A epilepsia e os medicamentos anti-epilépticos têm efeitos complexos na reprodução masculina. Os homens com epilepsia são propensos a perturbações endócrinas reprodutivas, disfunções sexuais e perturbações da fertilidade, e estes efeitos podem estar relacionados com a própria epilepsia ou com o uso de drogas anti-epilépticas. Há muito que se sabe que a própria epilepsia e o uso de drogas antiepilépticas tradicionais pode levar a disfunção reprodutiva em homens com epilepsia. A investigação de novos medicamentos antiepilépticos tem ficado para trás. Revemos os efeitos dos medicamentos antiepilépticos, especialmente dos mais recentes, na endocrinologia reprodutiva, função sexual e fertilidade em homens com epilepsia. I. Efeitos da epilepsia na reprodução em homens com epilepsia A própria epilepsia pode afectar a secreção das hormonas sexuais. Evidências de estudos pré-clínicos sugerem que as anomalias nos níveis de hormonas sexuais podem ser monitorizadas em animais após a indução de ataques epilépticos parciais ou totais, e que ataques repetidos podem causar alterações no tamanho das gónadas e diminuição da função sexual. Evidências de estudos clínicos sugerem também uma relação estreita entre as descargas epilépticas no cérebro e as hormonas sexuais alteradas, particularmente na epilepsia do lobo temporal, onde as perturbações nos níveis hormonais são mais susceptíveis de serem detectadas, possivelmente por um mecanismo de descargas epilépticas interferindo com o eixo hipotalâmico pituitário gonadal. Ramesha et al. seguiram 50 pacientes masculinos com epilepsia após a ressecção do foco epiléptico e mostraram que a função sexual foi melhorada na maioria deles. Além disso, um estudo revelou que uma maior proporção de esperma em epilepsia não tratada mostrou anomalias morfológicas do que em controlos saudáveis, sugerindo que a própria epilepsia pode afectar a qualidade do esperma levando à infertilidade. Além disso, os dados epidemiológicos mostram claramente que os homens com epilepsia têm uma taxa mais elevada de disfunção sexual, até 20%-50%, e uma taxa de fertilidade reduzida, 1/2-3/4 da da população saudável. (i) Drogas anti-epilépticas tradicionais 1. indutores de enzimas hepáticas (carbamazepina, fenitoína de sódio, fenobarbital): O uso de indutores de enzimas hepáticas pode causar perturbações endócrinas em homens, provavelmente através da indução do sistema de enzimas hepáticas P450, levando a um aumento da globulina de ligação à hormona sexual e a uma diminuição significativa dos andrógenos livres disponíveis nos tecidos, o que em última análise leva a disfunções sexuais graves em alguns homens com epilepsia. Isto acaba por levar a disfunções sexuais graves em alguns homens com epilepsia. Estudos demonstraram que os homens com epilepsia no grupo tratado com carbamazepina tinham uma função eréctil significativamente inferior e relações sexuais menos frequentes do que os controlos saudáveis. Hayashi et al. relataram um caso de um homem com epilepsia que foi diagnosticado com infertilidade e espermatozóides fracos devido ao uso prolongado de carbamazepina na dose de 400 mg/d. Depois de mudar para fenitoína de sódio durante 1 mês, a motilidade dos espermatozóides melhorou 65% e a sua esposa foi concebida com sucesso 5 meses mais tarde. Um estudo clínico revelou também que a carbamazepina reduziu a mobilidade do esperma e aumentou o número de espermatozóides com formas anormais em homens com epilepsia. De acordo com um estudo, a função sexual em homens com epilepsia no grupo de tratamento com fenitoína de sódio era significativamente mais baixa do que no grupo populacional saudável e no grupo não medicado com epilepsia. A fenitoína de sódio também pode causar distúrbios de fertilidade nos homens, e foi relatado na literatura um caso de epilepsia com uma diminuição significativa do volume de esperma e da viabilidade após o uso prolongado de fenitoína de sódio durante mais de 6 anos. Um outro estudo de Bhattacharjee et al. descobriu que os ratos machos que receberam fenobarbital tinham uma maior frequência de forma anormal da cabeça do esperma, que era mais pronunciada com maior duração de administração. 2. inibidores enzimáticos (valproato de sódio): O valproato pode causar uma diminuição dos níveis da hormona luteinizante sérica (LH) e da hormona produtora de folículos (FSH) e um aumento das concentrações de sulfato de desidroepiandrosterona e androstenediona em doentes do sexo masculino. Em contraste, Xiaotian et al. mostraram que apenas os níveis sanguíneos de LH e FSH foram reduzidos no grupo do valproato de sódio, enquanto o resto dos níveis de hormonas sexuais foram normais. O mecanismo pelo qual o valproato de sódio afecta a função reprodutiva pode ser que os neurónios GABAergic regulam a entrada dos neurónios noradrenérgicos para os neurónios gonadotropínicos hormonais libertadores de hormonas. Em alternativa, o ácido valpróico pode actuar directamente sobre a neurotransmissão GABAergic e assim alterar a libertação de gonadotropina. Num estudo, os resultados do Índice Internacional de Função Erectil (IIEF-5) para a função sexual foram significativamente mais baixos no grupo tratado com valproato. Hayashi et al. relataram dois casos de doentes diagnosticados com oligozoospermia e azoospermia em resultado do valproato de sódio, com recuperação completa das anomalias espermáticas após a interrupção do fármaco, sugerindo um efeito tóxico reprodutivo do ácido valpróico. Vários estudos sobre os efeitos do ácido valpróico nas gónadas e esperma em homens com epilepsia descobriram que o ácido valpróico causava alterações reversíveis na qualidade do esperma e na estrutura celular das gónadas em pacientes, e estava positivamente correlacionado com a dose. （Malatkova relatou que em 12 pacientes tratados com oxcarbazepina em vez de carbamazepina, as perturbações da hormona sexual causadas pela carbamazepina voltaram ao normal. Os efeitos foram dependentes da dose, com aumento da testosterona sérica e níveis de proteína de ligação à hormona sexual e gonadotropina em doses <900mg>900mg/d. A oxcarbazepina não teve qualquer efeito negativo significativo na função sexual masculina. Um estudo investigou 228 pacientes do sexo masculino com epilepsia que tinham um comprometimento da função sexual abaixo da linha de base e após 12 semanas de monoterapia inicial ou de substituição com oxcarbazepina, 79,4% mostraram uma melhoria da função sexual e não foi observada qualquer deterioração da função sexual. No entanto, tem havido vários relatos de casos de disfunção eréctil em homens que podem ser induzidos por oxcarbazepina, que se caracteriza por uma natureza dose-dependente e reversível. Além disso, a oxcarbazepina pode causar infertilidade. Calabro et al. relataram um caso de infertilidade num homem com epilepsia que foi diagnosticado com infertilidade e que tinha reduzido significativamente a qualidade do esperma. Após 3 meses de substituição com tratamento com lamotrigina, a contagem de esperma aumentou 2,7 vezes e a motilidade do esperma melhorou 68%, e a esposa foi concebida com sucesso após 5 meses. Estudos anteriores sugeriram que a oxcarbazepina causa um aumento significativo na taxa de morfologia anormal dos espermatozóides. Cansu et al. também descobriram em estudos com animais que a oxcarbazepina causou uma diminuição no número de espermatócitos em todas as fases de desenvolvimento, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. 2. lamotrigina: O efeito da lamotrigina nas hormonas sexuais em homens com epilepsia é controverso. Vários estudos demonstraram que a lamotrigina não causa alterações nos níveis de hormonas sexuais em homens com epilepsia; alguns estudos demonstraram que a lamotrigina pode causar uma diminuição dos níveis de testosterona, mas a diminuição é significativamente menor do que nos grupos carbamazepina e valproato de sódio. Um estudo clínico de Gil-Nagel et al. seguiu 79 homens com epilepsia que foram tratados com lamotrigina como medicação inicial ou de substituição durante 4 meses e mostraram uma melhoria significativa da função sexual em comparação com o período pré-droga. Isto pode ser o resultado de melhores convulsões, da eliminação dos efeitos adversos de outros medicamentos antiepilépticos e dos efeitos estabilizadores do humor da lamotrigina. O efeito da lamotrigina na fertilidade masculina não foi estudado, mas Roste et al. descobriram em estudos com animais que não foram observadas anomalias significativas morfológicas testiculares ou de peso em ratos, dadas as doses terapêuticas de lamotrigina a longo prazo. 3, gabapentina: Daoud et al. mostraram que a gabapentina (100 mg/kg por dia para 60 d) causou uma diminuição dos níveis de testosterona sérica e FSH em ratos. Não há ensaios clínicos deste tipo com este medicamento. No estudo de Shetty, a gabapentina foi administrada a ratos em doses diferentes (16, 25 e 32 mg/d) e não foram detectadas anomalias significativas nos espermatozóides no 14º dia e nos pontos definidos para os testes após o 35º dia. Anomalias significativas na morfologia. 4. Topiramato: Ratos a quem foi dado topiramato mostraram uma redução generalizada dos níveis de testosterona plasmática e uma redução significativa dos níveis de FSH. Contudo, os resultados do estudo clínico de Civardi et al. mostraram que o topiramato não afectava os níveis de hormonas sexuais nos doentes. Tem sido relatado na literatura que o topiramato pode causar disfunção eréctil e que a função sexual volta ao normal após a descontinuação da droga, sem anomalias nos níveis de hormonas sexuais a serem monitorizadas durante qualquer um deste processo. O topiramato é um inibidor da anidrase carbónica. Os inibidores da anidrase carbónica interferem com a produção de peptídeos intestinais vasoactivos e óxido nítrico, o que leva a uma redução do fluxo sanguíneo genital, pelo que a disfunção eréctil do doente pode ter origem vascular. O topiramato pode ter toxicidade reprodutiva. Experiências com animais realizadas por Otoom et al. mostraram que a motilidade, densidade e peso testicular do esperma foram significativamente reduzidos em ratos aos quais foi dado topiramato (100 mg/kg diariamente para 60 d). 5. Levetiracetam: Harden et al. mencionaram no seu artigo que depois de tomarem levetiracetam, os pacientes mostraram um aumento de 16% na testosterona total, um aumento de 19% na testosterona livre e um aumento de 29% no índice médio de testosterona livre em comparação com os pacientes antes de tomarem a droga. Vários estudos demonstraram que o tratamento com levetiracetam em doses terapêuticas não resultou em níveis anormais de hormonas sexuais. Um estudo mostrou escores IIEF-5 mais baixos após o levetiracetam do que nos controlos saudáveis, e Calabro et al. também relataram graves défices de libido e prazer sexual em dois jovens doentes do sexo masculino com epilepsia após a administração de levetiracetam. Além disso, um estudo mostrou que doses terapêuticas de levetiracetam causaram uma diminuição significativa na motilidade espermática mas não anormalidades significativas na morfologia espermática em homens com epilepsia, enquanto que o ácido valpróico causou anormalidades significativas tanto na motilidade espermática como na morfologia. A epilepsia, especialmente a epilepsia do lobo temporal, pode levar à secreção anormal de hormonas sexuais em homens com epilepsia. O mecanismo pode ser que as descargas epilépticas interfiram com o eixo hipotalâmico pituitário gonadal, afectando assim a libertação de hormonas e levando a distúrbios reprodutivos masculinos. A carbamazepina, fenobarbital e fenitoína de sódio podem promover a síntese de globulina biologicamente inactiva que liga a hormona sexual e, consequentemente, reduzir a actividade da testosterona; o inibidor enzimático valproato de sódio também pode levar a secreção anormal de hormonas sexuais em homens com epilepsia; além disso, as drogas anti-epilépticas tradicionais podem todas levar a disfunção sexual masculina e a uma diminuição da qualidade do esperma, aumentando o risco de infertilidade masculina. A investigação de novos medicamentos antiepilépticos ficou para trás, e os estudos actuais sugerem que os novos medicamentos antiepilépticos, em doses terapêuticas, têm geralmente menos efeito sobre as hormonas sexuais masculinas em doentes epilépticos. Contudo, com excepção da lamotrigina e oxcarbazepina, que não afectam ou podem melhorar a função sexual nos homens após a terapia inicial ou de substituição, os novos medicamentos antiepilépticos ainda podem ter um impacto negativo na função sexual masculina. Além disso, com excepção da lamotrigina e da gabapentina, que não têm efeito significativo no esperma, os outros medicamentos antiepilépticos mais recentes podem ainda causar uma diminuição significativa na qualidade do esperma. Actualmente, a fenitoína de sódio, carbamazepina, valproato de sódio e oxcarbazepina têm sido sucessivamente relatados como causadores de infertilidade em pacientes do sexo masculino. Não há comparações transversais completas ou meta-análises dos efeitos de vários medicamentos antiepilépticos sobre o endócrino reprodutivo, função sexual e fertilidade em homens com epilepsia, e os mecanismos dos seus efeitos não são claros. É necessária mais investigação no futuro para fornecer melhores conselhos sobre o uso de medicamentos em homens com epilepsia que tenham necessidades sexuais e reprodutivas.