Avanços no diagnóstico e tratamento do adenoma cístico congénito fetal do pulmão
I. Visão Geral
O desenvolvimento pulmonar fetal é um dos determinantes da sobrevivência após o nascimento, e o diagnóstico e avaliação pré-natal precisos das doenças que afectam o desenvolvimento pulmonar fetal é importante. As doenças mais comuns que afectam o desenvolvimento pulmonar fetal incluem CCAM, Sequestração Broncopulmonar (BPS), hérnia diafragmática congénita e derrame pleural. A incidência de CCAM fetal é responsável por aproximadamente 25% das lesões pulmonares congénitas.
II. Etiologia
O CCAM é causado pelo crescimento excessivo do brônquio terminal no feto, resultando numa lesão bem definida no parênquima pulmonar, envolvendo frequentemente parte dos lóbulos pulmonares ou todo o lóbulo pulmonar, quer unilateralmente quer de ambos os lados do parênquima pulmonar, e em 90% dos casos, o desvio mediastinal.
A etiologia exacta do CCAM não é totalmente compreendida, mas a visão mais comum é que o CCAM é uma lesão do tipo malformação, ou seja, um crescimento excessivo de um ou mais componentes do tecido, que pode ser devido à obstrução localizada do desenvolvimento pulmonar durante o desenvolvimento do botão pulmonar fetal e subsequente crescimento excessivo do tecido pulmonar desenvolvido.
Chen HW resumiu 16 casos de doença pulmonar fetal pré-natal diagnosticada, dos quais 8 (8/16) eram CCAM, 5 (5/16) eram BPS e 3 (3/16) tinham lesões mistas de CCAM combinadas com BPS. A presença de lesões mistas sugere que CCAM e BPS podem ter o mesmo desenvolvimento de base germinal original.
Moerman et al. descobriram em autópsias de quatro casos de CCAM que cada um tinha agenesia brônquica segmentar ou atresia, fornecendo mais evidências para a hipótese de que a atresia brônquica é um defeito primário no desenvolvimento de CCAM e sugerindo que o defeito primário é uma restrição do desenvolvimento, paragem ou defeito durante a germinação e ramificação broncopulmonar que causa atresia brônquica, com agenesia brônquica devido à atresia. Estudos têm especulado que este defeito pode ocorrer aos 24 dias de desenvolvimento embrionário, ou tão tarde quanto 19 semanas de gestação.
Cass et al. detectaram um aumento duplo no índice de proliferação celular e apenas 1/5 do corpo apoptótico nas lesões CCAM em comparação com os pulmões fetais normais nas semanas gestacionais correspondentes, colocando assim a hipótese de que o CCAM é o resultado de um desequilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose durante o desenvolvimento pulmonar. romont-Hankard et al. sugeriram que a expressão anormal do factor neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) causa o pulmão estagnação. Foi também sugerido que a expressão reforçada do gene Hoxb-5 está associada ao desenvolvimento do CCAM.
Kulwa relatou um caso de CCAM fetal em que a mãe tinha um histórico claro de abuso de álcool durante a gravidez, sugerindo que o álcool pode actuar como um teratogénio, reduzindo a produção de ácido retinóico (AR) através da mediação de P450 e inibição da desidrogenase do etanol, levando ao desenvolvimento de CCAM. Os relatórios de literatura acima referidos fornecem uma base para uma elucidação mais aprofundada dos mecanismos subjacentes ao desenvolvimento do CCAM.
III. patologia e dactilografia
A patologia do CCAM é muito diferente da de outros tipos de cistos pulmonares. As suas alterações patológicas características incluem: falta de tecido cartilaginoso e glândulas brônquicas na parede do cisto; parede do cisto coberta de monocamada, pseudostratificada, composta de epitélio cuboidal ou ciliado colunar e epitélio mucoso; sobreprodução de estruturas brônquicas finas terminais e ausência de diferenciação alveolar.
Stocker et al. analisaram 38 casos de CCAM e classificaram-nos em três tipos de acordo com a sua morfologia geral e histológica: o tipo I, que representava 65% dos casos, consistia num único ou complexo grande lúmen cístico, na sua maioria >2 cm de diâmetro, forrado com epitélio colunar ciliado pseudostratificado, alguns dos quais continham células mucosas, com uma parede espessa contendo finas camadas de músculo liso e tecido elástico, e alvéolos relativamente normais visíveis entre as cavidades.
No tipo II, que representa 25% dos casos, a lesão consiste num complexo de pequenas cavidades císticas, na sua maioria <1 cm de diâmetro, revestidas com epitélio colunar ou cuboidal ciliado, sem cartilagem ou glândulas mucosas dentro da parede do cisto, e com estruturas que se assemelham a bronquíolos respiratórios e alvéolos dilatados entre os cistos, muitas vezes com outras malformações. O tipo III, que representa 10% dos casos, é uma lesão grande, não cística e sólida contendo microcistos que são indistinguíveis a olho nu e aparecem microscopicamente como estruturas finas semelhantes a brônquios revestidas com epitélio cuboidal ou colunar, algumas das quais contêm cílios.
De acordo com as alterações patológicas, existem três tipos de CCAM diagnosticados por ultra-sons: Tipo I é o tipo cístico grande, no qual uma massa cística é vista na cavidade torácica, com um diâmetro >2 cm e sem separação, e a ecogenicidade do tecido pulmonar é vista em torno da massa cística. O Tipo II é um tipo microcístico em que se vê uma massa cística na cavidade torácica, manifestando-se como múltiplos pequenos quistos com um diâmetro de cavidade de <2 cm. O Tipo III é um tipo misto, também conhecido como pulmão policístico, que é formado pela fusão de pequenos quistos com tecido pulmonar, manifestando-se como lóbulos aumentados na cavidade torácica afectada com ecogenicidade realçada e homogénea e uma deslocação mediastinal para o lado oposto.
A patofisiologia do CCAM, que é fornecida pelo sistema circulatório pulmonar, deve-se principalmente à compressão do mediastino pela massa, o que leva a um retorno venoso prejudicado, resultando em edema fetal, e compressão do pulmão pela massa, resultando num desenvolvimento pulmonar deficiente.
Davenport M et al. resumiu um total de 67 casos de massas torácicas fetais pré-natais diagnosticadas de 1995 a 2001, com uma idade média gestacional de 21 semanas (19-28 semanas), das quais 43% eram do lado direito, 54% do lado esquerdo e 3% bilaterais. O tipo macrocístico representou 40%, o tipo microcístico 52% e o tipo misto 8%. Em contraste, Adzick NS et al. numa revisão de 22 casos de CCAM fetal diagnosticado pré-natalmente sugeriram que as lesões microscópicas (menos de 5 mm) combinadas com edema fetal sugeriam um mau prognóstico; lesões maciças (simples ou múltiplas, maiores ou iguais a 5 mm) sem edema fetal combinado tinham um bom prognóstico; quatro casos eram lesões maciças e desapareceram completamente no seguimento ultra-sonográfico subsequente (18%).
IV. Diagnóstico e avaliação no período fetal
(i) Diagnóstico pré-natal
O ultra-som pré-natal, devido à sua maturidade técnica, utilização generalizada e facilidade de monitorização, tornou-se a modalidade preferida para o CCAM. Estudos de ultra-sons seriados de lesões torácicas fetais ajudam a identificar o tipo específico destas lesões, determinar as suas características fisiopatológicas, prever o resultado clínico e formar opiniões de gestão baseadas no prognóstico. Devido à sensibilidade do ultra-som às massas pulmonares fetais, a confirmação pré-natal do diagnóstico não é difícil, mas é necessária a diferenciação da BPS, e a aplicação de Doppler à fonte de fornecimento de sangue à massa pode ser o principal ponto de diferenciação, ou seja, o fornecimento de sangue à CCAM é a circulação pulmonar, enquanto que na BPS o fornecimento de sangue é a circulação corporal.
Em 1983, Smith et al. relataram o primeiro exame de ressonância magnética (ressonância magnética) do feto. Embora a ecografia continue a ser o método de imagem de escolha para o exame fetal, a RM está a tornar-se cada vez mais um importante complemento ao diagnóstico por ecografia com o desenvolvimento da tecnologia de RM e as suas vantagens de não causar danos radiológicos, imagens multi-seccionais, amplo campo de visão e boa resolução de contraste dos tecidos moles. A avaliação analítica do tempo de relaxamento pulmonar e a medição do volume pulmonar por RM pré-natal foi relatada para fornecer mais informação sobre o desenvolvimento pulmonar normal versus anormal e para melhor prever o resultado fetal pós-natal.
A ressonância magnética é mais segura para o feto, pois tem um comprimento de onda de radiofrequência de vários metros e uma energia de apenas 10-7ev, que é 1/1010 da do CT. (i) O feto pode ser diagnosticado através de ultra-sons.
(ii) Avaliação do feto
O CCAM é mais frequentemente encontrado entre 18 e 26 semanas e o tamanho da massa, a taxa de mudança de tamanho e se provoca edema fetal são indicadores importantes do prognóstico fetal. A gama normal de valores para o volume pulmonar medido por ultra-som fetal 3D de 16 semanas a 36 semanas foi relatada na literatura, e fornece um padrão de referência valioso para a avaliação do volume de massa fetal e hipoplasia pulmonar em todas as semanas gestacionais.
Um dos métodos mais utilizados é calcular a relação cefalopulmonar (CVR) a partir de medições ultra-sonográficas, que se refere ao volume da massa pulmonar (volume é W*H*L*0,523)/perímetro da cabeça e tem um significado clínico muito diferente quando a CVR é maior ou menor que 1,6. Mark et al. contaram um total de 101 casos de CCAM detectados às 17-38 semanas pré-natais. Destes, 76 não apresentaram edema e todos tiveram bons resultados (66 destes tiveram massas pós-natais retiradas e 10 necessitaram simplesmente de seguimento); 25 dos que apresentaram edema morreram, todos com 25-36 semanas.
Das pessoas com um CVR inferior ou igual a 1,6, 86% não desenvolveram edema; das pessoas com um CVR superior a 1,6, 75% desenvolveram edema. Nos casos que não desenvolveram edema, as massas tenderam a diminuir de tamanho após cerca de 25-28 semanas. Lllanes S et al. resumiu 48 casos de ecografia pré-natal sugestivos de massas torácicas fetais, 90% dos quais eram CCAM e 10% eram BPS, e acompanhou a sua evolução: 22 casos (22/48) mostraram um desaparecimento gradual das massas, 17 casos (17/48) não mostraram alterações nas massas e 6 casos (6/48) mostraram um agravamento.
Lerullo AM et al. resumiram o resultado de 34 casos de CCAM fetal diagnosticado pré-natalmente numa revisão de 4 anos e descobriram que as massas pulmonares resolveram espontaneamente ou reduziram o seu tamanho em 76% dos casos, com uma taxa de sobrevivência fetal global de 88%. Isto sugere que o tratamento conservador ainda é a opção apropriada se o feto não apresentar edema ou excesso de líquido amniótico.
Grethel et al. resumiram a sua experiência de 15 anos de intervenção intra-uterina em 294 casos de edema fetal em combinação com edema torácico e a taxa de sobrevivência pós-operatória foi >95% naqueles sem edema fetal. (ii) O feto não é um feto, mas é um feto, pelo que é essencial uma monitorização regular do feto com ultra-sons.
(iii) Recomendações para o parto fetal
A detecção pré-natal de CCAM fetal é uma opção razoável para continuar a gravidez se não houver edema fetal coexistente e o resultado for bom. A entrega é normalmente após 32 semanas. O parto espontâneo convencional é utilizado em todos os casos sem sintomas; em casos de deslocamento mediastinal, microcística, ou suspeita de obstrução das vias aéreas, pode ser recomendada a cesariana. Antsaklis concorda que o parto precoce e a cirurgia pós-natal devem ser realizados com >32 semanas de gestação, enquanto que a intervenção fetal com <32 semanas é recomendada.
V. Tratamento
(i) Terapia hormonal
O possível mecanismo da terapia hormonal é abordar a imaturidade dos pulmões em casos de CCAM: em estudos de casos de CCAM, descobriu-se que a expressão do gene Hox b5 era semelhante à do tecido pulmonar inicial; a coloração CD34 do tecido pulmonar foi também semelhante ao tecido pulmonar inicial; sugerindo uma deficiência congénita no desenvolvimento do CCAM pulmonar.
Curran PF et al. trataram 16 casos de CCAM microcístico com terapia hormonal pré-natal. Destes, 13 nasceram vivos e 11/13 (84,6%) sobreviveram até à descarga. Durante o tratamento com o medicamento, o CVR foi superior a 1,6 em todos os casos e nove (69,2%) também tiveram edema não imune. Nos casos tratados com hormonas, o CVR diminuiu em oito (61,5%) e o edema resolvido em sete (77,8%), enquanto em dois casos o edema não foi resolvido. A conclusão sugere que a terapia hormonal é uma abordagem eficaz em casos de alto risco de CCAM microcístico.
(ii) Perfuração de derivação
A drenagem dos quistos (punção por derivação) requer em primeiro lugar um sistema de visualização que permita compreender a massa e as especificidades da punção a todo o momento. É aplicado um fetoscópio para colocar o tubo de drenagem entre o cisto torácico e a cavidade amniótica sob a orientação do sistema de visualização para fins terapêuticos. Avaliação do shunt: o sistema de visualização é utilizado para compreender a reabertura pós-operatória do pulmão e a possível detecção de casos anteriormente não diagnosticados de isolamento pulmonar e para parar a progressão contínua do edema.
O fluido de drenagem pode ser sujeito a testes laboratoriais relevantes.
1. Exame citológico da presença de exsudado de fluido linfático;
2. indicadores de infecção;
A idade gestacional média no diagnóstico pré-natal de CCAM em Wilson et al. foi de 20 semanas e a idade gestacional média na colocação foi de 23+1 semanas. o volume médio da massa pré-operatória em CCAM foi de 50,5-25,7 cm3 ; no pós-operatório o volume médio foi reduzido em 51%. a idade gestacional média ao nascimento após este tratamento em casos de CCAM foi de 33+3 semanas e o tempo médio na colocação foi de 10+2 semanas. A idade média de gestação ao nascimento após este tratamento foi de 33+3 semanas e o tempo médio para a colocação foi de 10+2 semanas. A taxa de sobrevivência à nascença foi de 70%. As indicações de tratamento incluem a presença de edema e sinais de hipoplasia pulmonar no feto.
A colocação bem sucedida do tubo resultou num aumento significativo da idade gestacional à nascença, e Schott S et al. concluiu que as derivações torácicas em casos de doença alveolar maciça têm uma taxa de sobrevivência de 70%.
(iii) procedimento EXIT (ex-utero terapia intra-parto no momento da entrega, EXIT)
A SAÍDA é realizada no momento do nascimento, quando o feto é dado à luz por cesariana mas o cordão umbilical não está partido, para remover o tumor CCAM e depois partir o cordão umbilical para permitir que o recém-nascido comece a respirar, a fim de aliviar a compressão da cavidade torácica pela massa e aliviar a angústia respiratória.
O procedimento EXIT requer planeamento cuidadoso e trabalho de equipa completo, incluindo anestesia, circulação cardíaca, neonatologia, enfermagem, obstetrícia, cirurgia pediátrica e suporte extracorporal de membrana (ECMO). 86-90% de sobrevivência para ressecção de massas pulmonares tratadas com cirurgia EXIT, com um tempo operatório de 27-100 minutos e uma média de 64 minutos. Possíveis riscos após o nascimento incluem: recorrência, fístula das vias aéreas, hemorragia, doença celíaca, sepsis e refluxo gastro-esofágico.
Essencial para o sucesso do procedimento EXIT é assegurar a troca de gás do uteroplacenta e a estabilidade hemodinâmica do feto. Além disso, a família deve ser informada dos riscos potenciais, incluindo a hemorragia na mãe, a necessidade de mais remoção de tecido pulmonar após o nascimento, o controlo prolongado da UCIN e os custos adicionais correspondentes. Os riscos para a mãe incluem excesso de líquido amniótico, parto prematuro, corioamnionite, hemorragia, etc. O procedimento EXIT permite a remoção rápida da massa pulmonar após o nascimento, eliminando a insuficiência respiratória aguda devido ao deslocamento mediastinal, aprisionamento do ar e compressão do tecido pulmonar normal.
(iv) Cirurgia fetal aberta
Os princípios ou objectivos da cirurgia fetal são
1. para restaurar a anatomia normal ;
2. restaurar a fisiologia normal;
3. permitir que os pulmões cresçam e se desenvolvam antes do nascimento. Não há indicações claras de cirurgia fetal aberta no período fetal. Para CCAM assintomático ou edematoso com CVR <1,6, as alterações podem ser monitorizadas de forma dinâmica. Em contraste, grandes massas com um CVR >1,6 e compressão significativa ou deslocação mediastinal significativa, tendência para edema ou edema pré-existente, e excesso de líquido amniótico requerem na maioria das vezes intervenção no período fetal, incluindo cirurgia fetal aberta.
Mark contou 13 casos de cirurgia fetal às 21-29 semanas de idade gestacional, dos quais 8 sobreviveram (62%) e 5 morreram. O resumo dos resultados obtidos nos casos sobreviventes foi: resolução de edema em 1-2 semanas; recuperação da posição mediastinal em 3 semanas; crescimento acelerado dos pulmões; e entrega a uma média de 8 semanas.
(v) Opções cirúrgicas após o nascimento
A combinação de CCAM com outras malformações congénitas é rara e a maioria dos casos pode ser tratada cirurgicamente após o nascimento num parto normal, com a ressecção cirúrgica precoce a tornar-se uma visão geralmente aceite. No entanto, há também a opinião de que não é necessário qualquer tratamento adicional após o nascimento (18% de todos os diagnósticos pré-natais).
Lllanes S et al. resumiu que nos casos em que uma massa de CCAM foi detectada prenatalmente por ultra-sons e seguida até ao seu desaparecimento antes do parto, foi realizada uma TC pós-natal e ainda foram encontradas 64% das anomalias, e 67% eram consistentes com um diagnóstico histológico patológico pós-operatório; isto sugere que confiar apenas na ultra-sonografia para o diagnóstico e planeamento do tratamento cirúrgico não é claramente suficiente. Por esta razão, todos os fetos diagnosticados com CCAM requerem um exame CT repetido após o nascimento para confirmar o diagnóstico. Aqueles com sintomas definidos após o nascimento requerem cirurgia de emergência; não há critérios claros para quando operar em casos assintomáticos.
Adzick NS afirma que a cirurgia deve ser escolhida pelo menos 1 mês após o nascimento, uma vez que o risco de anestesia começa a diminuir às 4 semanas de idade. Os factores associados à necessidade de ressecção cirúrgica são a presença de sintomas respiratórios significativos, infecções recorrentes e risco de malignidade em massa; outras manifestações clínicas tais como tosse de sangue, hemotórax, etc. No entanto, há uma opinião de que é melhor não esperar até que os sintomas estejam presentes antes da cirurgia, pois isto pode ter um impacto no desenvolvimento geral dos pulmões. O resultado a longo prazo da cirurgia na ausência de comorbilidades não se correlaciona significativamente com o momento da cirurgia.
VI. Resumo
A intervenção para lesões pulmonares congénitas, mais frequentemente CCAM, em fetos gravemente afectados (por exemplo edema) pode alterar significativamente as taxas de sobrevivência perinatal. Contudo, não se sabe muito mais sobre o resultado a curto ou longo prazo do desenvolvimento pulmonar e do desenvolvimento neurológico, e um pequeno número de casos demonstrou que as lesões pulmonares congénitas aumentam a morbilidade neonatal, principalmente o parto prematuro e a angústia respiratória à nascença.
O prognóstico é melhor na ausência de edema combinado no CCAM, e pior na presença de edema. De facto, a necessidade de intervenção fetal é ainda uma minoria. Não há indicações claras de cirurgia fetal aberta no período fetal, e é necessária uma intervenção precoce ou mesmo cirurgia fetal aberta para CVR >1,6, mudança mediastinal definitiva, e uma tendência para ou a presença de edema no feto.