A fibrose hepática manifesta-se principalmente pela proliferação excessiva e deposição anormal de matriz extracelular (MEC) nos tecidos hepáticos, o que é comum na maioria das doenças hepáticas crónicas causadas por vírus hepatofílicos, álcool, drogas, esquistossomose, anomalias metabólicas e lesões auto-imunes, e é uma espécie de resposta reparadora hepática a lesões crónicas, que pode levar a hipoplasia hepática e hipertensão portal e, em última análise, formar cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular. Por conseguinte, o tratamento eficaz da fibrose hepática é essencial para melhorar o prognóstico da doença hepática crónica e reduzir a taxa de mortalidade. Em primeiro lugar, no caso da fibrose da hepatite crónica, é necessário um tratamento etiológico e é igualmente necessário um tratamento anti-hepático da fibrose A inflamação e a fibrose são duas características patológicas importantes de várias doenças hepáticas crónicas, tendo ficado claro que a fibrose hepática e a cirrose precoce são reversíveis. Por exemplo, Chang et al. utilizaram ETV para tratar a hepatite B crónica durante 7 anos, 293 doentes foram inscritos, 57 doentes realizaram 2 biópsias hepáticas válidas antes e depois do tratamento, resultando numa melhoria de 96% na inflamação hepática e 88% na fibrose hepática. Marcellin et al. utilizaram tenofovir para tratar a hepatite B crónica durante 5 anos e mostraram que dos 585 doentes inscritos no estudo, 489 completaram 240 semanas de tratamento, 348 completaram 2 biópsias hepáticas antes e depois do tratamento, 176 completaram 2 biópsias hepáticas antes e depois do tratamento e 176 completaram 2 biópsias hepáticas antes e depois do tratamento e 589 completaram 2 semanas de tratamento. Dos 585 doentes inscritos, 489 doentes completaram 240 semanas de tratamento, 348 doentes efectuaram 2 biópsias hepáticas antes e depois do tratamento e 176 (51%) registaram uma redução ou inversão da fibrose hepática (Pontuação de Ishak); destes 96 doentes que apresentavam cirrose (Pontuação de Ishak de 5 ou superior) no momento da inscrição, 71 (74%) conseguiram a inversão da fibrose hepática. Os estudos acima sugerem que a supressão efectiva da replicação do vírus da hepatite B pode reduzir ou inverter a fibrose hepática. No entanto, existem alguns problemas com os estudos acima referidos: (1) Os estudos com fibrose hepática como objetivo de observação no momento da inscrição são mais numerosos do que os que têm a cirrose como objetivo. (2) Falta de controlo paralelo. (3) Os índices de avaliação são únicos e carecem de índices de resultados clínicos, como a incidência de descompensação hepática. (4) Havia mais casos no momento da inscrição, mas o número de casos com uma segunda biópsia hepática era pequeno, e a patologia real dos pacientes que não completaram o curso é desconhecida. Além disso, apesar de uma boa resposta virológica à terapêutica anti-HBV ou anti-HCV, a inflamação e a fibrose permanecem no tecido hepático em alguns doentes e podem continuar a ativar as células estreladas hepáticas (HSC), promovendo mais fibrose. Em contrapartida, a fibrose hepática é mais provável de ocorrer em doentes que não respondem à terapêutica antivírica. Na prática clínica, verificamos também cada vez mais que, embora os doentes tenham boas respostas virológicas e bioquímicas aos medicamentos antivíricos, acabam por sofrer de fibrose hepática ou cirrose. Consequentemente, a hepatite viral crónica está a mostrar um “retrocesso”, ou seja, o número de doentes com cirrose está a aumentar enquanto o número de doentes com hepatite crónica ativa está a diminuir. A razão é que o HBV não é eliminado, mas suprimido, e o HBVDNA e o cccDNA ainda existem no tecido hepático. Ou, mesmo que o VHC seja eliminado, há muitas razões complexas, como a imunidade do organismo, a auto-ativação das células estaminais hepáticas, as alterações microambientais do tecido hepático, etc., que podem promover a progressão contínua da fibrose hepática. Por conseguinte, na hepatite viral crónica, é necessário um tratamento antiviral, bem como um tratamento contra a fibrose hepática. No caso das doenças crónicas do fígado que não dispõem de tratamento etiológico específico, como a doença hepática gorda não alcoólica, é ainda mais importante prestar atenção ao tratamento anti-fibrose hepática. Em segundo lugar, o progresso do tratamento clínico da fibrose anti-hepática através da combinação de medicamentos tradicionais chineses e ocidentais Na década de 1990, Brenner et al. propuseram os “três princípios” do medicamento ideal contra a fibrose hepática: efeito específico no fígado; regulação específica do metabolismo dos componentes da matriz extracelular, como o colagénio; e nenhuma toxicidade óbvia. No entanto, continuam a faltar medicamentos biológicos ou químicos contra a fibrose hepática que satisfaçam estes princípios. A medicina chinesa contra a fibrose hepática passou por três fases: descobertas empíricas, exploração experimental e investigação médica baseada em provas. Antes da década de 1970, era o período de resumo da experiência, por exemplo, o Professor Wang Yurun acreditava que a patogénese da cirrose hepática era “obstrução dos canais hepáticos, estase de sangue e estagnação do qi”, e o tratamento básico era ativar a circulação sanguínea e remover a estase de sangue, e mover o qi para abrir os canais, e Guan Youbo acreditava que a deficiência de qi e a estagnação do sangue eram a base da cirrose precoce, e utilizava os produtos que fortaleciam o baço e beneficiavam o qi, beneficiavam os rins e suavizavam o fígado, e activavam o sangue para abrir os canais, etc. A década de 1970 a 1990 foi o período de resumo da experiência. De 1970 a 1990 foi o período da investigação experimental. Foram realizadas mais pesquisas experimentais sobre a fibrose anti-hepática da medicina tradicional chinesa, e as pesquisas representativas incluíram a Sopa Forte para Fígado Macio e Firme, Salvia miltiorrhiza, caroço de pêssego e seus extractos, e adoçantes de alcaçuz, etc. Após a década de 1990, foram realizados ensaios clínicos. Após a década de 1990, foram realizados ensaios clínicos e estudos sobre o mecanismo de ação, evidenciando as vantagens terapêuticas da medicina chinesa contra a fibrose hepática, tal como se reflecte em: (1) O aparecimento de novos medicamentos ou fórmulas empíricas da medicina chinesa contra a fibrose hepática. Fuzheng Huayu Capsule (Tablet) é um dos representantes, que é composto por micélio de Cordyceps sinensis, Salvia miltiorrhiza, caroço de pêssego, pine huang e ácido giberélico, e é um tratamento multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado em paralelo para pacientes com hepatite B crônica por 6 meses, com histopatologia hepática como o principal indicador da avaliação da eficácia do tratamento.2 biópsias hepáticas foram realizadas para 216 pacientes, 93 pacientes antes e depois do tratamento, e 2 biópsias hepáticas antes e depois do tratamento (50 no grupo da Fórmula Fuzheng Huayu, 43 no grupo de controle), e os resultados mostraram que a taxa de reversão da fibrose após o tratamento foi tão alta quanto Os resultados mostraram que a taxa de reversão da fibrose do Fuzheng Huayuquan atingiu 52% após o tratamento, o que foi significativamente melhor do que a do grupo de controlo (23%). Recentemente, verificou-se que a cápsula Fuzheng Huayu também teve um efeito melhor na histologia hepática da cirrose da hepatite B. E o recém-concluído ensaio clínico de fase II nos EUA do Fuzheng Huayu Tablet contra a fibrose hepática da hepatite C crónica confirmou a segurança, a tolerabilidade e a boa tendência de efeito do produto. A combinação do Composto 861 é composta por 10 medicamentos tradicionais chineses, tais como Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus, Pericarpium Citri Reticulatae, Fragrant Forsythia e Chickweed Vinegar, etc. Foi efectuada uma observação multicêntrica do efeito terapêutico em doentes com hepatite B lenta e na fase inicial da cirrose, com 52 casos no grupo de tratamento e 50 casos no grupo placebo, e os resultados da histopatologia do fígado confirmaram que a fórmula é eficaz na fibrose hepática da hepatite B lenta e na fase inicial da cirrose. (2) Formação de um consenso sobre as provas da medicina chinesa em matéria de fibrose hepática. Após pesquisa bibliográfica, consulta de peritos e discussão, o Comité de Doenças do Fígado da Sociedade Chinesa de Medicina Integrativa formou as “Directrizes para o Diagnóstico e Tratamento da Fibrose Hepática em Medicina Integrativa” em 2006, que concluíram que a patogénese básica da fibrose hepática é a “deficiência do positivo e a estase sanguínea”, com a deficiência do positivo a manifestar-se principalmente como deficiência de qi e yin, e a estase do sangue a manifestar-se principalmente como estase de sangue que obstrui os canais e os ligamentos. É claro que, em diferentes fases da fibrose hepática e em diferentes pacientes, pode haver diferentes sintomas, incluindo principalmente humidade e calor no fígado e na vesícula biliar, depressão hepática e deficiência do baço, e deficiência de yin no fígado e nos rins. Sugere-se que o tratamento da fibrose hepática pela medicina chinesa não só preste atenção ao tratamento básico de beneficiar o qi e nutrir o yin, ativar a circulação sanguínea e eliminar a estagnação do sangue, mas também utilize Astragalus, Atractylodes macrocephala, Radix et rhizoma Shengdi, Radix et Rhizoma Sassanquoi, Maitong, Paeonia lactiflora, Salvia miltiorrhiza, Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori, Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori, etc. No entanto, nesta base, em combinação com as principais síndromes do paciente, devemos também optar por adicionar Yin Chen Artemisia Tang (Síndrome de calor húmido do fígado e da vesícula biliar), Free San (Síndrome de depressão do fígado e deficiência do baço), ou Decocção consistente (Síndrome de deficiência de Yin do fígado e dos rins), etc., respetivamente. O consenso acima referido promoveu efetivamente o desenvolvimento normalizado do tratamento da fibrose hepática pela MTC nos últimos 7 anos. (3) Estabelecimento preliminar de uma nova estratégia para o tratamento da hepatite B crónica com a aplicação combinada da medicina tradicional chinesa anti-HBV e anti-fibrose hepática. Nos últimos anos, foi realizado na China um grande número de pesquisas terapêuticas abrangentes para os dois elos principais da replicação e fibrose do HBV. Os resultados de duas avaliações sistemáticas mostram que os marcadores séricos de fibrose hepática (HA, LN, P-III-P, IV-C) da cápsula Fuzheng Huayu combinada com análogos de nucleosídeos no tratamento da fibrose hepática da hepatite B são melhores do que os da terapia antiviral única. Outra avaliação sistemática demonstrou que os comprimidos compostos de fígado mole de casca de tartaruga combinados com adefovir no tratamento da fibrose hepática da hepatite B revelaram uma melhor melhoria dos marcadores séricos de fibrose hepática do que o grupo de monoterapia com adefovir. Liu Jinxu et al. também observaram a eficácia do IFNa-2b combinado com a cápsula Fuzheng Huayu no tratamento da hepatite B crónica. Verificaram que o regime combinado era superior ao IFNa-2b isolado na melhoria da função hepática e dos marcadores de fibrose. Isto mostra que a combinação de antivírus e antifibrose pode melhorar a eficácia clínica da hepatite B crónica. Em terceiro lugar, a direção do desenvolvimento da investigação sobre a fibrose anti-hepática da medicina chinesa A melhoria da eficácia clínica é o objetivo fundamental da investigação terapêutica, a atual investigação sobre a fibrose anti-hepática da medicina chinesa ainda existe na conceção do desenho não é rigorosa, os índices de avaliação não são perfeitos, o mecanismo de ação da combinação de medicamentos chineses e ocidentais não é claro e assim por diante, é necessário otimizar a conceção do programa, melhorar o método de avaliação, o desenvolvimento de novos medicamentos chineses e assim por diante, e assim por diante, precisamos de continuar a fazer esforços para melhorar o nível de tratamento. (1) Reforçar a investigação de avaliação clínica, aperfeiçoar a conceção e otimizar o plano de tratamento. Embora a fibrose hepática seja uma caraterística patológica comum de várias doenças hepáticas crônicas, a fibrose hepática causada por diferentes fatores etiológicos ainda tem suas próprias características em termos de padrões patológicos específicos e mecanismos patológicos, por exemplo, a fibrose hepática do VHB é dominada pela ativação da via de sinalização TGF-b / Smad2, enquanto a fibrose hepática do VHC e da esquistossomose pode ser dominada pela via de sinalização IL-13 / Stat / ERK, que se manifesta como diferentes tipos de evidências na medicina tradicional chinesa, e a fibrose hepática também é caracterizada por diferentes tipos de sintomas. A medicina chinesa manifesta diferentes tipos de provas; além disso, a fibrose hepática é um processo de desenvolvimento dinâmico, que se manifesta clinicamente em diferentes fases da doença. Por conseguinte, a aplicação combinada do tratamento etiológico e da intervenção fitoterapêutica contra a fibrose hepática deve ser cuidadosamente concebida. Diferentes etiologias levam a diferentes intervenções, por exemplo, análogos de nucleósidos (ácidos) ou interferão para a fibrose hepática da hepatite B, interferão e os seus medicamentos antivirais directos (Telaprevir, Boceprevir, etc.) para a fibrose hepática da hepatite C e medicamentos imunossupressores para a hepatite autoimune. Os medicamentos fitoterápicos anti-fibrose hepática também devem ser diferentes para diferentes padrões de MTC. Na forma de uso conjunto, deve haver o mesmo, como o vírus da hepatite B é difícil de limpar, para a fibrose hepática da hepatite B no início da combinação dos dois; e o vírus da hepatite C pode agora ser eliminado, pois a fibrose hepática da hepatite C pode ser eliminada do HCV primeiro e, em seguida, o tratamento sequencial da medicina chinesa contra a fibrose hepática, e assim por diante. (2) Reforçar a observação dos resultados clínicos. Como forma patológica de fibrose hepática, os actuais métodos de avaliação comuns incluem a biópsia hepática, a bioquímica sérica, a dureza do tecido hepático, etc., todos eles com problemas de especificidade e sensibilidade. O principal resultado clínico da fibrose hepática é a cirrose descompensada ou o carcinoma hepatocelular, ambos fáceis de avaliar. Por conseguinte, o prolongamento do tempo de observação e a utilização da incidência de cirrose terminal ou de carcinoma hepatocelular como indicador final para a avaliação da eficácia podem avaliar melhor os benefícios a longo prazo do tratamento anti-fibrose hepática para os doentes com doença hepática crónica, de modo a estabelecer um plano de tratamento clínico científico e fiável. (3) Melhorar o método de avaliação da fibrose hepática. Em primeiro lugar, melhorar a avaliação patológica. Atualmente, a análise patológica da deposição de colagénio no tecido da biópsia hepática tem inconvenientes como “erro de amostragem, reflectindo resultados estáticos, e diferenças subjectivas entre patologistas”. A deteção da α-actina do músculo liso (α-SMA) ou do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGRF) pode ser adicionada para avaliar a atividade da fibrose hepática. Além disso, para avaliar o grau de fibrose, para além do estadiamento de Ishak ou Metavir, podem ser adoptadas a digitalização de imagens e a análise quantitativa de toda a secção de tecido, a fim de ultrapassar as diferenças entre os juízes e melhorar a fiabilidade. Em segundo lugar, a medição do gradiente de pressão venosa hepática (HVPG), um indicador funcional da fibrose hepática, deve ser ativamente realizada. O HVPG está intimamente relacionado com a área fibrótica e o número de nódulos na histopatologia hepática, que não só reflecte diretamente a pressão portal, como também serve de indicador funcional da fibrose hepática. Além disso, deve ser dada atenção aos antecedentes genéticos e aos factores de risco da fibrose hepática. Existem frequentemente diferenças individuais na taxa de desenvolvimento da fibrose hepática causada pela mesma etiologia, pelo que, na seleção dos sujeitos de observação, devem ser tidos em conta não só a classificação etiológica e o estádio patológico, mas também os antecedentes genéticos e os factores de risco, como os polimorfismos de nucleótido único, de modo a tornar a base de referência mais equilibrada e consistente. (4) Investigação e desenvolvimento de medicamentos chineses inovadores com base na experiência clínica e nos principais aspectos patológicos da fibrose hepática na MTC. Com base nas vantagens da fonte destas experiências e nos principais aspectos patológicos da fibrose hepática, a combinação da química medicinal e da farmacologia, o rastreio e a descoberta de componentes eficazes, a investigação e o desenvolvimento de uma nova geração de medicamentos chineses com uma eficácia superior, um controlo de qualidade fiável e mecanismos claros constituirão uma orientação importante para a investigação da medicina chinesa em matéria de medicamentos contra a fibrose hepática no futuro. A direção da investigação será importante para a futura investigação de medicamentos contra a fibrose hepática na medicina chinesa. A medicina chinesa acredita que “a prescrição e a evidência correspondem uma à outra”, em primeiro lugar, podemos comparar a eficácia de prescrições de eficácia semelhante em prescrições empíricas para descobrir os compostos eficazes da medicina chinesa para sintomas específicos ou modelos patológicos. A investigação aprofundada e o desenvolvimento de fórmulas eficazes podem ser levados a cabo através da otimização das fórmulas, da combinação de componentes/ingredientes eficazes em bebidas de sabor único, da avaliação da eficácia, do controlo de qualidade, etc. A melhoria e a aplicação de tecnologias como a extração e a separação química modernas e a deteção de bioatividade de alto rendimento e de alta notação tornaram possível a descoberta de ingredientes activos complexos e das suas características de ação nas fórmulas da medicina tradicional chinesa. No entanto, a forma de otimizar a combinação de ingredientes activos provenientes de diferentes medicamentos chineses com características diferentes, de modo a que possam exercer um maior efeito, é uma questão científica importante que tem de ser explorada. Realizámos um estudo preliminar sobre os componentes efectores e as suas combinações do Fuzheng Huayuquan. Em primeiro lugar, caracterizámos quimicamente os componentes de absorção sérica da fórmula após a administração oral e clarificámos o seu padrão farmacocinético num modelo animal de fibrose hepática e, em seguida, tomando como alvo as principais moléculas de sinalização da fibrose hepática, realizámos um rastreio virtual por computador dos ingredientes activos e combinámos a avaliação de múltiplos modelos celulares e globais, tendo constatado que uma variedade de ingredientes activos era dirigida contra a lesão hepatocelular, Por fim, os ingredientes activos foram recombinados pela tecnologia de composição quantitativa dos componentes da medicina tradicional chinesa e, em seguida, avaliados por experiências celulares in vitro, tendo-se verificado inicialmente que vários ingredientes candidatos eram compostos, lançando as bases para a investigação subsequente. Atualmente, foram relatados mais estudos experimentais sobre fármacos anti-fibrose hepática, mas poucos novos fármacos clínicos foram transformados. Uma das principais razões é que existe uma grande diferença entre os modelos animais e a patogénese da fibrose hepática humana, o que faz com que a lacuna entre experiências com animais e eficácia clínica, por isso é especialmente importante reforçar e melhorar a avaliação da eficácia da avaliação pré-clínica, para além da avaliação do multi-modelo, e a observação da janela temporal deve ser diversificada, não só a observação da eficácia do fármaco durante o período de modelação, mas também a observação do estabelecimento do modelo e a avaliação da eficácia do fármaco. Além da avaliação de múltiplos modelos, a janela de tempo de observação deve ser diversificada, não apenas para observar o efeito da droga durante o período de modelagem, mas também para observar o efeito da droga após o estabelecimento do modelo e a cessação do tingimento da droga. Para além da morfologia patológica da deposição de colagénio no tecido hepático e da quantificação da bioquímica do colagénio, é também necessário combinar a ativação dos HSC, a neovascularização e outros indicadores relacionados com a fibrose para uma avaliação exaustiva. Através destes esforços, espera-se que seja inventada uma nova geração de produtos à base de plantas contra a fibrose hepática da medicina tradicional chinesa com melhor eficácia e qualidade do que os tradicionais.