (RI) de 2004 incluiu a NAFLD entre as principais condições que constituem a síndrome metabólica (SM), cujos outros componentes incluem a obesidade visceral, a diabetes mellitus, a hiperlipidemia e a hipertensão. Atualmente, a prevalência da DHGNA varia entre 20% e 30% nos países desenvolvidos do Ocidente e entre 12% e 24% nos países da Ásia-Pacífico e da América do Norte. A DHGNA está a mostrar cada vez mais a sua importância clínica devido à sua elevada prevalência, à baixa tendência de envelhecimento no início da doença, ao curso crónico progressivo, à associação com outras doenças hepáticas crónicas e ao impacto na ocorrência de eventos cardiovasculares. MAO Yimin, Department of Gastroenterology, Shanghai Renji Hospital, Shanghai, China I. Conhecimento da etiologia da DHGNA Em 2002, a American Gastroenterological Association (AGA) sugeriu que a nomenclatura da doença do fígado gordo (DHG) fosse normalizada de acordo com a relação entre os factores etiológicos e as alterações histológicas, e que os seus factores etiológicos incluíssem o álcool, a RI, os medicamentos, as toxinas, a dislipidemia, a perda de peso e a idiopatia. Posteriormente, tornou-se comum referir-se à etiologia da NAFLD associada à IR e à suscetibilidade genética como primária, e à causada por diversos factores ambientais e distúrbios metabólicos congénitos como secundária. Assim, alguns autores propuseram novas classificações etiológicas para a esteato-hepatite, incluindo a NASH, a esteato-hepatite associada ao álcool (AASH), a esteato-hepatite associada a vírus (VASH), a esteato-hepatite associada a fármacos (DASH) e a esteato-hepatite associada ao metabolismo (MASH). Estudos recentes demonstraram que cerca de 10% a 20% dos casos de NAFLD não têm IR, cerca de 50% não preenchem totalmente os critérios de diagnóstico de EM e a causa de mais de 20% é desconhecida. Angulo et al. verificaram que 29% dos 144 doentes com NASH patologicamente confirmada não eram obesos nem diabéticos e tinham lípidos normais. Vários autores sublinharam que os factores de risco relevantes devem ser ativamente explorados a partir da predisposição genética e dos factores ambientais, que podem estar presentes em doentes não obesos e não diabéticos e preceder a IR, incluindo a desregulação metabólica da distribuição do tecido adiposo, a hiperlipidémia pós-prandial, a insuficiência mitocondrial congénita/adquirida, o “budding” associado ao crescimento excessivo de bactérias do intestino delgado e ao TNFα, a sobrecarga de ferro, a hipoxémia, as infecções não associadas à IR e as doenças endócrinas, entre outros. infecções não associadas ao IR e distúrbios endócrinos, entre outros. Dada a prevalência crescente da NAFLD em crianças e adolescentes, deve também prestar-se atenção às doenças metabólicas inatas subjacentes, tais como as doenças dos lípidos e dos ácidos gordos, as doenças dos hidratos de carbono, as doenças dos aminoácidos, as doenças por deficiência da síntese de ácidos biliares, as doenças peroxissomais, as doenças do enovelamento das proteínas (deficiência de α1AT), as doenças do processamento do ARN e a doença de Wilson, que podem apresentar-se com FLD. II. Patogénese e evolução natural da doença A teoria do segundo golpe, proposta por Day et al. em 1998, continua a ser a chave para explicar a patogénese da NAFLD. O primeiro golpe é causado pela IR e por perturbações do metabolismo dos ácidos gordos (FA) que provocam fígado gordo. O estudo de Dounelly et al. sugere que a acumulação intra-hepática de FA na NAFLD para formar triacilglicerol (TG) provém em 60% dos FA não acilados do tecido adiposo, em 25% da lipogénese intra-hepática e em 15% da dieta; o segundo golpe tem por base a IR, o stress oxidativo, a insuficiência mitocondrial, as citocinas e as alterações nutricionais O segundo golpe, com base na IR, é induzido por stress oxidativo, insuficiência mitocondrial, citocinas e alterações nutricionais que levam ao desenvolvimento de NASH e cirrose, em que a relação TG/FA intra-hepática diminui com um aumento dos FA polinsaturados totais e do colesterol livre. A fosfatidilcolina diminui e a glicolipotoxicidade dos AG através de vias adaptativas não oxidativas contribui para o desenvolvimento da SM. McCullough et al. referiram que a EHNA ocorre em 17% dos casos de NAFL em 5-10 anos, com uma incidência de 15%-25% de cirrose nestes últimos no espaço de 10-15 anos. Angulo et al. acompanharam 257 casos de NAFLD durante 3,5-11 anos, dos quais 54 foram biopsiados novamente, e verificaram que 13% tinham remissão das lesões, 59% tinham lesões estáveis e 28% apresentavam lesão hepática progressiva e Cirrose. Nos últimos anos, tem havido mais relatos de biópsias hepáticas seriadas de longo prazo para observar a progressão da NAFLD, e os resultados não variam muito, com cerca de 20% dos pacientes com lesões melhoradas, 50% com lesões estáveis e 30% com lesões progressivas em 3-20 anos. A EM concomitante na NAFLD está relacionada com a duração da doença e a extensão das lesões, e a presença de NAFLD em cerca de 50% a 80% dos casos atende aos critérios diagnósticos de EM pela OMS, e é mais comum em pacientes com NASH. Hsiao et al. observaram a correlação entre a gravidade do fígado gordo (ultra-sons) e os factores de risco de SM em 16486 casos de NAFLD, e verificaram que a incidência de SM era significativamente mais elevada nos doentes com fígado gordo grave do que nos doentes com fígado gordo ligeiro.EUsteat et al. acompanharam 129 doentes com NAFLD durante 13,7 anos a intervalos regulares, dos quais 71 eram EHNA e 4 eram cirrose, resultando em 19 mortes, das quais a A incidência de mortes relacionadas com a doença hepática foi de 2,8%, enquanto que a incidência de mortes por doenças cardiovasculares foi de 15,5% III. Associação da NAFLD com outras doenças hepáticas crónicas 1. NAFLD e doença hepática alcoólica (ALD) As alterações patológicas das duas doenças são semelhantes, sendo por vezes difícil distingui-las. A confirmação do historial de consumo de álcool e da quantidade de álcool consumida desempenha um papel fundamental na diferenciação das duas doenças. Estudos prospectivos e meta-análises em Itália mostraram que 30 g/d de álcool é o limiar de risco para o desenvolvimento de ALD. O consumo de álcool para o diagnóstico de ALD foi >40g/d para homens e >20g/d para mulheres na China, >60g/d para homens e >40g/d para mulheres na região Ásia-Pacífico, e >62,5g/d para homens e >60g/d para mulheres nas Directrizes Dietéticas Americanas (ADG). O consumo de álcool para excluir a NAFLD é <140g / w para homens e <70g / w para mulheres na China e na região da Ásia-Pacífico, e <210g / w para homens e <140g / w para mulheres nos países ocidentais. história de consumo de álcool em ALD é geralmente mais de 5 anos, mas tem sido relatado que a doença hepática gordurosa alcoólica pode ocorrer em 80 ~ 160 g / d em cerca de 2 semanas. O consumo excessivo de álcool, a obesidade e o consumo excessivo de álcool com obesidade aumentam o risco de FLD em 3,6, 11,6 e 17 vezes, respetivamente. Beber ≥50 g/d aumenta a obesidade, enquanto 125-250 g/w aumenta a prevalência de diabetes. Recentemente, Bedogni et al. referiram que, num grupo de doentes com suspeita de doença hepática que excluía o VHB e o VHC, seguidos durante uma média de 8,5 anos, cada aumento de 20 g/d no consumo de álcool estava associado a um aumento de 17% na incidência de fígado gordo e a um aumento de 10% na morbilidade e mortalidade. 2. NAFLD e hepatite C crônica (CHC) Cerca de 40% ~ 86% dos pacientes com CHC têm esteatose hepatocelular, e existem aproximadamente dois tipos, um é o fígado gorduroso viral, causado pela ação direta das proteínas virais do gene HCV tipo 3, especialmente proteínas do núcleo (CHC-3); e o outro é o fígado gorduroso metabólico, que é visto principalmente nas pessoas infectadas com os vírus do tipo Ⅰ e Ⅳ do gene HCV (CHC-1, CHC-4), e é causado pelos vírus IR e HCV tipo 1 e 4, e é causado por IR e CHC. Bedossa et al. relataram os resultados de um estudo prospetivo de 278 casos de CHC combinados com NAFLD, com 57% com CHC isolado, 34% com CHC+fígado gordo e 9% com CHC+NASH.Os factores esperados para o desenvolvimento de CHC com fígado gordo/NASH em CHC-1 e CHC-4 foram os níveis de HOMA-IR e TG e a diminuição dos níveis de HDL-C nos CHC-1 e CHC-4, e o aumento dos níveis de AST no CHC-3. A NAFLD concomitante pode afetar as lesões do CHC das seguintes quatro formas: (i) aumento do componente de EM e da sua incidência; (ii) aumento da fibrose em 40% dos doentes com CHC+NAFLD, para o qual a idade e o nível de ALT são preditores independentes; (iii) baixa resposta sustentada à terapêutica viral (SVR), que é significativamente mais baixa no CHC-1 do que no CHC-3 (39% vs. 72%); e (iv) aumento do risco de doença hepatocelular. A hepatolipidose foi associada à recorrência pós-operatória de CHC associado ao VHC, com taxas de recorrência de 19%, 76% e 92% a 1, 3 e 5 anos de pós-operatório no grupo com lipidose hepática, e 12%, 52% e 60%, respetivamente, no grupo sem lipidose hepática. 3. NAFLD e hepatite B crónica (CHB) Lin et al. observaram os efeitos dos portadores de HBV (HBVC) e do fígado gordo diagnosticado por ultra-sons (SLF) na lesão hepática em 5406 adultos em Taiwan, China, e a prevalência de HBVC foi de 25,1%, SLF foi de 33,4%, e o índice sinérgico de HBVC+SLF na lesão hepática foi de 1,4, com o sexo masculino e o excesso de peso como influências independentes. .. A prevalência de CHB+NAFLD foi relatada como sendo de cerca de 15%-20% em várias cidades da China, correlacionada com a idade, com uma concordância diagnóstica ultra-sonográfica-patológica de cerca de 65% e com alterações dislipidémicas em cerca de metade dos doentes. Recentemente, Bondini et al. apresentaram os resultados de um estudo clínico-patológico prospetivo de 153 doentes com BAVT combinado com NAFLD, 68% com BAVT isolado, 19% com BAVT+NAFL e 13% com BAVT+NASH; a idade dos doentes com BAVT vs. BAVT+NAFLD era de 42 vs. 55 anos; e o perímetro da cintura, a hipertensão e a dislipidemia nos doentes com BAVT+NAFLD eram significativamente mais elevados do que nos doentes com BAVT isolado. A incidência do perímetro da cintura, da hipertensão e da dislipidemia foi significativamente mais elevada no CHB+NAFLD do que no CHB isolado; cerca de 40% dos doentes apresentavam fibrose progressiva e a obesidade abdominal era um fator de influência independente, para além da correlação com os níveis de HBV-DNA. A NAFLD e a lesão hepática induzida por medicamentos (DILI) partilham mecanismos fisiopatológicos comuns, incluindo a disfunção mitocondrial, o stress oxidativo e o aumento da expressão de CyP2E1. Tanto a obesidade como a diabetes podem ser factores de risco independentes para a DILI, que é uma causa comum de NAFLD secundária. O fígado gordo farmacológico está mais próximo da ALD do que da NAFLD induzida pela diabetes, e são frequentemente encontrados depósitos de fosfolípidos. A esteatose hepática é frequentemente uma manifestação patológica precoce de DILI e é misturada com os tipos de lesão hepatocelular, colestática e mista de DILI, mas a incidência de se tornar um tipo de lesão independente de DILI é rara, geralmente <2%. As lesões agudas são comuns no tipo vesicular pequeno de lipidose hepática, enquanto as lesões crónicas são mais comuns no tipo vesicular grande. Recentemente, Farantino et al. relataram um estudo prospetivo sobre a ocorrência de DILI aguda em pacientes com NAFLD, 174 casos de CHC vs 74 casos de NAFLD, a incidência de DILI aguda foi de 2,4%, 4 vezes maior do que CH, tanto a obesidade abdominal central quanto a NAFLD foram fatores de risco independentes, os medicamentos que causam DILI aguda incluem anti-hipertensivos, medicamentos coagulantes antiplaquetários, antibióticos, antiinflamatórios não esteróides anti-inflamatórios não esteróides e inibidores da bomba de protões. Dado que os medicamentos para perda de peso, os sensibilizadores da insulina, os hipolipemiantes, os anti-hipertensores, os antigota e outros medicamentos habitualmente utilizados no tratamento da NAFLD podem induzir DILI, é necessária vigilância clínica. Importância da aterosclerose carotídea na NAFLD Recentemente, foi relatado que a vasodilatação mediada pela artéria braquial (FMV) do teste de função endotelial foi significativamente diminuída na NAFLD em comparação com CHC, CHB e controles saudáveis após a correção para idade, sexo, IMC, RI e outros componentes da EM; e como um indicador confiável de aterosclerose precoce, FMV foi significativamente diminuído em CHC, CHB e controles saudáveis. Na esclerose carotídea, a íntima-média (IMT) da carótida, que reflecte a infiltração gordurosa da parede do vaso com lesões fibro-gordurosas ou fibrocalcificadas, estava significativamente espessada, e os autores sublinharam que a forte correlação da NAFLD com a aterosclerose precoce supera a sua inter-relação com outros fenótipos da EM. Perseghin et al. mediram o teor de gordura intra-hepática, o teor de gordura epicárdica e o rácio fosfocreatina (Pcr)/ATP, um marcador do metabolismo energético do miocárdio, em 21 jovens não diabéticos recém-diagnosticados com NAFLD e 21 indivíduos saudáveis, através de RM e MRS, e concluíram que os doentes com NAFLD apresentavam um nível elevado de teor de gordura hepática, acompanhado de um nível elevado de teor de gordura epicárdica, e que os rácios Pcr/ATP estavam acentuadamente diminuídos, e que o coração poderia desenvolver um metabolismo energético anormal do VE no início da vida, na ausência de outras alterações morfológicas e funcionais. Os doentes têm uma maior probabilidade de eventos cardiovasculares previstos a 10 anos e o risco de DCV precede a insuficiência hepática. O seguimento da NAFLD numa coorte definida e a comparação com os controlos revelou que a sobrevivência dos doentes com NAFLD era inferior à dos controlos, principalmente devido à sua maior mortalidade por DCV. A DHGNA como fator de risco independente para DCV A DHGNA afecta o desenvolvimento de DCV independentemente de outros factores de risco tradicionais, e os seus possíveis mecanismos fisiopatológicos incluem: (i) IR: a IR hepática agrava a IR sistémica e cardíaca; (ii) anomalias nos perfis lipídicos e suas distribuições: o fígado e o coração são os órgãos de primeira passagem para a mobilização de gordura visceral, e o conteúdo de gordura hepática pode ser utilizado como fonte de gordura ectópica para o coração, existindo um mecanismo lipotóxico comum; (iii) stress oxidativo: o fígado e o coração são órgãos de primeira passagem para a mobilização de gordura visceral. Stress oxidativo: a produção de radicais livres e de oxLDL provoca lesões endoteliais, o que afecta a estabilidade das placas da parede vascular e promove a rutura de placas vulneráveis; (4) inflamação de baixo grau: o fígado e o tecido adiposo da NAFLD podem libertar factores inflamatórios e outros mediadores, o que afecta a parede vascular e o metabolismo do miocárdio; (5) outros factores: como a hiperlipidemia pós-prandial e níveis baixos de lipocalina. V. Marcadores serológicos relacionados com a NASH 1. Marcadores de apoptose e lesão dos hepatócitos ① ck-18: é um fragmento de citoqueratina produzido pela asparaginase hemizigótica (caspase), e a especificidade do diagnóstico de NASH com um valor de corte de 380 U/L é de 94%, e a sensibilidade é de 91%; ② ALT, AST, GGT: a sensibilidade do diagnóstico de NASH com ALT elevada é de apenas 40%. Observou-se que uma AST elevada tem valor em doentes com CHC-3 e CHB. Em doentes com NASH, é dada maior importância à relação AST/ALT (AAR), a elevação da ALT e da AST, embora ambas possam ser libertadas por hepatócitos lesionados, mas a elevação da AST também está associada a distúrbios do contorno das células da fenda sinusoidal, a AAR da NASH pode ser >0,8, mas <2, o que é diferente da ALD. A GGT é uma enzima ligada à membrana e a persistência do seu nível aumentado pode refletir a IR, que está associada à presença de hiper-TGemia e diabetes mellitus A GGT é uma enzima ligada à membrana. 2. marcadores de stress oxidativo ① Níveis aumentados de oxLDL, substâncias reactivas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e proteína reduzida a epóxido (TRX) podem ser observados em alguns doentes com NASH, mas não foram amplamente verificados; ② Malondialdeído (MDA), superóxido dismutase (SOD), glutatião reduzido (GSH), glutatião oxidado (GSSG), glutatião peroxidase GSH-PX, glutatião transferase e glutatião transferases podem ser observados. A PX, a glutationa transferase (GST) e outros níveis alterados não observaram resultados consistentes e carecem de valor de avaliação clínica. 3. marcadores inflamatórios ① Aumento dos níveis de TNFα/IL-6 e diminuição dos níveis de lipocalina; ② Aumento dos níveis de proteína C reactiva ultrassensível (hsCRP); e ③ Aumento do rácio cc-hipercelular fator ligand-2 (ccl-2)/proteína hipercelular de monócitos-1 (MCP-1), que são três testes que ajudam a diferenciar entre NASH e NAFL. 4. marcadores associados a IR/MS ① IL-6, Níveis aumentados de IL-6, PCR e GGT; ② Níveis aumentados de proteína de ligação ao retinol-4 (RBP-4) e resistina; ③ Níveis aumentados de proteína estimuladora da acilação (ASP) estão associados a RI e a alterações nos TG; ④ A homocisteinemia está associada a RI e a factores de risco para DCV; ⑤ Níveis baixos de sulfureto de dehidroepiandrosterona (DHEA) estão associados a sensibilidade à insulina, stress de oxigénio e fibroplasia. (v) Os níveis baixos de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA) estão associados à sensibilidade à insulina, ao stress de oxigénio e à fibrogénese. Combinações de marcadores de fibrose hepática ①BAAT: IMC, idade ≥50 anos, ALT ≥2ULN, TG ≥1,7mmol; ②Fibrotest: α2 macroglobulina, hepcidina, GGT, APOA1, bilirrubina; ③Modelo Europeu de Combinação de Fibrose Hepática: ácido hialurónico (HA), peptídeo pré-colagénio tipo III, inibidor da metaloproteinase da matriz-1; ④Sistema de pontuação HA: idade, IMC, AST e risco de DCV; ⑤Os níveis de desidroepiandrosterona (DHEA) estão associados à sensibilidade à insulina, ao stress de oxigénio e à fibrogénese. Sistema: idade, IMC, AAR, diabetes mellitus, HA; ⑤ Modelo de avaliação tripla: lipocalina, IR, colagénio tipo IV-TS; ⑥ Sistema de pontuação de fibrose NAFLD: idade, IMC, contagem de plaquetas, albumina, AAR, hiperglicemia. VI. Avaliação imagiológica 1. Grau de fígado gordo A ecografia, a TC e a RM convencional são sensíveis apenas quando a lipoatrofia hepatocelular é >33%, e a RM-H1 pode detetar lesões com um teor de gordura hepática >5% p.a. Lindon et al. propuseram recentemente um sistema de avaliação ecográfica para o diagnóstico de fígado gordo e acreditam que a avaliação quantitativa da ecogenicidade hepática, da penetração da ecogenicidade e da visibilidade septal, bem como a clareza da estrutura vascular hepática, podem ajudar a distinguir entre fígado gordo ligeiro, moderado e grave. Acredita-se que a avaliação quantitativa da ecogenicidade hepática e da visibilidade trans-septal, bem como a clareza da estrutura vascular hepática, podem ajudar a distinguir o fígado gordo ligeiro, moderado e grave. 2. ultrassom elástico transitório (Fibroscan) para rigidez hepática KeHeber et al. relataram que o valor médio de KPa da rigidez hepática foi de 6,9 para F0-F1 e 18,8 para F2-F4, e a sensibilidade foi de 88% e a especificidade foi de 72% ao usar um valor de KPa de 10 como o valor de corte de >F2. Fukuzawa et al. relataram que o valor médio de KPa de F1 e F2 foi de 6,8 ~ 8,8, e a especificidade foi de 72%. Fukuzawa et al. relataram que os valores médios de KPa de F1 e F2 foram de 6,8-8,4 e de 35,4-59,1 para F3 e F4, com diferenças significativas entre F1-2 e F3-4. Acumulação de gordura visceral (FV) Normalmente, a área de FV de 100 cm2 é utilizada como critério para determinar a obesidade central, mas os chineses são propensos à acumulação de FV mesmo quando o seu IMC é de 18-25 kg/O. A prevalência de SM é semelhante à da obesidade central quando a área de FV atinge 80 cm2 . 4. espessamento do IMT O IMT ≥1,1L é um sinal de aterosclerose precoce, e o espessamento do IMT está intimamente relacionado com o grau de fibrose hepática. Sistema de pontuação histológica 1. O sistema de pontuação histológica da NAFLD de Kleiner et al. consiste em 14 índices histológicos, dos quais lipoatrofia hepatocelular (0-3 pontos), balonismo (0-2 pontos), inflamação intrafolicular (0-2 pontos), fibrose (0-4 pontos) têm pontuação semiquantitativa, e os outros 9 itens são expressos como “sim” ou “não”. Os outros 9 itens foram expressos como “sim” ou “não”. A fim de avaliar a lesão hepática reversível a curto prazo, especialmente as alterações após o tratamento clínico, os outros 3 índices quantitativos (0~8 pontos) sem índices de fibrose foram utilizados como um sistema de pontuação de atividade denominado NAS, NAS 0~2 pontos podem excluir NASH, NAS 3~4 pontos são suspeitos de NASH e NAS>5 pontos diagnosticam NASH. 2. Sistema de pontuação histológica da NAFLD por Mendler et al. por Lipoatrofia hepatocelular (1~4 pontos), alterações do tipo balão (0~3 pontos), inflamação e necrose intrafolicular (0~3 pontos), vesículas de Mallory (0~3 pontos), fibrose perisinusoidal (0~3 pontos) e fibrose na área confluente (0~6 pontos), e consiste em 6 índices. A pontuação de atividade (AS) incluía balonismo, inflamação e necrose intrafoliculares, vesículas de Mallory e fibrose perissinusoidal, com um total de 4 itens que variavam entre 0 e 12 pontos. Além disso, a gravidade da NAFLD foi avaliada de acordo com os pontos de AS e a pontuação do grau de fibrose na área confluente (1~3 graus). VIII Gerenciamento abrangente da DHGNA 1 Princípios básicos ①Avaliação pré-tratamento para estabelecer o diagnóstico de DHGNA, entender o grau de lesões e a SM associada; ②Tratamento de doenças subjacentes primárias; ③Adesão à intervenção no estilo de vida como tratamento básico; ④Evitar outros fatores de dano hepático, especialmente danos ao álcool e às drogas; ⑤Aqueles que não são eficazes após 3 ~ 6 meses de tratamento básico, com anormalidades da função hepática / MS, e aqueles que têm um NAS> 5 na biópsia hepática, podem ser tratados com terapia assistida por medicamentos. Se o tratamento não for eficaz após 3 a 6 meses de tratamento de base, as pessoas com anomalias da função hepática/EM e com NAS > 5 na biópsia hepática podem ser tratadas com terapêutica assistida por medicamentos e as pessoas com doença hepática em fase terminal devem considerar a possibilidade de transplante hepático; (6) monitorização do tratamento, avaliando a eficácia e a segurança das intervenções e orientando o tratamento subsequente, e observando dinamicamente não só as lesões hepáticas, mas também a EM e outros factores de risco metabólicos, a tumorigénese e os eventos de DCV. 2) Intervenção no estilo de vida Inclui modificação comportamental, modificação da dieta e exercício. Foi referido que, após um ano de controlo dietético puro e de exercício físico em crianças com NAFLD, tanto a IR como a NAFL melhoraram significativamente. A observação europeia do estilo de vida mediterrânico, com uma ingestão energética e uma estrutura alimentar razoáveis, o controlo do consumo de álcool, a cessação do tabagismo e a adesão ao exercício como principais características, pode conduzir a uma diminuição de mais de 50% da mortalidade por todas as causas e por causas individuais em pessoas com 70-90 anos de idade que tenham seguido o regime a longo prazo, o que está relacionado com a melhoria da função endotelial e dos índices de inflamação, bem como com a redução da incidência de esclerose múltipla e da incidência de eventos de DCV. Os NIH dos EUA e outros recomendam que uma dieta com 20% de proteínas, ≥50% de hidratos de carbono, ≤30% de lípidos, 60 min/d de atividade aeróbica e pelo menos 5 dias por semana é razoável. O tratamento básico não deve ser negligenciado. Foi relatado que, se for utilizado apenas o controlo dietético sem exercício, o fígado gordo pode ser reduzido, mas a fibrose pode ser agravada. Atualmente, os medicamentos utilizados no tratamento da NAFLD incluem sensibilizadores da insulina, medicamentos para perda de peso, medicamentos reguladores dos lípidos, medicamentos anti-hipertensores, antioxidantes, agentes citoprotectores, citocinas anti-inflamatórias e modificadores microecológicos intestinais, etc. Estão em curso estudos prospectivos nos Estados Unidos e no Japão. Estão em curso ensaios prospectivos multicêntricos nos Estados Unidos e no Japão, entre outros, para observar a eficácia dos sensibilizadores de insulina com vitamina E na NAFLD. Dado que se observou que os sensibilizadores de insulina, os comprimidos de dieta, os reguladores lipídicos e os medicamentos anti-hipertensores têm efeitos adversos que potencialmente induzem danos na função mitocondrial, o desenvolvimento ativo de agentes protectores mitocondriais é de grande importância. É necessário investigar mais aprofundadamente se os actuais medicamentos hepatoprotectores podem melhorar a estrutura e a função mitocondriais. A utilização de estatinas tem provocado um reaparecimento, devido às suas propriedades lipotrópicas, anti-inflamatórias, antioxidantes, imunomoduladoras e de melhoria da função endotelial, etc. Os dados demonstraram que a utilização de estatinas pode reduzir os eventos cardiovasculares, os acidentes vasculares cerebrais e a mortalidade total em 22%, 16% e 22%, respetivamente, o que tem um impacto positivo na melhoria global do prognóstico da NAFLD. Estudos clínicos preliminares demonstraram que os antagonistas dos receptores da angiotensina II (BRA) melhoram a necroinflamação, a fibrose hepática e a deposição de ferro na histologia do fígado da NASH; melhoram os marcadores séricos do stress oxidativo. Os marcadores de fibrose hepática, os níveis de TNFα e de ALT, os BRA também são susceptíveis de ser uma direção para futuras aplicações e investigações alargadas. Conclusão Desde 1980, quando Ludwig et al. designaram pela primeira vez a NASH e sugeriram a sua associação com a obesidade e a esclerose múltipla, o espetro de doenças associadas à NAFLD tem vindo a aumentar e o seu prognóstico mudou de benigno para possivelmente benigno e, muito provavelmente, para não benigno, tendo Poynard et al. salientado que é altura de levar a NAFLD a sério! Perante o desafio que a NAFLD representa para a saúde de toda a humanidade, devem ser envidados esforços multidisciplinares para reforçar a investigação em colaboração e desenvolver intervenções práticas e eficazes. O estabelecimento de uma boa relação médico-doente e a melhoria da adesão ao acompanhamento a longo prazo são necessários para prolongar a vida dos doentes e melhorar a sua qualidade de vida no processo de prevenção e tratamento.