A “coagulação” pode nem sempre ser tão bonita como a resina a transformar-se em âmbar ou uma gota de água a transformar-se num floco de neve, mas, por vezes, pode surgir num momento inoportuno, como quando o sangue coagula e se transforma num coágulo num vaso sanguíneo. Por isso, precisamos de medicamentos para o combater, nomeadamente os anticoagulantes. A varfarina é um membro importante dos anticoagulantes. Não tem um pedigree ilustre, mas a sua eficácia é extraordinária e duradoura. É simultaneamente conveniente e incómoda e, embora seja fácil de tomar, a dosagem deve ser feita com cuidado, como se estivesse a dançar numa corda bamba. Existem muitas histórias interessantes sobre este medicamento. A “corrida dos ratos” nas pastagens Em 1921, um estranho fenómeno espalhou-se por muitas pastagens no Canadá e no norte dos Estados Unidos. O gado bovino e ovino tornou-se subitamente muito vulnerável, as feridas hemorrágicas impediam que o sangue coagulasse corretamente e operações que não pareciam ameaçadoras da vida, como a castração ou a descorna, faziam com que sangrassem até à morte. Estranhamente, as condições de vida e a alimentação dos animais não eram diferentes das dos anos anteriores, o que deixou os criadores perplexos. A fim de descobrir o culpado dos estranhos acontecimentos, o patologista veterinário canadiano Frank Schofield (Frank Schofield) investigou. Descobriu que, durante o ano, o tempo tinha estado invulgarmente quente, de tal forma que a forragem armazenada na quinta (uma leguminosa vulgarmente conhecida como trevo selvagem) tinha ficado bolorenta e apodrecida, presumindo-se que a forragem bolorenta estava a causar os distúrbios de coagulação do sangue do gado. Scofield alimentou coelhos com forragem fresca e bolorenta, e os coelhos que comeram a forragem bolorenta sofreram hemorragias anormais, enquanto os coelhos que comeram a forragem fresca ficaram ilesos, confirmando assim a sua própria conjetura. Em 1940, o químico Karl Paul Link isolou finalmente a substância com propriedades anticoagulantes destas forragens bolorentas e determinou a sua estrutura. Trata-se de uma substância do tipo bicumarina, constituída por duas moléculas de substâncias do tipo cumarina combinadas. As cumarinas são muito comuns nas plantas e são responsáveis pelo aroma doce da erva (razão pela qual se chama “trevo doce”, mas na realidade a planta tem um sabor amargo). A molécula única de cumarina por si só não causa distúrbios de coagulação do sangue, mas quando duas moléculas se combinam para formar uma estrutura de bicumarina, uma reação que ocorre quando a erva fica bolorenta, este efeito ocorre. Nos anos que se seguiram, foram descobertas várias substâncias com estruturas moleculares semelhantes. Sem surpresa, todas elas tinham um efeito anticoagulante. Nos primeiros anos após a descoberta desta substância, as pessoas não pensaram em utilizá-la como medicamento, mas transformaram-na em veneno para ratos. Isto deveu-se provavelmente ao facto de as mortes trágicas de gado bovino e ovino nas pastagens terem deixado a impressão de que “bicumarina = veneno”. Para tornar o veneno de rato mais potente, Link efectuou modificações estruturais na bicumarina e, em 1948, obteve uma substância anticoagulante mais potente, a que deu o nome de varfarina. Nesta altura, estreou-se oficialmente o protagonista deste artigo. Desde então, a varfarina tem sido utilizada como veneno para ratos durante vários anos. Os ratos são desconfiados por natureza e, quando descobrem que a sua espécie comeu algo e morreu imediatamente, os outros ratos não tocam na comida, o que torna difícil tornar o veneno de rato eficaz a longo prazo. No entanto, foi dito que os ratos não morriam imediatamente depois de comerem warfarina, o que tornava difícil para os seus irmãos esquecidos associar diretamente a warfarina à morte dos seus irmãos, pelo que o veneno de rato permanecia eficaz durante um período de tempo mais longo. Como resultado, a varfarina foi um veneno de rato popular durante muito tempo e ainda hoje é utilizado. O veneno para ratos sempre esteve associado ao suicídio e a varfarina não foi exceção: em 1951, um soldado americano desiludido tentou suicidar-se ingerindo veneno para ratos com varfarina. Felizmente ou infelizmente para ele, foi levado para o hospital, onde recuperou totalmente após ter sido tratado com vitamina K. (A vitamina K contraria os efeitos da varfarina, como veremos mais adiante). Este acidente levou à descoberta de que este veneno de rato é acidentalmente bastante seguro para ser utilizado em seres humanos. Também é verdade que muitos pacientes precisam de substâncias anticoagulantes para prevenir a trombose. Assim, iniciou-se a investigação para transformar a varfarina num medicamento anticoagulante e, em 1954, a varfarina foi oficialmente aprovada para utilização em seres humanos. Em 1954, a varfarina foi oficialmente aprovada para utilização em seres humanos, abrindo um novo capítulo na história dos medicamentos anticoagulantes. Anticoagulação oral, única A coagulação é um processo muito complexo, cuja memorização tem perturbado profundamente muitos estudantes de fisiologia (incluindo eu = = =). O processo consiste numa série de reacções interligadas, frequentemente visualizadas como uma “cascata de coagulação”. A chave para a coagulação é a ativação da enzima trombina, que permite a formação de um coágulo de fibrina. A ativação da trombina requer a cooperação de vários factores de coagulação. Um número significativo destes factores de coagulação requer a participação da vitamina K para a sua formação e ativação. A vitamina K é constantemente reciclada no organismo com a ajuda da vitamina K epóxido redutase, e a varfarina pode impedir este ciclo ao impedir a vitamina K epóxido redutase. Como resultado, os factores de coagulação dependentes da vitamina K são privados do seu “suporte” e a sua quantidade e atividade são muito reduzidas, tornando o sangue menos suscetível de coagular. A posição clínica da varfarina é bastante importante e até insubstituível. Muitos doentes são propensos a coagulação anormal, ou trombose, nos seus vasos sanguíneos devido a doença. Um trombo pode não só bloquear um vaso sanguíneo no local e afetar o fornecimento de sangue, como também pode deslocar-se e embolizar-se pela corrente sanguínea para outras áreas – qualquer uma destas situações pode ser perigosa, especialmente se ocorrer num órgão muito importante como o coração, o cérebro ou os pulmões. É nessa altura que são necessários medicamentos anticoagulantes para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos. Antes do aparecimento da varfarina no mercado, o medicamento anticoagulante utilizado na prática clínica era a heparina (uma substância anticoagulante originalmente presente no organismo e ainda hoje utilizada), que só pode ser injectada, o que a torna muito inconveniente para os doentes que precisam de a utilizar durante um longo período de tempo. O advento da varfarina resolveu este problema, e tomar alguns comprimidos era obviamente muito mais aceitável do que tomar injecções todos os dias. Além disso, não surgiram novos anticoagulantes orais nas décadas que se seguiram à introdução da varfarina no mercado, o que a tornou duradoura. Embora tenham surgido nos últimos anos alguns novos anticoagulantes orais mais cómodos de utilizar, como o rivaroxabano e o dabigatrano, que podem vir a substituir gradualmente a varfarina no futuro. No entanto, por enquanto, a varfarina é barata e tem muita experiência na utilização clínica, pelo que continuará a ser o principal medicamento durante vários anos. Equilíbrio na corda bamba Não há dúvida de que a varfarina é um medicamento muito eficaz e que apenas alguns miligramas são suficientes para evitar a formação de coágulos sanguíneos. Mas também pode colocar alguns problemas. A varfarina tem uma janela terapêutica estreita; uma dose mais pequena não terá o efeito desejado, enquanto uma dose maior aumenta o risco de hemorragia. A hemorragia é o efeito secundário mais comum da varfarina e é também um efeito perigoso que pode ser tão fatal como os coágulos sanguíneos. Isto faz com que o tratamento com varfarina seja como andar na corda bamba, onde o equilíbrio deve ser cuidadosamente mantido para atingir o objetivo do tratamento em segurança. Ainda mais preocupante é o facto de as condições deste equilíbrio não serem fixas. A eficácia da varfarina pode ser influenciada por muitos factores. Um jogo com sensores de gravidade chamado Wire Heroes é provavelmente a ilustração mais adequada desta influência. No jogo, o jogador controla um palhaço que anda na corda bamba em direção ao fim da linha na outra extremidade do arame. Equilibrar-se numa corda bamba não é fácil, mas o pior é que há muitas interrupções pelo caminho, como um pássaro pousado num poste de equilíbrio ou uma súbita rajada de vento, e é preciso fazer ajustes para estabelecer um novo equilíbrio. Para começar, a ingestão de vitamina K é um problema. A vitamina K pode diminuir ou mesmo contrariar completamente os efeitos da varfarina e alguns alimentos são ricos em vitamina K, como os espinafres (90 g de espinafres cozinhados contêm 444,2 microgramas de vitamina K, ou seja, 555% das necessidades diárias de uma pessoa comum) e a couve (67 g de couve crua contêm 547,4 microgramas de vitamina K, ou seja, 684% das necessidades diárias). Estes alimentos, se consumidos em excesso, impedem naturalmente a ação da varfarina. Além disso, a eficácia da varfarina é afetada por muitos medicamentos. Muitos medicamentos são metabolizados no organismo pelo fígado em metabolitos inactivos antes de serem excretados, o que também acontece com a varfarina. As enzimas de metabolização dos medicamentos não funcionam “uma a uma”, e muitos medicamentos partilham as mesmas enzimas que a varfarina. Quando coexistem com a varfarina no organismo, competem com ela pela enzima metabolizadora, o que resulta num metabolismo mais lento e em concentrações mais elevadas do medicamento. Existem também medicamentos que podem aumentar a síntese e a atividade das enzimas metabolizadoras, o que, por sua vez, pode reduzir a concentração e a eficácia da varfarina. O número destes medicamentos que podem afetar a eficácia da varfarina é bastante surpreendente e inclui algumas ervas (por exemplo, o ginseng reduz os efeitos da varfarina). Para além disso, as diferenças genéticas entre as pessoas não devem ser subestimadas. Nos últimos anos, o fenómeno das diferenças genéticas que provocam diferenças de eficácia tornou-se mais conhecido, o que levou ao desenvolvimento de uma nova disciplina, a farmacogenética. Os genes que podem afetar a eficácia da varfarina são principalmente os genes que codificam as suas enzimas-alvo e os genes das enzimas metabolizadoras do fármaco, ambos com uma variedade de alelos com diferentes níveis de atividade, e a sensibilidade à varfarina varia consideravelmente entre as pessoas portadoras de alelos diferentes, sendo a dosagem necessária também diferente. Com tantos factores diferentes a considerar, pode ser uma dor de cabeça para médicos e farmacêuticos. Felizmente, existe uma solução “sem alterações” – monitorizar a eficácia e depois ajustar a dose. A eficácia da varfarina reflecte-se diretamente na função de coagulação, que é relativamente simples de medir através de uma análise ao sangue. Basta iniciar o tratamento com uma dose mais baixa e, em seguida, monitorizar frequentemente a função de coagulação, ajustando-a de acordo com os resultados, de modo a que os resultados acabem por estabilizar. No entanto, mesmo depois de os resultados terem estabilizado, continua a ser necessário um controlo regular. Esta monitorização é, de facto, um pouco incómoda e diminui a conveniência da varfarina como medicamento oral. Mas o facto de ser acompanhada é o que permite à varfarina dançar na corda bamba e tornar-se um anticoagulante de longa duração.