A síndrome de resistência à hormona tiróide, também conhecida como deficiência da hormona tiróide ou síndrome de insensibilidade à hormona tiróide, foi relatada pela primeira vez por Refetoff nos EUA em 1967, daí o nome de síndrome de Refetoff. A doença caracteriza-se pelo início familiar na maioria dos casos, com alguns casos esporádicos. Ocorre sobretudo em crianças e adolescentes, sendo o mais novo um recém-nascido, e pode afectar ambos os sexos. O quadro clínico é de soro persistentemente elevado livre T4 (FT4) e livre T3 (FT3), com hormona estimulante da tiróide normal (TSH), na ausência de medicação, doença nãotiroidal ou transporte anormal da hormona da tiróide. A manifestação mais específica é a incapacidade de suprimir a queda da TSH elevada para níveis normais após a administração de doses suprafisiológicas de hormona tiroidiana e a ausência de uma resposta periférica do tecido ao excesso de hormona tiroidiana. A etiologia pode ser devida a receptores de hormonas da tiróide ou defeitos pós-receptores que reduzem a acção das hormonas da tiróide, produzindo uma série de manifestações fisiopatológicas e clínicas.
Epidemiologia
Mais de 500 casos de SRTH foram notificados até à data no estrangeiro, com menos casos notificados na China. Como a resistência hormonal da tiróide é frequentemente uma condição congénita que se manifesta ao nascimento, o rastreio de rotina da função tiroideia recém-nascida pode detectar esta perturbação. A prevalência exacta da SRTH não é conhecida, e embora a doença da tiróide seja mais comum nas mulheres do que nos homens, a SRTH é igual em ambos os sexos. Como a resistência à hormona tiróide está principalmente relacionada com mutações genéticas e geneticamente relacionada com o início familiar em 75-85% dos casos e casos disseminados em 15-25%, a verdadeira SRTH adquirida é extremamente rara e alguns autores questionaram alguns relatos de SRTH adquirida. Em termos de características genéticas, a SRTH é autossomal dominante e apenas um caso familiar foi relatado na literatura como recessivo. A condição é severamente resistente se o paciente tiver uma combinação de duas mutações genéticas, e também foi relatada SRTH simultânea em gémeos idênticos.
Etiologia
A causa exacta da SRTH não é clara, sendo que a grande maioria se deve a mutações no gene receptor da hormona tiróide. A causa mais comum é uma alteração na sequência nucleotídica do gene receptor da hormona tiróide ou a sua eliminação, resultando numa alteração da sequência de aminoácidos do receptor da hormona tiróide, levando a uma alteração na estrutura e função do receptor e resistência ou insensibilidade à hormona tiróide; em segundo lugar, uma diminuição do número de receptores da hormona tiróide, levando a uma redução da acção da hormona tiróide; e uma perturbação da acção do receptor da hormona pós-hormona tiróide também pode causar SRTH.
A forma mais comum é um defeito na ligação ligante à região beta funcional dos receptores hormonais da tiróide (TRs), que se encontram no braço curto do cromossoma 3, seguido de afinidade reduzida para os receptores hormonais da tiróide. A apresentação clínica varia devido ao grau de resistência, com uma apresentação clínica proeminente em órgãos sensíveis à hormona tiroidiana. Se o coração for menos resistente à hormona tiróide, o paciente pode apresentar taquicardia, por exemplo.
A resistência da hormona tiróide deve-se principalmente a um defeito no receptor nuclear T3. As células linfoblastóides cultivadas in vitro também mostram resistência à hormona tiróide, e estudos demonstraram que a afinidade entre o receptor nuclear T3 e o T3 nos linfócitos do sangue periférico dos doentes é apenas 1/10 da dos controlos normais; alguns autores também demonstraram que o valor Ka dos linfócitos que ligam a hormona tiróide nos doentes é normal, mas a capacidade de ligação é reduzida; outros doentes têm receptores nucleares T3 normais nos linfócitos Em alguns pacientes, o receptor nuclear T3 é normal, mas outros tecidos tais como a pituitária, fígado, rim e coração têm um receptor nuclear T3 defeituoso.
Os genes receptores da hormona tiróide TR-α e TR-β estão localizados nos cromossomas 17 e 3, respectivamente. Estudos de SRTH sistémico identificaram mutações pontuais no gene beta na região receptora nuclear T3, onde um nucleótido no gene beta receptor da hormona tiróide é substituído por outro nucleótido, resultando na função receptora anormal devido à substituição de um aminoácido na posição correspondente no receptor da hormona tiróide por outro aminoácido; ou a eliminação de vários pares de bases; ou a eliminação de um único nucleótido; ou a introdução de nucleótidos; ou a ocorrência de várias duplicações de base, etc. As mutações pontuais ocorrem no meio e na extremidade hidroxila do receptor nuclear T3 e na região de ligação T3, resultando numa afinidade reduzida para a hormona e o receptor. Os pacientes são frequentemente heterozigóticos, ou seja, precisam apenas de uma mutação de um ponto no alelo receptor nuclear beta T3 para desenvolver a doença, que é autossómica dominante. Um pequeno número de pacientes com resistência hormonal sistémica tem também uma grande perda do gene beta do receptor nuclear T3, onde um dos codificadores, os códons de aminoácidos do gene receptor da hormona tiróide, sofre uma mutação para um códão de paragem, causando uma paragem prematura do códão no receptor da hormona tiróide expresso, resultando na perda de alguns aminoácidos do receptor da hormona tiróide, quer singularmente, quer em múltiplos casos. Ocorre na região de ligação do ADN do receptor e na região de ligação T3. Todos os doentes presentes como congéneres puros, ou seja, ambos os alelos devem estar ausentes ao mesmo tempo para que a doença se desenvolva, e o modo de herança é autossómico recessivo. A apresentação clínica é diversa, provavelmente devido à variabilidade das mutações ou supressões e não à diversidade do número reduzido de receptores, e as mutações no gene receptor da hormona tiróide alfa raramente têm sido relatadas.
Foram também encontradas mutações no gene do receptor nuclear T3 β2 em doentes com resistência selectiva à hipófise, que se encontra apenas na hipófise e em alguns tecidos neurais, de modo que as manifestações clínicas são apenas resistência à hipófise; outra causa é um defeito na enzima específica da deiodinase do tipo II-5′ que permite que a deiodinação T4 produza T3 no tecido pituitário, manifestando a resistência do tecido pituitário. Não foram encontradas anomalias cromossómicas na microscopia e as anomalias ocorreram ao nível do ADN molecular. Em conclusão, a patogénese da SRTH está ao nível molecular e é uma doença receptora clássica.
Há poucos relatos de alterações patológicas em doentes com SRTH. A partir de uma biopsia muscular de um doente, foi encontrado um inchaço mitocondrial semelhante ao hipertiroidismo em microscopia electrónica. Este material extracelular heterogéneo também se encontra na pele do edema mucinoso hipotiroidiano. Na SRTH esta manifestação pode ser causada por uma diminuição da acção das hormonas da tiróide no tecido cutâneo, e o tratamento com hormonas da tiróide não elimina os grânulos heterogéneos nos fibroblastos dos doentes com SRTH. O tecido da tiróide obtido a partir de biópsias ou cirurgia pode apresentar graus variáveis de hiperplasia epitelial folicular, com alguns doentes a apresentarem bócio adenomatoso ou bócio glioide ou tecido normal da tiróide.
Apresentação clínica
Devido à gama de hipo-resistência hormonal, três categorias podem ser distinguidas.
1. síndrome sistémico de resistência à hormona tiroidiana: tanto os tecidos pituitários como periféricos são resistentes, e dependendo do grau de hipo-resistência, pode ser dividido em função tiroidiana normal (compensada) e hipotiroidismo (descompensada).
O tipo compensado é mais suave e apresenta uma função tiroideia normal, mas com graus variáveis de bócio e centros de ossificação retardada, soro elevado T4, T3, FT4 e FT3, e TSH aumentada ou normal. A secreção de TSH é aumentada ou normal após testes de excitação de TRH, mas a administração exógena de grandes quantidades de T4 ou T3 não suprime a secreção de TSH.
A forma descompensada é caracterizada por uma elevada hormona sérica da tiróide com manifestações clínicas de hipotiroidismo tais como retardamento mental, bócio, quarto metacarpo curto, surdez congénita, etc. Os séricos T4, T3, FT4 e FT3 são elevados, mas a secreção de TSH é normal; a secreção de TSH é aumentada após um teste de excitação de TRH e não é suprimida pela administração exógena de grandes quantidades de T4 ou T3.
2. resistência selectiva do tecido periférico à síndrome da hormona tiroidiana: Esta doença caracteriza-se pela resistência do tecido periférico à hormona tiroidiana, mas não pela resistência pituitária à hormona tiroidiana. As manifestações clínicas incluem uma glândula tiróide aumentada sem surdez neurológica e cura epifisária retardada. Os séricos T4, T3, FT4, FT3 e TSH são normais, mas são acompanhados de hipotiroidismo clínico, que melhora com a administração de doses elevadas de hormona tiróide. Como a função da tiróide e os níveis de TSH são normais nos testes de laboratório, este tipo de paciente é frequentemente ignorado ou mal diagnosticado na prática clínica.
3. resistência selectiva da hipófise à síndrome da hormona tiróide: Esta doença caracteriza-se pelo envolvimento da hipófise, que é insensível à hormona tiróide, enquanto que nenhum dos tecidos periféricos está envolvido.
O diagnóstico desta doença é frequentemente atrasado ou falhado e é mais difícil de diagnosticar devido ao grau e extensão variáveis da resistência dos tecidos às hormonas da tiróide, à complexidade e variedade das apresentações clínicas, e às limitações das investigações hospitalares gerais ou à falta de sensibilização. Qualquer pessoa com uma glândula tiróide dilatada (principalmente grau I ou II), níveis elevados de hormona tiróide e funções clínicas normais da tiróide ou manifestações de hipotiroidismo deve ser suspeita desta doença. Se T4 e T3 forem elevados e TSH for normal ou elevado, deve ser realizado um teste de excitação TRH para confirmar ainda mais o diagnóstico da doença. Se também houver início familiar, níveis elevados ou normais de TSH, retardamento mental, atraso na maturação epifisária, esqueleto pontilhado, teste de perclorato negativo para surdez congénita e TGAb e TMAb negativos (TPOAb), então isto é mais típico da SRTH.
A síndrome de resistência à hormona tiróide precisa de ser diferenciada dos seguintes exemplos.
1. hipertiroidismo tireotóxico: T4, T3, FT4 e FT3 são todos elevados, enquanto o TSH é significativamente suprimido; o TSH é normal ou elevado no SRTH; a globulina de ligação à hormona sexual é normal no SRTH, enquanto é elevada no hipertiroidismo.
2. hipertiroidismo da hipófise: O TSH não só é elevado nos tumores TSH da hipófise que causam hipertiroidismo, mas também não é estimulado pela excitação do TRH. Os exames de TC e RMN cranianos podem revelar a lesão e ajudar no diagnóstico.
3 Globulinose hereditária ou de ligação à tiróide adquirida: A globulinose de ligação à tiróide pode causar elevação de T4 e T3, mas FT4 e FT3 são normais.
Tratamento
A apresentação clínica da SRTH varia, pelo que o tratamento varia. A terapia genética pode ser utilizada no futuro e as seguintes questões devem ser assinaladas para o tratamento actual.
1. Se se deve aplicar medicação anti-tiróide É sabido que a SRTH não se deve a níveis elevados de hormonas da tiróide, mas sim que os receptores (receptores nucleares T3) são insensíveis às hormonas da tiróide e que os níveis sanguíneos de hormonas da tiróide são elevados e têm um significado compensatório. O uso de medicamentos antitiróides para baixar artificialmente os níveis sanguíneos T3 e T4 pode agravar as manifestações de hipotiroidismo, promover o agravamento do bócio, e promover o aumento da secreção de TSH e hipertrofia das células secretoras de TSH na hipófise, especialmente em crianças, pelo que a terapia com medicamentos antitiróides não é recomendada. Apenas em alguns doentes com órgãos-alvo não reactivos é que a medicação antitiróide pode ser experimentada sob observação e descontinuada prontamente se não for eficaz. Para a SRTH pituitária os sintomas do hipertiroidismo devem ser controlados e podem ser aplicados medicamentos anti-tiróide ou 131Ⅰ tratamento, etc.
Os doentes com SRTH sistémico geralmente não necessitam de tratamento com tiroxina, enquanto que o hipotiroidismo pode ser tratado com T4 e T3, que são especialmente benéficos para lactentes e adolescentes para promover o crescimento e desenvolvimento, reduzir a secreção de bócio e TSH. A aplicação de preparações T3 é igualmente eficaz. Para tecido periférico SRTH deve ser administrada uma dose mais elevada de preparações de tiróide para melhorar a condição.
Glucocorticóides Os glicocorticóides podem reduzir a resposta excitatória da TSH à TRH, mas não há uma opinião uniforme sobre se os doentes com TSH têm uma resposta. Os efeitos secundários são maiores.
Prognóstico e prevenção
A SRTH é uma doença receptora hereditária para a qual não existe tratamento específico. Devido à sua classificação clínica diferente, a resposta ao tratamento é na sua maioria inconsistente, e a maioria dos clínicos geralmente concorda que a SRTH pituitária é mais eficaz, enquanto alguns tecidos alvo são mais difíceis de tratar para a SRTH. Como o diagnóstico precoce da SRTH é frequentemente difícil, os recém-nascidos com antecedentes familiares da doença devem ser cuidadosamente examinados, especialmente em doentes com atraso mental, surdez e anomalias físicas.A grande maioria da SRTH é autossómica dominante.As mulheres em idade fértil com antecedentes familiares da doença devem ser educadas, de preferência através de planeamento familiar ou controlo da natalidade.