A insulina humana pré-misturada e os seus análogos, amplamente utilizados na prática clínica, podem imitar o padrão fisiológico de secreção de insulina, controlar eficazmente a glicemia, reduzir a ocorrência e o desenvolvimento de complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. No entanto, algumas reacções adversas raras, tais como reacções alérgicas, atrofia de gordura e necrose de gordura, podem ocorrer com todas as formulações de insulina existentes, incluindo a insulina humana pré-misturada e os seus análogos. As manifestações clínicas e estratégias de gestão de reacções adversas raras à insulina humana pré-misturada e seus análogos são discutidas a partir de vários casos.
I. História médica
Caso 1: Paciente, do sexo feminino, 64 anos, com um historial de “diabetes tipo 2” há 15 anos, tem tomado medicamentos hipoglicémicos orais para tratamento (não são conhecidos detalhes específicos), com um controlo glicémico deficiente. Após a alta do hospital, a dosagem de insulina foi ajustada no hospital comunitário. Seis meses depois, o paciente desenvolveu uma erupção cutânea vermelha em ambas as extremidades inferiores, que se estendeu gradualmente até ao tronco e pescoço, acompanhada de comichão, sangramento e fusão em crostas quando coçada. No hospital comunitário, o paracetamol e a cimetidina foram administrados como tratamento anti-alérgico para o “eczema da pele” e os sintomas diminuíram ligeiramente. No entanto, os sintomas repetiram-se e continuaram a piorar, e a erupção cutânea aumentou gradualmente, pelo que foi internado no nosso hospital para tratamento posterior. A erupção cutânea foi vista como uma erupção cutânea irregular, vermelha escura na pele de todo o corpo, e a erupção nos dois membros inferiores foi fundida em manchas, e a pigmentação foi vista na área de cura do arranhão. O doente recebeu Novaluron oral e metformina para controlar o açúcar no sangue, glicocorticóides durante cinco dias, vitamina C e cimetidina durante uma quinzena. Após duas semanas, a erupção cutânea baixou. O paciente teve alta do hospital com um ano de seguimento e sem recidiva da erupção cutânea.
Caso 2: Paciente, do sexo feminino, 75 anos de idade, com um historial de “diabetes tipo 2” durante 20 anos, foi controlada com dieta e exercício, e também tomou Glucophage 30mg três vezes por dia sem controlar a glicemia. Durante o curso da doença, ela foi tratada intermitentemente com insulina por via intravenosa devido ao elevado nível de glicose no sangue sem quaisquer efeitos adversos. Um dia atrás, foi internado na nossa clínica de emergência com uma glicemia aleatória de 22 mmol/L e corpos urinários de cetona (-). Depois de receber 12 U de insulina regular por via intravenosa, desenvolveu uma comichão generalizada, comichão do tipo saco de vento e lábios e boca inchados. Durante o curso da doença, o doente teve arrepios e dormência nos membros inferiores e diarreia e obstipação alternadas. Tinha um historial anterior de hipertensão e doença arterial coronária. O paciente queixou-se de ter experimentado prurido e massas de vento há um ano atrás, enquanto tomava uma gota de insulina intravenosa de 8 U, que se resolveu quando a droga foi parada. Havia uma história de alergia ao álcool. Ao exame: Bp 160/100 mmHg, IMC 25,3 kg/m2, obesidade homogénea. FBG 13,7 mmol/L, PBG 16 mmol/L, HbA1c 11,7%. Após a admissão, foi-lhe dadas injecções subcutâneas de Eugenol R e Novolin R 4 U. Ambos mostraram edema e eritema no local da injecção cerca de 1 h após a injecção, e comichão generalizada da pele e massa de vento. Os sintomas resolvidos após o tratamento com paracetamol. Diluir Novolin R, a partir de 0,001U e duplicar a dose a cada 30 min, e prolongar o tempo de observação em conformidade para doses mais elevadas, até 4U, o doente não teve qualquer reacção adversa. Monitorização da glucose no sangue, de acordo com o nível de glucose no sangue, gradualmente para 12-8-10U de injecção subcutânea de Novolin R 30 min antes de três refeições, e mais tarde devido à elevada FBG, adicionada à Lidl (insulina glargina) 6U subcutânea na hora de dormir, sem mais prurido e erupção cutânea.
Caso 3: Paciente, do sexo feminino, 52 anos, com um historial de “diabetes tipo 2” durante 2 anos, foi tratada com Novalax 30 subcutaneamente antes do pequeno-almoço e do jantar, com bom controlo glicémico. Há 15 meses, a paciente notou uma erupção cutânea vermelha pontiaguda com prurido no local da injecção no antebraço ou abdómen. A erupção cutânea persistiu quando o desinfectante foi mudado e durou 2 a 3 h antes de ser resolvido por si só. Posteriormente, foram encontradas depressões cutâneas de tamanhos variáveis, de 1-4 cm de diâmetro, sem vermelhidão, inchaço ou ruptura, com bordas indistintas e sem nódulos, nos locais de injecção de insulina no antebraço e abdómen, e a temperatura da pele era normal. Não havia entorpecimento nas extremidades, não havia qualquer comprometimento do movimento dos membros e a artéria dorsal pedis podia ser pulsada durante o curso da doença. Ao exame: BP 160/90 mmHg, IMC 24,5 kg/m2, anticorpo positivo de insulina (IAA) durante a hospitalização. A insulina foi descontinuada e o tratamento foi alterado para Novaluron oral. O controlo da glicemia era basicamente normal, com FBG cerca de 5,7 mmol/L e PBG cerca de 6,9 mmol/L. Com um ano de seguimento, o controlo da glicemia ainda é satisfatório e a sua área de depressão cutânea recuperou basicamente.
Caso 4: Paciente, homem, 33 anos de idade, com história de “diabetes mellitus tipo 1” há 20 anos. Começou o tratamento com insulina porcina e foi mudado para insulina humana geneticamente recombinante após 5 anos. Devido a um controlo glicémico deficiente, o paciente teve retinopatia e nefropatia como complicações. Está a ser tratado com insulinas de acção rápida e moderada para baixar a glicemia (dose exacta desconhecida), além do perindopril oral, aspirina e amlodipina. Recentemente, foram encontrados nódulos indolores em ambos os lados do abdómen no local da injecção de insulina. Tinha um historial de obesidade, hipertensão e hiperlipidemia, e nenhum historial de trauma. O paciente queixou-se de que tinha injectado insulina subcutânea no seu abdómen, que o método de injecção estava correcto e que ele mudava frequentemente a agulha de injecção. O exame físico revelou dois nódulos grandes, azul-claro, relativamente fixos em ambos os lados da linha média do abdómen. A patologia de um dos nódulos foi excisada e mostrou necrose gordurosa, alterações fibrosas da hialina e uma reacção do corpo estranho. Nenhum envelope fibroso foi visto na patologia e a natureza do corpo estranho não pôde ser determinada por microscopia ligeira. Para evitar a recorrência de nódulos, foram recomendadas alterações frequentes dos locais de injecção de insulina.
II. Discussão
Alergia à insulina, atrofia de gordura e necrose de gordura no local da injecção são complicações relativamente raras da insulinoterapia. Com a purificação da insulina e a emergência de insulina humana recombinante e análogos de insulina humana, a incidência de todas estas complicações tem diminuído.
1. alergia à insulina Causas das reacções alérgicas à insulina.
(1) O doente é alérgico.
(2) Alergia a desinfectantes: por exemplo, iodophor, álcool, etc.
(3) Alergia a ingredientes em preparações de insulina: por exemplo, proteína de essência de peixe, etc.
(4) Alergia à insulina animal: a composição de aminoácidos da insulina animal é diferente da da insulina humana, e o corpo do doente produzirá anticorpos específicos da insulina após a injecção de insulina animal, provocando assim uma reacção alérgica. Além disso, a insulina animal é impura e contém mais proteínas de impureza, que podem produzir anticorpos IgE após serem injectados no corpo humano, causando assim reacções alérgicas.
(5) Alergia à insulina humana geneticamente recombinante: A estrutura da insulina humana geneticamente recombinante é exactamente a mesma que a da insulina endógena, e teoricamente não ocorrerá qualquer reacção alérgica, mas ainda há relatos de reacções alérgicas no decurso da utilização clínica. Acredita-se actualmente que o mecanismo é, por um lado, que a insulina em alta concentração na preparação comercial pode formar uma forma multimérica, causando assim uma mudança na sua configuração espacial tridimensional, resultando em antigenicidade no corpo, e por outro lado, alergia aos excipientes ou às proteínas de impureza do medicamento.
(6) Alergia aos análogos de insulina: os análogos de insulina levam teoricamente a um aumento da sua antigenicidade porque alteram a ordem ou tipo de aminoácidos, mas em aplicações clínicas muitos pacientes alérgicos à insulina têm os seus sintomas reduzidos ou mesmo aliviados após a mudança para análogos de insulina. O mecanismo pode ser que entrem no corpo sob a forma de monómeros e permaneçam sob a pele durante um período de tempo mais curto, levando assim a um enfraquecimento da sua antigenicidade.
Manifestações clínicas e tipos de reacções alérgicas à insulina: As reacções alérgicas à insulina incluem reacções locais e sistémicas, sendo as reacções locais as mais comuns. Reacções alérgicas à insulina podem ocorrer tanto em pessoas que estão a usar insulina pela primeira vez como em pessoas que estão a usar insulina novamente. As reacções locais ocorrem geralmente dentro de 2 semanas após o tratamento, com erupção cutânea, sensação de ardor, comichão, bolhas e nódulos no local da injecção de insulina. Reacções alérgicas sistémicas ocorrem frequentemente em doentes que interromperam a insulinoterapia e depois a reiniciaram, ou em utilizadores iniciais. As manifestações clínicas incluem edema da mucosa facial e oral, erupção cutânea generalizada, urticária, tufos de vento, vómitos, dor abdominal, diarreia, e em casos graves, dificuldades de aspiração, asma, diminuição da pressão sanguínea, e até choque e morte. Tanto o caso 1 como o caso 2 mostraram sinais de reacções alérgicas locais e sistémicas. As reacções alérgicas à insulina podem ser classificadas como Tipo I, Tipo III e Tipo IV. As reacções alérgicas de Tipo I são reacções alérgicas rápidas mediadas por IgE. O IgE liga-se aos mastócitos ou basófilos, e quando o corpo é novamente exposto ao antigénio, os mastócitos e basófilos desgranulam e libertam uma grande quantidade de transmissores inflamatórios, causando uma reacção alérgica de tipo I. É principalmente uma reacção alérgica local que ocorre imediatamente após a injecção de insulina, com edema, eritema e prurido no local da injecção. Estas reacções são geralmente auto-limitadas e podem resolver-se por si próprias; em alguns casos, podem evoluir para reacções alérgicas sistémicas com manifestações variadas. As reacções alérgicas à insulina de tipo III são caracterizadas por reacções locais Arthus, principalmente complexos de anticorpos insulino-insulina que causam degeneração basofílica, histamina local e outras substâncias inflamatórias libertadas, envolvendo ligação do complemento, quimiotaxia leucocitária e reacções inflamatórias causadas pela formação de complexos antigénio-anticorpo. As reacções alérgicas à insulina de tipo III causadas pela insulina humana são principalmente nódulos moles e tenros que aparecem sob a pele no local da injecção 4-8h após a injecção de insulina e duram 48h. As reacções alérgicas de tipo IV são raras e são reacções alérgicas tardias mediadas por células T que normalmente ocorrem 8-12h após a injecção de insulina e duram 4-7 dias. Nódulos subcutâneos ocorrem geralmente às 24h ou mais tarde e o exame patológico mostra infiltração de células mononucleares.
Tratamento de reacções alérgicas à insulina.
(1) Descontinuação da insulina: as reacções alérgicas mais ligeiras locais à injecção resolver-se-ão por si só após a descontinuação da insulina.
(2) Mudança de drogas hipoglicémicas orais: A insulina não é utilizada em grandes doses, e se o estado do paciente o permitir, pode ser considerada a paragem da insulina e a mudança para drogas hipoglicémicas orais para controlar o açúcar no sangue.
(3) Utilização de medicamentos antialérgicos: Os doentes que não conseguem parar a insulina podem adicionar anti-histamínicos, e a maioria dos doentes pode ter os seus sintomas aliviados. Alguns estudiosos adicionam glicocorticóides enquanto usam insulina, e também usam prednisona 50-60mg/d [9], mas a maioria não defende a sua utilização devido aos efeitos secundários e à tendência de recaída após a paragem da droga.
(4) Alterar o tipo de preparação de insulina: os pacientes com reacções alérgicas causadas pela utilização de insulina animal podem ser mudados para insulina humana geneticamente recombinante ou análogos de insulina humana com maior pureza; os pacientes alérgicos à insulina humana geneticamente recombinante podem ser mudados para análogos de insulina. Tem sido relatado que os doentes alérgicos à insulina animal e humana recombinante tendem a não ser alérgicos à insulina lisérgica, e que começando com doses mais pequenas e aumentando gradualmente para doses terapêuticas pode alcançar um bom controlo glicémico sem efeitos adversos. Hiroaki et al. não mostraram qualquer reacção alérgica à insulina glargina num doente que era alérgico tanto a insulina animal como humana, e não mostraram qualquer reacção alérgica novamente após terem mudado para insulina humana recombinante durante um período de tempo.
(5) Desensibilização: A dose inicial de insulina é 0,00001 U e é gradualmente aumentada em 10 vezes para 1 U e depois para 2, 4, 8, 12, 16 e 20 U. Se ocorrer uma reacção alérgica local, a dose final é repetida até não ocorrer qualquer reacção alérgica. Se ocorrer uma reacção alérgica sistémica, a dose final é reduzida para metade. Durante a dessensibilização, os pacientes com diabetes tipo 2 podem controlar a sua glicemia com dieta e agentes hipoglicémicos orais; enquanto os pacientes com diabetes tipo 1 ainda necessitam de terapia com insulina, quer sob a forma de preparações de insulina, quer controlada por uma bomba de insulina.
(6) Alterar a via de injecção de insulina: utilizar uma bomba de insulina (CSII) para bombear continuamente a insulina em pequenas doses, aumentando gradualmente para doses terapêuticas para dessensibilizar.
(7) Outros: os imunossupressores como a ciclofosfamida e o metotrexato podem ser usados como opção; algumas pessoas dão reacções alérgicas à insulina de tipo III para serem tratadas por substituição do plasma. No caso 1, o paciente teve uma reacção alérgica à insulina humana (Novolin), e após a dessensibilização da insulina, continuou a utilizar Novolin e não teve outra reacção alérgica à insulina. No caso 2, o paciente teve uma reacção alérgica à insulina e depois mudou para insulina (análogo de insulina) mais agentes hipoglicémicos orais para controlo da glucose no sangue, e a reacção alérgica não se repetiu. Isto mostra que, uma vez ocorrida uma reacção alérgica à insulina, precisamos de escolher o plano de tratamento adequado para o doente, de acordo com a situação específica.
2.Fat atrofia
(1) Mecanismo de atrofia de gordura: A atrofia de gordura no local de injecção de insulina é maioritariamente observada em doentes com diabetes tipo 1 e é causada pela reacção imunitária à insulina bovina ou suína de baixa pureza, resultando em lise de gordura. Tem sido relatado que a insulina humana, tal como a insulina animal, pode causar reacções alérgicas locais e reacções inflamatórias, resultando no aumento das concentrações de transmissores inflamatórios circulantes, complexos de insulina-IgG e componentes complementares, levando à necrose dos adipócitos e, portanto, à atrofia da gordura. Biópsias de sítios de atrofia adiposa causada por várias preparações de insulina (principalmente insulina animal) mostraram grandes depósitos de complexos imunitários (complemento IgM e C3) na vasculatura periférica. Além disso, descobriu-se que macrófagos locais libertavam TNF- e IL-6, bem como adipócitos desdiferenciados. Tem sido sugerido que a injecção subcutânea de várias preparações de insulina (incluindo insulina humana recombinante) pode ter desencadeado um mecanismo auto-imune ao interagir com moléculas locais, causando assim a destruição do tecido adiposo local e levando à sua atrofia. Isto pode explicar a reacção alérgica à insulina menadiona e a subsequente atrofia de gordura no local da injecção no caso 3.
(2) Tratamento da atrofia da gordura do local de injecção de insulina.
(1) Pare a insulina se a sua condição o permitir e escolha drogas hipoglicémicas orais para controlar a glicose no sangue.
(2) Mudar frequentemente o local de injecção.
③If o doente está a utilizar insulina animal (actualmente a maior parte da insulina suína), devido ao teor relativamente elevado de impurezas, a atrofia de gordura é propensa a ocorrer e pode ser substituída por insulina humana (por exemplo, Novolin ou Utrolin que são comummente utilizados na prática clínica). A insulina humana tem uma pureza elevada e menos impurezas, e a hipótese de atrofia de gordura é muito reduzida. Se for utilizado Novolin ou Eugenol, um ensaio de um análogo de insulina humana (Novolac ou Eugenol) pode trazer alívio da lipoatrofia.
④ O CSII foi reportado como eficaz contra a lipoatrofia subcutânea.
⑤ Alguns estudiosos injectaram insulina com betametasona localmente no local da atrofia gordurosa e descobriram que a atrofia subcutânea da gordura pode ser completamente aliviada; a injecção local de dexametasona pode inverter as alterações teciduais no local da atrofia gordurosa.
3.Fat necrose
(1) Manifestações clínicas e patogénese de necrose gordurosa: A necrose gordurosa causada pela injecção de insulina manifesta-se geralmente como nódulos únicos ou múltiplos duros, não encapsulados e indolores que se podem mover no local da injecção. Estes nódulos tendem a ocorrer após o trauma e são mais comuns nos membros inferiores. Os nódulos têm uma tendência para se repetirem após a excisão. O exame histológico mostra necrose das células gordas dentro do envelope, que pode ser combinada com calcificação e infiltração inflamatória. A necrose de gordura também pode ocorrer secundária à isquemia local resultando em lipofuscinose lesiva. Os doentes diabéticos que apresentam microangiopatia e controlo glicémico deficiente são injectados com vascularização localizada e resultam em fibrohyalinosis. Este paciente era um utilizador anterior de insulina porcina, o que pode levar a uma reacção de corpo estranho devido à impureza da insulina porcina. No entanto, o corpo estranho pode dissolver-se gradualmente com o tempo, deixando eventualmente uma marca semelhante a um saco, pelo que a natureza do corpo estranho não pode ser determinada sob microscopia ligeira.
(2) Tratamento da necrose gordurosa.
(i) Excisão cirúrgica: Nódulos maiores presentes nos pacientes podem ser cirurgicamente excisados.
(ii) Mudança do local de injecção: Mudar frequentemente o local de injecção para reduzir a irritação local repetida.
③Replaced insulina humana recombinante: Como a insulina porcina é impura, pode causar uma reacção de corpo estranho. Este efeito secundário pode ser evitado após a substituição da insulina humana recombinante ou análoga à insulina humana com uma pureza mais elevada.
Embora tanto a reacção alérgica à insulina como a atrofia da gordura sejam incomuns, podem afectar seriamente o tratamento da diabetes assim que ocorrem, pelo que devemos detectá-los a tempo e preveni-los activamente no processo clínico.