A hipotiroxinemia é mais comum nas mulheres durante a gravidez e tem efeitos adversos não só nos resultados maternos mas também no desenvolvimento neurológico do feto, e o tratamento com intervenção agressiva pode melhorar os resultados da gravidez e o desenvolvimento neurológico do feto e reduzir a incidência de doenças relacionadas.
A hipotiroxinemia é geralmente definida como um estado de função tiróide anormal em que os níveis da hormona estimuladora da tiróide (TSH) são normais e a T4 livre está abaixo do normal. A hipotiroxinemia simples caracteriza-se por auto-anticorpos negativos da tiróide, mas um nível T4 abaixo do intervalo de referência. Na prática clínica, estas perturbações são mais frequentemente vistas nas mulheres durante a gravidez. Está a tornar-se cada vez mais importante para endocrinologistas, obstetras e ginecologistas devido ao seu potencial para efeitos adversos nos resultados da gravidez e no feto.
1. diagnóstico de hipotiroxinemia
Actualmente, não existem critérios uniformes para o diagnóstico de hipotiroxinemia, e os quatro métodos seguintes são utilizados na sua maioria para avaliação.
(1) O T4 gratuito está abaixo do percentil 10 da gama de referência normal para a população em geral. Este é actualmente o método mais comummente utilizado a nível internacional. É também a norma recomendada pelas directrizes da Associação Americana da Tiróide de 2011 sobre o diagnóstico e gestão das doenças da tiróide durante a gravidez e pós-parto e as directrizes chinesas de 2012 sobre o diagnóstico e gestão das doenças da tiróide durante a gravidez e pós-parto.
(2) O T4 total é inferior a 1,5 vezes o limite inferior do intervalo de referência da população normal.
(3) TSH entre o percentil 2,5º e 97,5º e T4 livre abaixo do percentil 2,5º.
(4) Abaixo do limite inferior do mês de gestação específico total ou livre T4. Até à data, as gamas de referência normais para T4 total específico da gravidez e T4 livre variam de país para país.
2. o impacto da hipotiroxinemia no resultado da gravidez
(1) Alterações na função tiroideia durante a gravidez
A síntese da globulina de ligação à hormona tiróide (TBG) aumenta durante a gravidez devido à estimulação do estrogénio, e os níveis de TBG aumentam gradualmente da 6ª à 8ª semana de gestação, atingindo um pico por volta da 20ª semana de gestação e continuando depois até ao parto. Este aumento do TBG leva a um aumento dos níveis totais de T4. Portanto, o total de T4 durante a gravidez não reflecte o nível exacto de hormonas tiroideias circulantes no corpo da mãe.
Por outro lado, a secreção placentária de gonadotropina coriónica humana aumenta no início da gravidez. Como apenas as suas subunidades são idênticas à TSH, a gonadotropina coriónica humana tem um efeito estimulante na secreção da hormona tiróide, enquanto que um aumento da hormona tiróide inibe a secreção de TSH e reduz os níveis séricos de TSH em 20% a 30%. Tendo isto em conta, as alterações no metabolismo da hormona tiróide durante a gravidez provocam inevitavelmente alterações na gama de referência dos indicadores da função tiroideia no soro. Em 2011, as orientações da American Thyroid Association propuseram pela primeira vez valores de referência para TSH específicos para as três fases da gravidez: 0,1-2,5 mIU/L em T1, 0,2-3,0 mlU/L em T2 e 0,3-3,0 mlU/L em T3. Chen Yanyan et al. descobriram que a gama normal da função tiroidiana específica da gravidez em e a gama normal da função tiroideia na população não grávida, para examinar separadamente a prevalência do hipotiroidismo. A prevalência de hipotiroidismo em mulheres com 4, 8, 12, 16 e 20 semanas de gestação foi de 3,69% 1,1%, 2,92%, 1,29% e 2,29%, respectivamente, quando diagnosticada utilizando a gama normal de função tiroideia específica da gestação. Se fossem utilizados critérios de diagnóstico não específicos da gravidez, a prevalência de hipothyroxinemia era de 3,45%, 0,66%, 2,34%, 1,29% e 1,83% respectivamente. Os investigadores concluíram que a utilização de intervalos de referência de função tiroidiana específica da gravidez como índice de avaliação poderia reduzir o sub-diagnóstico do hipotiroidismo subclínico e hipotiroxinemia na primeira metade da gravidez.
(2) Impacto da hipotiroxinemia no resultado da gravidez materna
A necessidade da mulher em hormonas da tiróide é muito maior após a gravidez do que na ausência de gravidez, e continua durante toda a gravidez até aos períodos perinatais e de lactação. Em mulheres grávidas bem nutridas com iodo, o grau de declínio dos níveis séricos da hormona tiróide tende a ser mantido a níveis-limite. Na presença de deficiência moderada ou significativa de iodo, pode ocorrer uma diminuição dos níveis de T4 livre de soro, levando à hipotiroxinemia. A deficiência de iodo é portanto uma das principais causas de hipotiroxinemia em mulheres grávidas. Estudos têm demonstrado que qualquer grau de hipotiroidismo durante a gravidez, incluindo hipotiroidismo, hipotiroidismo subclínico e hipotiroxinemia, pode levar a um aumento significativo da incidência de aborto, pré-eclâmpsia, parto prematuro, parto brechoso e morte fetal.
Contudo, um estudo de 17.298 mulheres durante a gravidez revelou que 233 mulheres (1,3%) tinham apenas hipotiroxinemia, mas nenhuma mulher com hipotiroxinemia teve resultados adversos na gravidez perinatal, tais como hipertensão gestacional, abrupção da placenta, nascimento pré-termo, ou asfixia neonatal. Por esta razão, os investigadores sugerem que a hipotiroxinemia deve ser uma alteração fisiológica durante a gravidez. Além disso, Harem et al. analisaram a relação entre a hipotiroxinemia no início da gravidez e o resultado da gravidez usando indicadores tais como idade gestacional pequena, valor Z do peso à nascença, nascimento pré-termo, e pontuação de Apgar neonatal, e também descobriram que a hipotiroxinemia por si só não teve qualquer efeito adverso no resultado da gravidez ou no crescimento fetal. Contudo, Cleary-Goldman et al. avaliaram os resultados da gravidez testando 10.990 mulheres para TSH, T4 livre, anticorpos da peroxidase da tiróide, e anticorpos da tiroglobulina na gravidez inicial e média. Os resultados mostraram que a prevalência de hipotiroxinemia no início e no meio da gravidez foi de 2,1% e 2,3% respectivamente. Além disso, a hipotiroxinemia foi associada ao parto prematuro e à macrossomia no início da gravidez; e à diabetes gestacional em plena gravidez. Além disso, o risco de ruptura prematura das membranas é significativamente aumentado quando dois autoanticorpos da tiróide (anticorpos da peroxidase da tiróide, anticorpos da tiroglobulina) são positivos em qualquer trimestre.
(3) Efeito da hipotiroxinemia sobre a descendência
Um estudo de coorte espanhol que matriculou um total de 1761 crianças e as suas mães descobriu que os baixos níveis de T4 livres maternos estavam associados a escores de desenvolvimento psicológico e psicomotor reduzidos na descendência, enquanto que não havia associação significativa com os níveis de TSH, sugerindo que os baixos níveis de T4 livres podem estar associados ao desenvolvimento neurológico retardado na descendência. O estudo prospectivo não aleatório da geração holandesa RStudy, descobriu que mulheres grávidas com hipotiroxinemia simples afectaram negativamente a capacidade de comunicação dos seus descendentes aos 3 anos de idade, aumentando o seu risco em 1,5 a 2 vezes. Outro estudo também descobriu que as mulheres com hipotiroidismo subclínico, hipotiroxinemia e títulos elevados de anticorpos peroxidase da tiróide entre 16 e 20 semanas de gestação tinham descendentes com resultados de QI médio e resultados motores inferiores aos dos controlos aos 25-30 meses. Isto sugere que o estado da função tiroideia da mãe durante a gravidez pode afectar o nível de desenvolvimento motor e intelectual da criança, particularmente as suas capacidades cognitivas e de memória.
A presença de hipotiroxinemia no início da gravidez foi relatada como tendo um efeito particularmente pronunciado sobre o feto. A gravidez precoce é um período de rápido desenvolvimento cerebral fetal quando a função tiroideia do feto ainda não está estabelecida e, por conseguinte, a tiroxina necessária para o desenvolvimento cerebral provém principalmente da mãe. Kooistra et al. também sugeriram que os níveis T4 livres no início da gestação, em vez dos níveis TSH ou T4 livres no final da gestação, foram a principal influência no neurodesenvolvimento fetal. Um estudo de Finken et al. sobre a capacidade de resposta de 1765 crianças sugeriu que as mães com níveis livres de T4 reduzidos durante a gestação precoce tinham descendentes com respostas motoras mais lentas, capacidade de resposta reduzida e capacidades visuomotoras reduzidas. Assim, a hipotiroxinemia materna no início da gestação é um factor de risco de atraso do desenvolvimento cognitivo precoce nas crianças, o que pode levar não só ao atraso da função cognitiva da linguagem expressiva, mas também a um maior risco de atraso da função cognitiva não-verbal e mesmo ao autismo.
3. intervenção para a hipotiroxinemia na gravidez
As directrizes autorizadas nacionais e internacionais concordam que não existem estudos controlados aleatórios sobre o efeito da hipotiroxinemia apenas nos resultados da gravidez e, por conseguinte, há falta de provas para o tratamento da hipotiroxinemia apenas durante a gravidez. Embora existam muitos estudos sobre o aumento dos resultados adversos da gravidez e o desenvolvimento neurointelectual prejudicado nos descendentes só na hipotiroxenemia, as conclusões não são uniformes e, portanto, o tratamento com levothyroxina T4 para a hipotiroxenemia não é rotineiramente recomendado. No entanto, alguns investigadores continuam a salientar que a hipotiroxinemia deve ser tratada agressivamente, pois pode ser benéfica para o resultado da gravidez e o desenvolvimento neuropsiquiátrico fetal.
(1) Suplemento de iodo
A hipotiroxinemia em mulheres grávidas é geralmente o resultado de deficiência de iodo, mesmo em áreas ricas em iodo. Para hipotiroxinemia causada por deficiência de iodo, se for usado suplemento de iodo, recomenda-se que se inicie cedo a gravidez, de preferência 6 a 12 semanas antes da gestação. A Organização Mundial de Saúde e o Conselho Internacional para o Controlo das Doenças por Deficiência de Iodo recomendam um consumo mínimo de 250 μg/d de iodo para as mulheres durante a gravidez e a lactação.
A suplementação oportuna com iodo demonstrou ter um efeito positivo no desenvolvimento neurológico dos seus descendentes em comparação com as mães que não foram iodificadas. Por este motivo, recomenda-se aumentar a ingestão de iodo antes e durante a gravidez inicial. Em particular, a suplementação com iodo no início da gravidez é importante, uma vez que uma hipotiroxinemia leve no primeiro trimestre pode resultar num atraso no desenvolvimento neuro-comportamental da descendência.
(2) Suplemento de tiroxina
No estado gestacional, T4 da mãe entra no feto e é convertido em T3 pela acção da deiodinase de tipo II, que depois exerce os seus efeitos fisiológicos. A droga de substituição preferida para o hipotiroidismo na gravidez é, portanto, a levothyroxina T4. Para as mulheres com hipotiroidismo pré-gestacional, as doses de tiroxina precisam de ser ajustadas prontamente para manter o soro materno TSH e o T4 livre a níveis normais durante a gravidez.
Num estudo de Kasatkina et al, a rápida suplementação com tiroxina antes de 5-9 semanas de gravidez reduziu o risco de recém-nascidos com baixos níveis de QI no primeiro ano de vida, e os seus descendentes tinham os mesmos níveis de QI que os de mulheres grávidas normais. Em resumo, a hipotiroxinemia não só tem efeitos maternais adversos como também prejudica o desenvolvimento neurológico do feto, e o tratamento com intervenção agressiva pode melhorar os resultados da gravidez e o desenvolvimento neurológico do feto e reduzir a incidência de doenças relacionadas. No entanto, são necessários mais estudos multicêntricos, randomizados e controlados no futuro para definir melhor os riscos e princípios de gestão da hipotiroxinemia.