I. Terapia com análogos de nucleósidos (ácidos). (A), os medicamentos análogos dos nucleósidos (ácidos) anti-VHB são de cinco tipos, tendo a China enumerado quatro tipos. 1, lamivudina (lamivudina, LAM): ensaios clínicos controlados e aleatorizados no país e no estrangeiro mostraram que 100 mg de lamivudina por via oral uma vez por dia podem inibir significativamente o nível de ADN do VHB; taxa de conversão serológica do HBeAg com o prolongamento do tempo de tratamento para melhorar o tratamento de 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respetivamente, para 16%, 17%, 23%, 28% e 35%; antes do tratamento As pessoas com níveis mais elevados de ALT apresentaram taxas de conversão serológica de HBeAg mais elevadas. Ensaios clínicos aleatórios em dupla ocultação demonstraram que 3 anos de tratamento com lamivudina em doentes com hepatite B crónica com fibrose hepática significativa e cirrose compensada podem atrasar a progressão da doença e reduzir a incidência de descompensação hepática e de carcinoma hepatocelular. Os doentes com cirrose descompensada podem também melhorar a função hepática e prolongar a sobrevivência após o tratamento com lamivudina. Os resultados de estudos realizados no estrangeiro mostram que a eficácia da lamivudina no tratamento da hepatite B crónica em crianças é semelhante à dos adultos e que a segurança é boa. Os estudos clínicos efectuados na China revelam igualmente uma eficácia e segurança clínicas semelhantes. O Taihe County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Department of Hepatology, Wyatt sobre a incidência de reacções adversas à lamivudina é baixa, a segurança é semelhante à do placebo. Com o prolongamento do tempo de tratamento, a incidência de mutações virais de resistência aos medicamentos aumentou (14%, 38%, 49% e 66% no primeiro, segundo, terceiro e quarto anos, respetivamente). 2, adefovir dipivoxil (adefovir dipivoxil, ADV): ensaios clínicos aleatórios em dupla ocultação realizados no país e no estrangeiro mostraram que o adefovir oral em doentes HBeAg-positivos com hepatite B crónica pode inibir significativamente a replicação do ADN do VHB, promover a recuperação da ALT e melhorar a inflamação e a necrose do tecido hepático e a fibrose. Nos doentes HBeAg-positivos tratados durante 1, 2 e 3 anos, o ADN do VHB <1000 cópias/mL foi de 28%, 45% e 56%, respetivamente, e a taxa de conversão serológica do HBeAg foi de 12%, 29% e 43%, respetivamente; a taxa de resistência foi de 0%, 1,6% e 3,1%, respetivamente. Nos doentes HBeAg-negativos tratados durante 5 anos, 67% tinham ADN do VHB <1000 cópias/mL e 69% tinham uma taxa de reversão da ALT; 83% e 73% tiveram melhorias no grau de inflamação hepática e necrose e fibrose aos 4 e 5 anos de tratamento, respetivamente; foram encontradas 29% de mutações cumulativas resistentes aos medicamentos, 20% de resistência virológica e 11% de resistência clínica nos doentes tratados durante 5 anos; foram encontradas 11% de mialgia ligeira. 11%; foi observada uma elevação ligeira da creatinina em 3%. O adefovir em combinação com a lamivudina é eficaz na inibição do ADN do VHB e na promoção da recuperação da ALT na hepatite B crónica resistente à lamivudina. A incidência de resistência ao adefovir é menor nos doentes que tomam adefovir em combinação. Os resultados de vários estudos mostram que a combinação de adefovir é eficaz em doentes com cirrose compensada e descompensada resistentes à lamivudina. 3, entecavir (entecavir, ETV): um ensaio clínico aleatório controlado em dupla ocultação mostrou que, para os doentes com hepatite B crónica HBeAg-positiva, o tratamento com entecavir durante 48 semanas, o ADN do VHB diminuiu para menos de 300 cópias/mL de 67%, a recuperação da ALT de 68%, há uma melhoria histológica no fígado de 72%, são melhores do que aqueles que recebem tratamento com lamivudina; mas os dois grupos As taxas de seroconversão do HBeAg foram semelhantes nos dois grupos (21% e 18%). Nos doentes HBeAg-negativos, o ADN do VHB diminuiu para valores inferiores à deteção por PCR em 90% dos doentes tratados com entecavir durante 48 semanas, a recuperação da ALT foi de 78% e a melhoria histológica do fígado foi de 70%. Estudos de acompanhamento a longo prazo demonstraram que o tratamento continuado mantém uma supressão elevada do HBVDNA nos doentes que atingem uma resposta virológica. Um estudo japonês mostrou uma taxa de resistência cumulativa de 3 anos ao entecavir de 1,7% a 3,3%. Os resultados do estudo sugerem também que a utilização de entecavir 1,0 mg por dia em doentes que falharam a terapêutica com lamivudina pode também inibir o ADN do VHB e melhorar os indicadores bioquímicos, mas a eficácia é inferior à do tratamento primário e a incidência de rutura virológica aumentou significativamente, pelo que não é adequado defendê-la. Os resultados dos ensaios clínicos da China são basicamente semelhantes ao relatório acima. 4, tibivudina (telbivudina, LdT): um ensaio clínico multicêntrico global de 2 anos mostrou que os pacientes HBeAg-positivos tratados por 52 semanas, o DNA do HBV do grupo tibivudina diminuiu para o nível de deteção de PCR de 60,0%, taxa de recuperação de ALT de 77,2%, a incidência de resistência a 5,0%, a taxa de resposta à histologia hepática de 64,7%. A taxa de seroconversão do HBeAg (22,5%) foi semelhante à do grupo da lamivudina, mas os doentes HBeAg-negativos apresentaram melhores taxas de supressão do ADN do VHB, de recuperação da ALT e de resistência aos medicamentos do que o grupo da lamivudina às 52 semanas de tratamento. Aos 2 anos de tratamento, a sua eficácia global (exceto no que se refere ao desaparecimento do HBeAg e à taxa de seroconversão) e a incidência de resistência aos medicamentos foram também melhores do que as do grupo da lamivudina. Ensaios clínicos multicêntricos na China mostraram também que a sua atividade antivírica e a incidência de resistência aos medicamentos são melhores do que as da lamivudina. Os estudos clínicos realizados no país e no estrangeiro sugerem que os doentes HBeAg-positivos com ADN do VHB de base <109 cópias/mL e ALT?2ULN, ou os doentes HBeAg-negativos com ADN do VHB <107 cópias/mL, que tenham atingido um ADN do VHB de 300 cópias/mL após 24 semanas de tratamento com telbivudina, terão uma melhor eficácia terapêutica e uma menor incidência de resistência aos medicamentos quando tratados durante 1 ou 2 anos. A incidência global de acontecimentos adversos da telbivudina foi semelhante à da lamivudina, mas ocorreram elevações da creatina quinase (CK) de grau 3-4 às 52 e 104 semanas de tratamento em 7,5% e 12,9%, respetivamente, em comparação com 3,1% e 4,1% no grupo da lamivudina. 5, tenofovir disoproxil fumarato (TDF): a estrutura do éster do TDF e do adefovir é semelhante, mas menos nefrotóxica, a dose terapêutica de 300 mg por dia. este medicamento ainda não foi aprovado para comercialização na China. Num ensaio clínico aleatório controlado em dupla ocultação, 76% e 13% dos doentes HBeAg-positivos com HBVDNA<400 cópias/mL foram tratados com TDF ou ADV, e 68% e 54% deles tiveram uma taxa de reversão da ALT, respetivamente; 93% e 63% dos doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa com HBVDNA<400 cópias/mL às 48 semanas foram tratados com TDF ou ADV, respetivamente; e o estudo mostrou que a inibição do HBV era superior à do ADV, e o efeito inibidor do TDF era superior ao do ADV. O estudo mostrou que a inibição do VHB foi superior à do ADV e que o efeito inibitório do TDF foi superior ao do ADV. Não foram encontradas mutações de resistência associadas ao tenofovir. Quando o tenofovir foi aplicado continuamente durante 3 anos, 72% dos doentes HBeAg-positivos e 87% dos doentes HBeAg-negativos apresentavam HBVDNA sérico <400 cópias/mL, não tendo sido detectada qualquer mutação resistente ao fármaco. (ii) Questões relacionadas à terapia com análogos de nucleosídeos (ácidos). 1, antes do tratamento dos indicadores relevantes de testes de linha de base: (1), indicadores bioquímicos, principalmente ALT, AST, bilirrubina, albumina, etc.; (2), marcadores virológicos, principalmente HBV DNA e HBeAg, anti-HBe; (3), de acordo com as necessidades da condição da rotina de sangue de teste, creatinina sérica e creatina quinase e assim por diante. Se as condições permitirem, é melhor realizar a punção hepática antes e depois do tratamento. 2 . Monitoramento regular de indicadores relevantes no curso do tratamento: (1), indicadores bioquímicos, uma vez por mês após o início do tratamento, três vezes seguidas e, em seguida, uma vez a cada três meses com a melhora da condição; (2), marcadores virológicos, incluindo HBV DNA e HBeAg, anti-HBe, geralmente 1-3 meses após o início do tratamento e, em seguida, a cada 3-6 meses; (3), de acordo com as necessidades da condição, exames de sangue regulares, creatinina sérica e creatinina quinase. Análises regulares de rotina ao sangue, à creatinina e à creatina quinase séricas e a outros indicadores. 3) Prever a eficácia e otimizar o tratamento: alguns estudos demonstraram que, para além dos factores de base, a resposta virológica precoce ao tratamento pode prever a eficácia a longo prazo e a incidência de resistência aos medicamentos. Assim, países estrangeiros apresentaram o conceito de roteiro para o tratamento da hepatite B crónica com análogos de nucleósidos (ácidos), salientando a importância da resposta virológica precoce ao tratamento e defendendo a otimização do tratamento de acordo com os resultados da monitorização do ADN do VHB. No entanto, os momentos de monitorização ideais e os limiares de avaliação podem variar de medicamento para medicamento. Além disso, são necessários estudos clínicos prospectivos para verificar que estratégias e métodos de tratamento são mais eficazes em doentes com resposta inadequada. 4) Prestar especial atenção à adesão dos doentes ao tratamento: incluindo a dosagem, o método de utilização e a eventual omissão ou descontinuação de medicamentos, etc., para garantir que os doentes estejam conscientes dos possíveis riscos de interromper a medicação à vontade e para melhorar a adesão dos doentes ao tratamento. 5. prevenção e tratamento de reacções adversas raras e pouco frequentes: a segurança e a tolerabilidade globais dos análogos de nucleósidos (ácidos) são boas, mas existem reacções adversas graves raras e pouco frequentes na aplicação clínica, como insuficiência renal, miosite, rabdomiólise, acidose láctica, etc., que devem ser motivo de preocupação. Recomenda-se uma investigação cuidadosa dos antecedentes médicos relevantes antes do tratamento para minimizar o risco. Os doentes que apresentem um aumento significativo da creatinina no sangue, da CK ou da desidrogenase láctica com manifestações clínicas correspondentes, como deterioração do estado geral, mialgia evidente, fraqueza muscular, etc., devem ser observados atentamente e, uma vez confirmado o diagnóstico de uremia, miosite, rabdomiólise ou acidose láctica, o medicamento deve ser interrompido ou substituído atempadamente por outros medicamentos e devem ser administradas as intervenções terapêuticas activas correspondentes.