Há muitos agentes patogénicos que causam infecções hepáticas. Os agentes patogénicos comuns incluem vários microrganismos patogénicos tais como vírus, bactérias, fungos, espiroquetas e parasitas, que podem causar uma variedade de doenças hepáticas infecciosas e diferentes manifestações clínicas. Os agentes patogénicos mais comuns são vírus, incluindo os vírus da hepatite (HAV~HEV), citomegalovírus (CMV), EBV, vírus Coxackie, vírus do herpes simplex tipo 1/2 (HSV-1/2), vírus do herpes humano tipo 6 (HHV-6), e poliovírus B19 (PHV B19). As infecções também podem ser causadas por infecções virais sistémicas que causam doenças hepáticas tóxicas, tais como o vírus da febre hemorrágica, o vírus do sarampo, o vírus da rubéola, etc.
A hepatite viral causada pelos vírus da hepatite é a forma mais comum de doença hepática infecciosa. Além disso, são relativamente comuns as hepatites CMV, EBV hepatite e Coxsackie vírus hepatite. Geralmente apresenta-se como hepatite aguda, com alguns casos de insuficiência hepática aguda relatados. O diagnóstico e o diagnóstico diferencial podem ser estabelecidos através de testes para anticorpos IgM específicos do soro ou (e) por PCR para ácidos nucleicos virais no plasma ou células mononucleares do sangue. A doença é na sua maioria auto-limitada. Algumas das lesões e manifestações da infecção primária são comuns, mas podem também apresentar-se como lesões crónicas activas ou estados persistentes. Não há tratamento específico, mas estão disponíveis medicamentos antivirais. O prognóstico é bom, com a maioria dos casos a serem resolvidos espontaneamente.
Hepatite CMV
O citomegalovírus da hepatite é uma doença hepática causada pelo citomegalovírus humano (HCMV), com icterícia, hepatomegalia e comprometimento da função hepática como as principais manifestações clínicas.
CMV é um dos oito herpesvírus humanos que podem infectar tanto humanos como animais, e existem vários géneros, mas cada um tem a sua própria especificidade de espécie. A CMV infecta os seres humanos de duas maneiras: (i) infecção activa; e (ii) infecção latente, e é amplamente citofílica, sendo susceptível a epiteliais, endoteliais e leucócitos, bem como a células parenquimatosas específicas, tais como células nervosas cerebrais e retinianas, células gastrointestinais e hepatócitos. A incidência da infecção por CMV varia consideravelmente em todo o mundo, dependendo da idade, do estado imunitário e da especificidade das células do tecido do corpo. Em países desenvolvidos como o Reino Unido e os Estados Unidos, a prevalência da positividade de anticorpos contra o CMV entre pessoas de padrões socioeconómicos moderados a elevados varia de 50% a 80%, com quase 20% das crianças com menos de 15 anos de idade e 50% a 60% das pessoas com menos de 25-30 anos de idade infectadas com CMV; enquanto nos países em desenvolvimento, 80% das crianças são infectadas antes dos 3 anos de idade, e a incidência de infecção congénita por CMV é de cerca de 0,3% a 2,4%, e na idade adulta, a taxa de infecção pode mesmo atingir 100%. A incidência da infecção congénita por CMV é de cerca de 0,3-2,4% e pode atingir 100% na idade adulta.
O CMV pode infectar uma variedade de células do fígado, incluindo hepatócitos, células epiteliais do ducto biliar e células endoteliais vasculares. A infecção por CMV dos hepatócitos produz corpos típicos de inclusão intracelular do tipo A e aumenta as células infectadas. Isto pode ser acompanhado por inclusões basofílicas e granulares no citoplasma. Estas grandes inclusões intranucleares e citoplasmáticas contêm o capsido viral e antigénios específicos. As inclusões intracelulares típicas são diagnósticos. As biópsias hepáticas mostram necrose hepática focal múltipla, esteatose hepatocitária ou macrocitose, infiltração dispersa de células nucleadas únicas nas áreas confluentes e venosas centrais, hematopoiese extramedular e colestase. A extensão e o grau de envolvimento de hepatócitos determina a apresentação clínica.
O HCMV causa hepatite aguda e crónica na população em geral, e pode mesmo causar insuficiência hepática aguda e cirrose. Não há variação de género ou sazonal na hepatite do VMC. A apresentação clínica da hepatite aguda do VMC pode incluir graus variáveis de febre, e a maioria dos doentes tem graus variáveis de icterícia, com lama biliar generalizada.
O diagnóstico clínico da hepatite citomegalítica deve excluir a infecção pelo vírus da hepatite A a E e outros agentes patogénicos prejudiciais ao fígado (por exemplo, EBV), doenças metabólicas do fígado, hepatite medicamentosa e tóxica, e um soro positivo de CMV-IgM, teste PCR positivo ou isolamento do CMV.
O IgG anti-CMV positivo indica infecção por CMV. Uma mudança de negativo para positivo do anti-CMV IgG indica infecção primária. O IgM é um indicador de diagnóstico serológico de infecção aguda. É interferido pelo factor reumatóide e pelos antigénios I gG-competentes, pelo que as amostras precisam de ser pré-tratadas para as remover para evitar falsos positivos. A lise repetida de soros deve ser evitada para assegurar a boa reprodutibilidade e especificidade do teste. A imuno-histoquímica pode ser utilizada para detectar antigénios CMV, tais como pp 65 nos leucócitos do sangue periférico, não só como base para a antigenemia, mas também para quantificar a extensão da infecção por CMV e para acompanhar as alterações da doença e os efeitos do tratamento. A PCR in situ pode ser utilizada para identificar o ADN nas células tecidulares. Além disso, um resultado positivo para o mRNA específico do CMV pode indicar uma infecção activa.
Terapia antiviral: Ganciclovir, um medicamento de largo espectro anti-Vírus do ADN, tem um efeito anti-CMV significativo. No entanto, só funciona em células infectadas com vírus. No entanto, o ganciclovir é apenas um supressor viral e só pode suprimir infecções virulentas e parar mais danos no fígado, mas não pode destruir completamente o vírus; foram encontradas variantes virais (principalmente nos genes da fosfotransferase UL 97 e da polimutase de ADN UL 54 da CMV, resultando em resistência aos medicamentos) em pacientes adultos. Valganciclovir (um éster sintético de ganciclovir e valina) está disponível para uso oral em adultos. No entanto, a segurança e eficácia do valganciclovir tem sido relatada como não sendo melhor que a do aciclovir e do ganciclovir. O Ganciclovir em combinação com gamaglobulina e metilprednisolona é eficaz no tratamento da colestase. O ácido fosfonofórmico é um complexo antiviral de fosfonoformato trissódico que inibe a polimerase do ADN do herpesvírus humano e é, portanto, utilizado como agente anti-CMV. A droga é excretada na urina e até 30% de cada dose é depositada no osso. A dosagem para adultos é de 60 mg/kg a cada 8 horas durante 14-21 dias, seguida de 90-120 mg/kg uma vez por dia para manutenção. O medicamento é raramente utilizado em pacientes pediátricos devido à sua nefrotoxicidade e deposição esquelética.
A infecção por EBV causa danos no fígado
A infecção pelo EBV afecta 90% da população e está associada a uma variedade de doenças humanas, incluindo a mononucleose infecciosa, a síndrome linfoproliferativa fagocítica associada ao EBV, a infecção crónica activa pelo EBV, as doenças imunodeficientes associadas ao EBV e os tumores associados à infecção pelo EBV (por exemplo, carcinoma nasofaríngeo, cancro gástrico, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, linfoma de células T/N K, etc.).
O EBV é um herpesvírus humano amante de linfócitos B que ataca principalmente os linfócitos B e tem afinidade por linfócitos B humanos, faringe e células glandulares. Os receptores EBV também se encontram nos ductos parotídeos, faringe e algumas células epiteliais fora do colo do útero.
Num estudo da infecção crónica activa por EBV, um estudo clínico japonês de 82 pacientes com idades compreendidas entre 5 meses e 53 anos mostrou que 79,3% dos pacientes tinham hepatomegalia e 67,1% tinham funções hepáticas anormais. Num estudo da mononucleose infecciosa aguda, os resultados de um estudo da mononucleose infecciosa aguda em adultos na China mostraram que 81-91,3% dos doentes tinham lesões envolvendo o fígado, com manifestações clínicas de função hepática anormal. O mecanismo do dano do EBV aos hepatócitos tem sido relatado através da hiper-radicalização da peroxidação lipídica nas células infectadas com EBV, que tem um efeito tóxico nos hepatócitos, mas o EBV em si não tem efeito citocida directo nos hepatócitos.
O método mais preciso, conveniente e rápido de detectar o EBV na prática clínica é o teste serológico de anticorpos. Um aumento significativo dos títulos de anticorpos IgM nas fases iniciais da infecção pelo EBV indica a presença de infecção primária pelo EBV, e um anticorpo IgM positivo indica infecção aguda.
O diagnóstico laboratorial tradicional da infecção por EBV é baseado num teste de anticorpos que detecta um VCA-IgM positivo e um EBNA-IgG negativo para confirmar a infecção, mas o VCA-IgM é de curta duração e, portanto, não é suficientemente sensível. O teste de carga de EBV do soro é agora utilizado para confirmar a infecção por EBV. Foi também sugerido que o ADN EBV num esfregaço de garganta é mais sensível que o ADN EBV no soro. Para a infecção crónica por EBV, uma biópsia positiva do ADN EBV é um diagnóstico.
Há uma falta de protocolos de tratamento uniformes e eficazes. Os medicamentos antivirais como o aciclovir e o ganciclovir podem reduzir temporariamente a carga viral, que é restaurada após a descontinuação dos medicamentos. Existem relatórios individuais de tratamento eficaz com interferão e IL-2. A imunochemoterapia como as hormonas, etoposida e ciclosporina pode ser utilizada em casos graves. A transfusão de células T autólogas ou doadoras específicas de EBV ou transplante de células estaminais hematopoiéticas pode restabelecer uma imunidade eficaz no organismo, mas existe um elevado risco de complicações.
Lesão hepática devido a infecção por coxsackievírus
O Coxsackievirus é um enterovírus, um pequeno vírus RNA. Foi isolada em 1948 na região de Coxsackie, no Estado de Nova Iorque, EUA. A infecção por Coxsackievirus é uma condição clínica comum, mas no passado a compreensão da doença foi limitada pela falta de testes imunológicos séricos generalizados. Nos últimos anos, a disponibilidade de testes de antigénio de coxsackievírus sérico (CBV-A g) e de anticorpos (CBV-IgM) melhorou o diagnóstico da infecção por coxsackievírus.
O Coxsackievirus infecta os seres humanos através da transmissão fecal-oral, respiratória e por insectos, levando à viremia. Os principais órgãos alvo são as meninges, coração, pele e músculos, mas qualquer órgão do corpo pode ser afectado, e o quadro clínico é complexo e variado. A doença está associada não só à replicação viral e aos danos nas células alvo, mas também à resposta imunitária do hospedeiro ao vírus. Clinicamente, alguns pacientes apresentam doenças infecciosas do tipo mononucleose, sendo que aproximadamente 31,6% dos pacientes têm hepatomegalia e 16,3% têm função hepática anormal.
Foram relatados grupos familiares, e mulheres grávidas e recém-nascidos estão gravemente doentes com febre alta, insuficiência hepática e distúrbios de coagulação, com um mau prognóstico.
Alguns dados em crianças demonstraram que o interferão pode encurtar o curso da doença. Foi também demonstrado que na ausência de selénio e vitamina E, os coxsackievirus são susceptíveis a mutações pontuais que causam alterações fenotípicas e aumentam a patogenicidade. Há provas de que os micronutrientes incluindo o cobre, ferro e selénio estão directamente envolvidos na replicação do coxsackievírus. Portanto, a suplementação com vitaminas e micronutrientes para regular a função imunológica do organismo é benéfica na prevenção e tratamento da infecção pelo coxsackievírus.
Lesão hepática devida ao herpesvírus humano 6
O herpesvírus humano tipo 6 é um novo tipo de herpesvírus descoberto em 1986. Foi primeiro isolado das células mononucleares do sangue periférico de seis doentes com SIDA e doenças linfoproliferativas. A sua estrutura morfológica é semelhante à de outros membros da família do herpesvírus, mas a sua imunologia e virologia molecular são diferentes das do herpesvírus conhecido como o HSV, VZV, CMV e EBV. A infecção pelo HHV-6 tem sido muito comum em populações saudáveis e está associada a muitas condições clínicas tais como: erupção cutânea infantil, síndrome de fadiga crónica, receptores de transplante de órgãos, SIDA, mononucleose infecciosa, esclerose múltipla, meningite asséptica e encefalite.
A infecção primária pelo HHV-6 ocorre mais frequentemente na infância e primeira infância, e depois permanece latente no hospedeiro durante muito tempo sem causar sintomas clínicos. As infecções primárias raramente ocorrem em adultos. Quando a resistência do corpo é enfraquecida e o sistema imunitário é deprimido, a infecção latente do HHV-6 pode ser activada e evoluir para uma infecção persistente.
A reemergência do HHV-6 é muito comum após o transplante do fígado. A maioria dos pacientes são assintomáticos e apenas testam positivo; apenas uma pequena proporção desenvolve febre, erupção cutânea, supressão da medula óssea, hepatite, pneumonia ou mesmo encefalite. Infecções por herpesvírus, incluindo HSV, HZV, HHV-6, EBV e CMV, foram anteriormente relatadas para se apresentarem como uma hepatite aguda leve e auto-limitada em adultos imunocompetentes. Contudo, relatórios cada vez mais recentes têm confirmado que todos estes vírus do herpes podem causar insuficiência hepática aguda em adultos imunocompetentes. O HHV-6 também foi reportado como causador de miocardite fulminante fatal em combinação com hepatite fulminante. Além disso, o HHV-6 pode aumentar a rejeição e exacerbar a patologia hepática em concertação com o CMV e o HCV.
O diagnóstico da infecção pelo HHV-6 baseia-se em testes virológicos, serológicos e biológicos moleculares. Na fase aguda, o vírus pode ser isolado da saliva, linfócitos do sangue periférico e secreções traqueais da criança doente. O diagnóstico rápido pode ser feito através de testes de imunofluorescência indirecta. O ADN viral também pode ser detectado por hibridação in situ, técnicas de PCR, immunoblotting, etc.
Ganciclovir e valganciclovir foram relatados para prevenir a infecção pelo HHV-6 após transplante de fígado. O tratamento com ganciclovir, cidofovir e fosfonato demonstrou ser eficaz na supressão da replicação do HHV-6 em doentes com infecção confirmada pelo HHV-6. No entanto, são na sua maioria testes in vitro e não podem prever com precisão a susceptibilidade às drogas in vivo e são raramente utilizados na prática clínica.
Lesão hepática devida a microvírus humano B19
A infecção por HPV B19 é uma doença infecciosa comum nos seres humanos. A infecção por HPV B19 é generalizada em populações saudáveis, com uma prevalência populacional superior a 60%. O microvírus humano B19 é o único vírus do género Microvírus que se sabe estar estreitamente associado a doenças humanas, incluindo hepatite fulminante, eritrodermatite, crise de remessas, anemia crónica e artrite.
O microvírus humano B19 pode causar insuficiência hepática aguda em doentes em estado imunossuprimido e em alguns doentes infectados por imunocompetentes. Num estudo japonês, 35,7% dos 47 pacientes com hepatite fulminante pós-transplante foram identificados como tendo HPV B19, e houve vários relatos este ano de insuficiência hepática aguda e eventual transplante hepático em adultos imunocompetentes infectados com este vírus. Foi também sugerido que a proteína não estrutural NS1 do HPV B19 desempenha um papel importante na patogénese da insuficiência hepática aguda, possivelmente através da inibição da actividade de troca iónica sódio-hidrogénio pelo HPV B19 NS1, que induz apoptose através da alteração do pH intracelular.
O método EL ISA é agora comummente utilizado para detectar anticorpos IgG e IgM do HPV B19. Um HPV B19 IgM positivo indica infecção recente e aguda e é adequado para o diagnóstico precoce do HPV B19. A PCR quantitativa fluorescente é simples, rápida, específica, sensível, fiável, estável e quantitativa, e pode ser utilizada para o rastreio de sangue em doentes nas fases aguda e crónica da infecção por HPV B19 e na população de dadores de sangue. Alguns estudos confirmaram a infecção persistente por HPV B19 através da detecção do ADN HPV e da proteína viral específica da célula T CD4+ VP1 no soro dos pacientes.
Não existem regimes de tratamento uniformemente eficazes. Os estudos de vacinas ainda se encontram nas primeiras fases da investigação in vitro.