A síndrome de Sjogren (SS) é uma doença sistémica auto-imune que afecta as glândulas secretoras, especialmente as glândulas lacrimais e salivares. A doença é também conhecida como epitelite exócrina auto-imune ou exocrinopatia auto-imune, uma vez que a resposta inflamatória imunitária é principalmente expressa nas células epiteliais das glândulas exócrinas. A doença está dividida em duas categorias: primária (SPE), que se refere a SS sem outra doença de tecido conjuntivo diagnosticada (CTD), e secundária (SS), que se refere a SS ocorrendo noutra CTD diagnosticada, como o lúpus eritematoso sistémico (LES) e a artrite reumatóide (AR).
A prevalência da síndrome seca na China varia de 0,29% a 0,77%, e 3% a 4% na população idosa, com quase 10 milhões de doentes em todo o mundo. A doença é mais comum nas mulheres, com uma proporção homem/mulher de 1:9 para 1:20. A idade de início é normalmente de 40 a 50 anos, mas também é observada nas crianças. Para além de boca e olhos secos devido à diminuição da função das glândulas salivares e lacrimais, a doença envolve também outras glândulas exócrinas e outros órgãos fora das glândulas, com sintomas de danos multissistémicos, tais como fibrose pulmonar, cirrose hepática, acidose tubular renal, etc. A probabilidade de linfoma é 44 vezes maior do que na população normal. No nosso acompanhamento ambulatório a longo prazo, constatámos que aproximadamente 63,8% dos doentes não foram diagnosticados a tempo, principalmente devido à falta de atenção e ao baixo conhecimento da doença na população e mesmo entre os profissionais de saúde.
Características clínicas
O início da doença é insidioso e a maioria dos pacientes tem dificuldade em declarar um momento definido de início.
1. manifestações locais
(1) boca seca: devido a lesões das glândulas salivares, a falta de mucina salivar causa os seguintes sintomas comuns: (1) 70%~80% dos pacientes queixam-se de boca seca, mas nem sempre é o primeiro sintoma ou a queixa principal; em casos graves, a mucosa oral, os dentes e a língua tornam-se pegajosos, de modo que precisam de beber água frequentemente quando falam, e quando comem alimentos sólidos, precisam de acompanhar água ou alimentos líquidos para enviar, por vezes precisam de se levantar à noite para beber água. A cárie dentária desenfreada é uma das características desta doença. Cerca de 50% dos doentes desenvolvem múltiplas cáries difíceis de controlar, manifestadas pelo escurecimento gradual dos dentes, seguido pela perda de pequenos pedaços, acabando por deixar apenas as raízes residuais. (iii) Na parotidite, 50% dos pacientes apresentam um inchaço intermitente e doloroso alternado das glândulas parótidas, unilateral ou bilateral. A maior parte deles diminui sozinhos em cerca de 10 dias, mas por vezes o inchaço persiste. Alguns têm aumento da glândula submandibular e, menos frequentemente, aumento da glândula sublingual. Alguns estão associados à febre. Algumas pessoas com um aumento persistente da glândula parótida devem ser alertadas para a possibilidade de um linfoma maligno. A língua pode parecer dolorosa, seca e rachada, com papilas atrofiadas e lisas. (5) A mucosa oral aparece ulcerada ou secundária a uma infecção.
(2) Queratoconjuntivite seca: apresenta-se com olhos secos, sensação de corpo estranho e poucas lágrimas devido à redução da secreção de mucina das glândulas lacrimais, e em casos graves, choro doloroso sem lágrimas. Alguns pacientes têm infecções purulentas recorrentes da margem da pálpebra, conjuntivite e ceratite.
(3) Outras áreas superficiais como o nariz, palato duro, traqueia e seus ramos, a mucosa do tracto digestivo, e as glândulas exócrinas da mucosa vaginal podem estar envolvidas, causando menos secreção e sintomas correspondentes.
Além da secura da boca e dos olhos, podem estar presentes sintomas sistémicos tais como mal-estar e febre. Cerca de 2/3 dos doentes têm danos sistémicos.
(1) Pele: A base patológica das lesões cutâneas é a vasculite localizada. Há as seguintes manifestações ① Púrpura alérgica: vista principalmente nas extremidades inferiores, é uma pápula vermelha de grão de arroz bem definida que não descolora na pressão e aparece em lotes. Cada lote dura cerca de 10 dias e pode desvanecer-se por si só com a pigmentação castanha. (ii) O eritema nodoso é menos comum. (3) Fenómeno de Raynaud: na sua maioria não é grave e não causa ulceração da extremidade do dedo ou atrofia do tecido correspondente.
(2) Músculos esqueléticos: a artralgia é mais comum. Apenas uma pequena proporção apresenta inchaço articular, mas este não é grave e é de natureza transitória. A destruição das estruturas articulares não é uma característica da doença. A miosite é observada em cerca de 5% dos doentes.
(3) Rim: Na China, o dano renal é relatado em cerca de 30% a 50% dos doentes, envolvendo principalmente os túbulos renais distais, manifestando-se como paralisia muscular hipocalémica devido a acidose tubular renal tipo I e, em casos graves, calcificação renal, cálculos renais e condromalácia. A dissúria nefrogénica, manifestando-se como polidrâmnios e poliúria, é também frequentemente observada em doentes com acidose tubular. Uma forma subclínica de acidose tubular renal pode ser observada em aproximadamente 50% dos doentes através de testes de carga de cloreto de amónio. Os danos tubulares proximais são menos comuns. Uma pequena proporção de doentes apresenta danos glomerulares mais pronunciados, com manifestações clínicas de proteinúria maciça, hipoalbuminemia e mesmo insuficiência renal.
(4) Pulmão: A maioria dos pacientes não tem sintomas respiratórios. Aqueles com envolvimento ligeiro desenvolvem uma tosse seca e aqueles com envolvimento severo desenvolvem falta de ar. A principal patologia dos pulmões é a das lesões intersticiais, com algumas a desenvolverem fibrose pulmonar intersticial difusa, que pode levar à insuficiência respiratória e à morte numa minoria de casos. As lesões pulmonares intersticiais precoces não são aparentes nas radiografias dos pulmões e só podem ser detectadas por TC pulmonar de alta resolução. Uma pequena percentagem de pacientes também desenvolve hipertensão pulmonar. Aqueles com fibrose pulmonar e hipertensão pulmonar grave têm um mau prognóstico.
(5) Sistema digestivo: O tracto gastrointestinal pode apresentar sintomas não específicos, tais como gastrite atrófica, diminuição do ácido gástrico e dispepsia devido a lesões das glândulas exócrinas na sua camada mucosa. Aproximadamente 20% dos doentes têm danos hepáticos, especialmente alguns em combinação com hepatite auto-imune ou cirrose biliar primária. A pancreatite crónica também não é invulgar.
(6) Neurológico: A incidência de envolvimento neurológico é de cerca de 5%. O dano do nervo periférico é o mais comum, e tanto o dano do nervo central como o do nervo periférico estão associados à vasculite.
(7) Hematológicas: A doença pode apresentar leucopenia e/ou/e trombocitopenia, e em casos graves de plaquetas baixas, a hemorragia pode estar associada. A incidência de linfoma nesta doença é aproximadamente 44 vezes maior do que na população normal. Linfadenopatia angioimunoblastomatosa (com macroglobulinemia), linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo têm sido relatados em doentes com pSS na China.
Investigações clínicas acessórias
(1) Exame ocular.
1) Teste Schirmer (papel filtro) (+), ou seja, ≤5mm/5min (>5mm/5min em assuntos normais).
2) Coloração da córnea (+), >10 manchas de coloração em cada olho.
3) tempo de fragmentação da película lacrimal (+), ou seja ≤10 segundos (>10 segundos em assuntos normais).
(2) Exame oral.
1) Taxa de fluxo salivar (+), ou seja, apenas ≤1.5 ml de saliva de fluxo natural recolhida em 15 minutos (normal >1,5 ml).
2) angiografia parótida (+), ou seja, derrame de contraste da glândula terminal visível como um furo, sombra globular.
3) nucleografia da glândula salivar (+), ou seja, má absorção, concentração e excreção de nucleína da glândula salivar
4) Exame histológico da biópsia da glândula lacrimal (+), ou seja um agregado de 50 linfócitos em 4 mm2 de tecido é dito ser um foco, e quaisquer focos mostrando ≥1 linfócitos são (+).
(3) Testes laboratoriais: ajuda no diagnóstico, avaliação da actividade da doença e prognóstico. Uma variedade de auto-anticorpos pode ser detectada no soro.
1) Anticorpos anti-SSA: os auto-anticorpos mais comuns da doença, observados em 70% dos doentes.
2) Anticorpos anti-SSB: dito como sendo o anticorpo marcador da doença, visto em 45% dos doentes.
3) Anticorpos mitocondriais: de interesse em lesões hepáticas. Os anticorpos IgG para o subtipo M2 são os mais significativos, e a maioria dos doentes com anticorpos positivos têm cirrose colestática como complicação.
Em 2005, a Fox publicou um artigo na lanceta afirmando que os anticorpos com significado diagnóstico em SS incluem anti-SSA, anti-SSB, RF e ANA (ver Tabela 1).
Opções de tratamento
O tratamento actual para o SFA visa aliviar os sintomas, travar a progressão da doença e prolongar a sobrevivência, e não há cura para a doença.
O tratamento ideal para o SFA não é apenas para aliviar os sintomas de boca e olhos secos do paciente, mas mais importante ainda para terminar ou suprimir a resposta imunológica anormal que ocorre no corpo do paciente, proteger o funcionamento dos órgãos do paciente e reduzir a ocorrência de linfoma. O tratamento do SFA consiste em três níveis ① terapia de reposição de saliva e lágrima para melhorar os sintomas; ② melhoria da função residual das glândulas exócrinas do SFA para estimular a produção de saliva e lágrima; ③ medicação sistémica modificando o processo imunopatológico do PSS e, em última análise, protegendo as glândulas exócrinas e as funções orgânicas do paciente.
Os principais tratamentos incluem: (1) Em casos ligeiros, isto é, aqueles com sintomas ligeiros de boca e olhos secos, sem envolvimento de órgãos extra-glandulares, podem ser utilizados anticorpos e imunoglobulinas normais ou apenas ligeiramente elevados, hidroxicloroquina, leucovorina e outros botânicos ligeiros. (2) Azatioprina, ciclosporina e leflunomida devem ser administradas a doentes moderados a graves com danos sistémicos tais como o envolvimento de órgãos, e a ciclofosfamida pode ser considerada para o envolvimento visceral grave, bem como o controlo precoce do estado hiperfuncional das células B do doente. (3) Ênfase na aplicação regular de hormonas: pequenas doses de hormonas podem ser administradas a doentes com sintomas significativos e a redução atempada da dose não causará efeitos adversos significativos. É importante salientar que os doentes com hormonas devem ser tratados com uma quantidade adequada de imunossupressores, pois acreditar cegamente que não são necessárias hormonas pode atrasar a doença. (4) Tratamentos sintomáticos e outros tratamentos: Os tratamentos locais para boca seca e olhos secos em doentes com síndrome seca devem ser realçados, uma vez que estas medidas são importantes para aliviar os sintomas e reduzir as complicações. Para aqueles com autoanticorpos de largo espectro ou de alto teor no soro e que não respondem bem ao tratamento médico, pode ser considerada a terapia de reposição de plasma com máquinas imunossorventes, mas as indicações devem ser rigorosamente controladas para evitar o abuso deste método.
Além disso, agentes biológicos como o Rituximab (melphalan, anticorpo monoclonal anti-CD20) e o Epratuzumab (anticorpo monoclonal humanizado anti-CD22) podem limpar as células B auto-reactivas activas em doentes com SS e demonstraram não só melhorar os sintomas do doente mas também corrigir anomalias imunológicas, oferecendo boas perspectivas terapêuticas.
Alguns medicamentos ervanários podem ter algum efeito sobre a doença no alívio de sintomas como boca e olhos secos ou dores nas articulações, mas o efeito imunossupressor é pouco claro e o uso cego é prejudicial. Além disso, os medicamentos à base de plantas têm certos efeitos secundários e deve ter-se o cuidado de monitorizar os danos hepáticos, renais e gonadais durante a aplicação.