Tem havido um rápido desenvolvimento de muitos compostos de pequenas moléculas que visam terapias específicas de proteínas virais no ciclo de vida do HCV. Os inibidores de protease NS3/4A são mais potentes, mas são específicos do genótipo 1, têm uma barreira de resistência inferior e têm mais interacções medicamentosas. Os inibidores analógicos não-nucleosídicos da polimerase NS5B têm uma actividade antiviral moderada, são específicos do genótipo 1 e têm uma barreira de baixa resistência; os inibidores analógicos nucleosídicos têm um efeito antiviral mais forte, podem visar vários genótipos, têm uma barreira de alta resistência e têm menos interacções medicamentosas. Desde 2011, vários medicamentos das três classes acima referidas foram comercializados nos EUA e na Europa, tendo alcançado uma eficácia relativamente boa nos ensaios clínicos e na prática. Este artigo descreve brevemente os protocolos de aplicação clínica, as populações aplicáveis e a eficácia dos DAA que foram comercializados, e introduz avanços na aplicação da terapia DAA em populações especiais. 1.1 o simeprevir deve ser administrado em combinação com o interferão peguilado (Peg-IFN) alfa e a ribavirina (PR) e só é indicado para pacientes com genótipos 1 e 4. O regime específico de dosagem é: Peg-IFN α (1 tempo/d) + ribavirina (1000 mg/d para doentes <75 kg e 1200 mg/d para doentes ≥75 kg) + simeprevir (150 mg 1 tempo/d) durante 12 semanas, seguido de RP sozinho durante 12 semanas para tratamento primário e para doentes que recaíram em tratamentos de RP anteriores (total Para pacientes com resposta parcial ou sem resposta ao tratamento prévio de relações públicas, devem ser dadas mais 36 semanas de tratamento (48 semanas no total). O regime de combinação não é utilizado em pacientes com genótipo 1a que têm uma variante de base da sequência de protease NS3 Q80K detectada por sequenciação directa. Contudo, apenas cerca de 1,4% dos doentes com hepatite C na China são do genótipo 1a e não são, portanto, significativamente afectados por esta variante [5]. Dados de ensaios clínicos da fase III na China e na Coreia mostraram uma taxa de 91% de resposta virológica sustentada (SVR) em doentes do genótipo primário 1 neste regime, que foi bem tolerada; uma taxa de SVR de 94% em doentes com o genótipo de interleucina 28B CC e 79% em doentes não-CC; e uma pontuação METAVIR de F4 em O SVR foi alcançado nos cinco casos [6]. Os doentes tratados com este regime triplo que testam positivo para o RNA do VHC (limite inferior de detecção de 15 UI/ml) utilizando um reagente sensível nas semanas 4, 12 ou 24 de tratamento devem ser interrompidos e substituídos por um regime contendo interferão (IFN) incluindo outro DAA ou um regime livre de IFN excluindo os inibidores de protease. Se os doentes desenvolverem erupção cutânea e bilirrubina indirecta elevada mas não ALT elevada, esta pode estar associada ao simeprevir. 1.2 sofosbuvir Os doentes que recebem sofosbuvir devem ter a sua função renal controlada regularmente. 1.2.1 sofosbuvir + sofosbuvir + terapia combinada PR é indicada para pacientes de todos os genótipos. O regime de dosagem é: Peg-IFN α (1 dose/d) + ribavirina (<< span="">1000 mg/d, 1200 mg/d para pacientes com 75 kg ou ≥75 kg respectivamente) + sofosbuvir (400 mg, 1 dose/d) durante 12 semanas. Dados estrangeiros mostram uma taxa global de RVS de 89% em pacientes primários do genótipo 1 com este regime, 92% no genótipo 1a e 82% no genótipo 1b [7]; a taxa de RVS em pacientes do genótipo 1 que falharam a terapia de RP anterior é esperada em 78% [8]. Esta opção está disponível para pacientes com cirrose do genótipo 2 e/ou pacientes tratados. 1.2.2 sofosbuvir + terapia de combinação de ribavirina A combinação de sofosbuvir e ribavirina é indicada para pacientes com genótipos 2 e 3. O regime de dosagem é: sofosbuvir (400 mg, 1 dose/d) + ribavirina (<< span="">1000 mg/d, 1200 mg/d para pacientes com 75 kg ou ≥75 kg, respectivamente). A duração do tratamento é de 12 semanas em doentes com genótipo 2, mas deve ser prolongada para 16-20 semanas em cirrose, especialmente em doentes com cirrose em tratamento. Este regime tem uma taxa global de RVS de 95% em doentes com genótipo 2 e até 97% em doentes sem cirrose, em comparação com 83% em doentes com cirrose [7]. Para doentes com genótipo 3, a duração do tratamento é de 24 semanas e a taxa de SVR com este regime é de 94% em doentes primários não cirróticos e de 87% em doentes não cirróticos tratados em comparação com 60% em doentes cirróticos tratados, pelo que este regime não é recomendado para doentes tratados com genótipo 3 cirróticos [9]. 1.2.3 sofosbuvir + simeprevir terapia combinada A combinação de sofosbuvir e simeprevir é indicada para pacientes com genótipos 1 e 4. O regime de dosagem é: sofosbuvir (400 mg, 1 tempo/d) + simeprevir (150 mg, 1 tempo/d) durante 12 semanas de tratamento combinado. A ribavirina é adicionada para pacientes com cirrose, e o regime deve ser alargado para 24 semanas para pacientes com cirrose em que a ribavirina está contra-indicada. Dados estrangeiros mostram taxas de SVR de 93% a 96% com este regime para o genótipo 1 [10]. 1.2.4 terapia combinada sofosbuvir + daclatasvir A combinação de sofosbuvir e daclatasvir é indicada para pacientes com todos os genótipos. O regime de dosagem é: sofosbuvir (400 mg, 1 tempo/d) + daclatasvir (60 mg, 1 tempo/d) durante 12 semanas de tratamento combinado. No entanto, a ribavirina é adicionada em doentes com genótipos 1, 4, 5 e 6 cirrose e o curso do tratamento deve ser alargado para 24 semanas em doentes com cirrose onde a ribavirina está contra-indicada. Os doentes com cirrose do genótipo 3 devem ser tratados com ribavirina durante até 24 semanas. Dados de um ensaio clínico estrangeiro fase IIb mostraram taxas de VSR de 95% a 100% em doentes com genótipo 1 [11]. 1.3 combinação sofosbuvir/ledipasvir comprimido sofosbuvir/ledipasvir é indicado para pacientes com genótipos 1, 4, 5 e 6 e é administrado como uma combinação sofosbuvir (400 mg)/ledipasvir (90 mg) comprimido (1 comprimido, 1 tempo/d). Os doentes sem cirrose devem ser tratados durante 12 semanas e os doentes com cirrose compensada devem ser tratados com uma combinação de ribavirina durante 12 semanas. Se a ribavirina for contra-indicada ou não tolerada, a ribavirina não é administrada mas o curso é prolongado até 24 semanas; em doentes tratados com cirrose compensada e na presença de factores de resposta adversos, a ribavirina deve ser combinada e o curso deve ser prolongado até 24 semanas. Um tratamento mais curto até 8 semanas pode ser considerado em doentes com genótipo 1 sem cirrose e uma baixa carga viral de base (HCV RNA < 6 x 10^6 UI/ml) no tratamento primário. Dados estrangeiros mostram uma taxa global de SVR de 93% a 99% em pacientes do genótipo 1 tratados com este regime [12-14]. 1.4 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir comprimidos combinados e dasabuvir 1.4.1 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir comprimidos combinados + ribavirina terapia combinada Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir comprimidos combinados (2 comprimidos, 1 vez/d) combinado com ribavirina (<< span="">1000 mg/d e 1200 mg/d para pacientes com 75 kg ou ≥75 kg, respectivamente) foi utilizado em pacientes com genótipo 4 durante 12 semanas em pacientes sem cirrose e 24 semanas em pacientes com cirrose [15]. 1.4.2 combinação paritaprevir/ombitasvir/ritonavir comprimido + daabuvir terapia combinada aritaprevir/ombitasvir/ritonavir comprimido combinado (2 comprimidos, 1 dose/d) + dasabuvir (250 mg, 1 dose/d) é indicado para Pacientes com genótipo 1. Os doentes com genótipo 1b sem cirrose são tratados durante 12 semanas sem ribavirina; os doentes com genótipo 1b cirrose são tratados durante 12 semanas com ribavirina; os doentes com genótipo 1a sem cirrose são tratados durante 12 semanas com ribavirina; os doentes com genótipo 1a cirrose são tratados durante 24 semanas com ribavirina. Os dados do Ultramar mostram que a taxa global de SVR para pacientes do genótipo 1 tratados com este regime é de 91% a 100% [16-20]. Os pacientes devem ser controlados quanto à eficácia e segurança durante o tratamento com DAAs. Devido aos efeitos teratogénicos da ribavirina, as mulheres em idade fértil e/ou os seus parceiros devem utilizar contraceptivos eficazes no momento da utilização da ribavirina e durante 6 meses após a paragem da droga. Usar contracepção eficaz. Se possível, parar de combinar medicamentos com interacções durante o tratamento do HCV ou mudar para uma combinação com menos interacções. Os DAAs têm sido utilizados em populações especiais com boa eficácia antiviral porque são fáceis de administrar e têm menos efeitos adversos, mas o impacto da depuração viral no prognóstico a médio e longo prazo dos pacientes precisa de ser mais investigado. 2.1 Tratamento de DAAs em doentes com cirrose descompensada do genótipo 1/4 e transplante hepático O estudo SOLAR-2 incluiu 329 doentes com cirrose descompensada do genótipo 1/4 e/ou recaída após transplante hepático, aleatorizados numa proporção 1:1 para 12 e 24 semanas de sofosbuvir/ledipasvir combinados com grupos de tratamento com ribavirina, com o ponto final de eficácia primária de 12 semanas de descontinuação do medicamento Taxa SVR (SVR12) [21]. O SVR12 com 12 e 24 semanas de tratamento nos grupos de cirrose não cirrótica (F0 a F3) e cirrose compensada (CTP grau A) e no grupo de cirrose descompensada (CTP grau B+C) foi de 95%, 98% e 85% e 88%, respectivamente; no genótipo 1 CTP grupo B+C o SVR12 com 12 e 24 semanas de tratamento foi de 88% e 89%, respectivamente; no genótipo 4 CTP grupo B+C o SVR12 com 12 e 24 semanas O SVR12 com 12 e 24 semanas no genótipo 4 do grupo CTP B+C foi de 57% e 86%, respectivamente. Com 4 semanas de seguimento, 31 pacientes (35%) tinham reduzido de CTP B para CTP A na linha de base e 20 pacientes (48%) tinham reduzido de CTP C para CTP B na linha de base. 24 pacientes nos grupos F0-F3 e CTP A tiveram eventos adversos graves, 3 dos quais foram considerados relacionados com o tratamento, e 45 pacientes no grupo CTP B+C, 6 dos quais foram considerados relacionados com o tratamento. Sofosbuvir/ledipasvir em combinação com ribavirina resultou num SVR12 elevado com boa segurança e tolerabilidade em doentes com doença hepática avançada, independentemente do estado de transplante hepático do doente. Nos doentes com genótipo 1, não houve diferença significativa na SVR12 entre 12 e 24 semanas de tratamento. 2.2 Tratamento de DAAs em pacientes com cirrose descompensada do genótipo 1/3 Um estudo incluiu 467 pacientes com cirrose descompensada do genótipo 1/3, 252 a receber sofosbuvir/ledipasvir combinado com ribavirina durante 12 semanas e 172 a receber sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina durante 12 semanas. A Ribavirin não foi aplicada em 43 casos [22]. Nos pacientes do genótipo 1, o SVR12 no grupo sofosbuvir/ledipasvir + ribavirina, grupo sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina, e grupo sofosbuvir + daclatasvir foram 86%, 81%, 82%, 60%; no genótipo 3 pacientes, a SVR12 foi de 59%, 43%, 70%, 71% nos quatro grupos, respectivamente. 92 casos (41,8%) tiveram uma melhoria da pontuação MELD >2 e 23 casos (10,5%) tiveram uma deterioração da MELD >2. Um total de 175 eventos adversos graves ocorreu em 119 casos, 78,9% dos quais estavam provavelmente relacionados com doenças hepáticas e/ou tratamento do HCV. Em pacientes com cirrose descompensada, o sofosbuvir combinado com ledipasvir ou daclatasvir teve um efeito antiviral em pacientes com o genótipo 1 ou 3 cirrose descompensada, e a função hepática melhorou em 40% dos pacientes. 2.3 Relatório intercalar de DAAs em doentes com cirrose descompensada Um estudo incluiu 253 doentes com cirrose e uma pontuação MELD ≥10 para avaliar a eficácia e segurança de DAAs, e 216 tratamentos concluídos e 12 semanas de seguimento [23]. Em pacientes com genótipo 1, o SVR12 foi de 52%, 74% e 66% nos grupos Sofosbuvir+ribavirina, Sofosbuvir+simeprevir e Sofosbuvir+simeprevir+ribavirina, respectivamente. A SVR12 foi de 81% e 39% em pacientes do genótipo 2 e 3 tratados com Sofosbuvir + ribavirina, respectivamente. As taxas de recapse dos genótipos 1, 2 e 3 foram de 26%, 7% e 46% respectivamente. Ocorreram um total de 44 acontecimentos adversos graves, incluindo 16 casos de insuficiência hepática, 10 infecções, 3 mortes (1 não específico, 1 morte por insuficiência hepática e 1 morte por choque) e 12 casos recebidos de transplante hepático durante o tratamento. Os pacientes com cirrose e pontuação MELD ≥10 eram seguros para DAAs orais, com genótipo 1, 2 e 3 SVR12 de 52% a 74%, 81% e 39% respectivamente. os preditores negativos de SVR eram genótipo 1a e bilirrubina mais elevada, enquanto níveis mais elevados de albumina estavam associados a um bom prognóstico. 2.4 Pacientes com recidiva após o genótipo 1 transplante de paritaprevir/ombitasvir/ritonavir comprimido combinado + dasabuvir + ribavirina para pacientes com recidiva após o genótipo 1 transplante de fígado da hepatite C [24], 34 pacientes sem fibrose hepática ou com fibrose hepática ligeira foram tratados durante 24 semanas, e a dose de ribavirina na linha de base do tratamento e durante o tratamento foi ajustamento ficava ao critério do investigador. O parâmetro primário do estudo foi o SVR12. 97% (33 casos) atingiu o SVR12 e manteve-o até 24 semanas após o fim do tratamento. Os acontecimentos adversos mais comuns foram mal-estar, dor de cabeça e tosse. 5 casos (15%) requereram eritropoietina e nenhum requereu transfusão de sangue. Os níveis de inibidores de fosfatase de cálcio foram monitorizados durante o tratamento e não ocorreu rejeição de enxertos. O estudo incluiu pacientes com fibrose hepática ligeira, todos tratados 1 ano após o transplante, e nenhum paciente com progressão rápida aguda precoce pós-transplante, o que contribuiu para a elevada taxa de resposta. Os agentes imunossupressores utilizados pelos doentes neste estudo foram limitados ao tacrolimus e à ciclosporina. 3 Conclusão Os tratamentos acima apresentados apresentam novas opções para pacientes com cirrose hepática descompensada, e a aplicação de DAAs é um avanço na terapia antiviral, uma vez que os pacientes com cirrose descompensada são intolerantes à Peg-IFN + ribavirina. Numa era de escassez de doadores de transplante hepático, as opções de tratamento acima referidas podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes com cirrose hepática C em doentes descompensados e pós transplante hepático, proporcionando novas opções viáveis para reduzir as necessidades e custos médicos globais, etc., e melhorar em certa medida o prognóstico. Em conclusão, o lançamento de DAAs multiclasse liderou um novo cenário no tratamento antiviral da hepatite C, com excelente eficácia e um bom perfil de segurança, proporcionando uma opção de tratamento alternativo para pessoas com hepatite C refratária, aquelas com contra-indicações ou intolerantes à terapia com IFN e ribavirina, bem como uma nova esperança de tratamento antiviral em populações especiais, tais como cirrose descompensada, transplante de órgãos e estados imunossuprimidos.