Se for aplicada uma concentração demasiado elevada de penicilina, podem ocorrer sintomas agudos semelhantes aos da alergia à penicilina, de vários graus, em doentes com baixa imunidade ou em más condições físicas. Os doentes apresentam uma pele vermelha, inchada, quente, dolorosa e com prurido com máculas alérgicas, pápulas ou mesmo urticária alérgica com arranhões e, em casos graves, vesículas e exsudação. Em casos graves de concentrações elevadas de penicilina, que provocam alergias secundárias, surgem também aperto no peito, falta de ar, palpitações e desconforto na zona precordial, acompanhados de dispneia. Os casos graves podem também provocar um choque anafilático, com queda da pressão arterial, pulso rápido, palidez, extremidades frias e pegajosas e diminuição da produção de urina, caso em que é necessário aplicar epinefrina para uma reanimação rápida, administrar oxigénio ao doente durante todo o dia e suspender a infusão de penicilina.